3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Изобретение позволяет синтезировать 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью. Изобретение - 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, - может быть применено в медицине для заместительной гормональной терапии. 1 табл., 2 ил.

 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. Модифицированные стероидные эстрогены находят широкое применение в медицине в качестве средств заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1], хотя и имеют серьезные побочные эффекты. Так, длительное использование эстрогенов приводит к увеличению риска возникновения ряда опухолевых заболеваний [2, 3]. Более того, при применении эстрогенов для ЗГТ увеличивается риск инсультов [4]. Сказанное выше свидетельствует о необходимости поиска новых аналогов эстрогенов с улучшенными биологическими свойствами.

Известно, что 2-фторэстрадиол в условиях эксперимента не проявляет канцерогенного действия [5, 6], хотя и обладает утеротропной активностью. Однако воспроизвести получение этого производного в широком масштабе по методу, предложенному ранее [7], не удалось [8].

Известно также, что имеется корреляция между утеротропной активностью модифицированных эстрогенов и их потенциальной канцерогенностью [9]. Поэтому для ЗГТ перспективны соединения с остеопротекторными свойствами и пониженной утеротропной активностью.

Согласно работе [10] таким спектром биологических свойств обладает 3,17β-дигидрокси-2-фторгона-1,3,5(10)-триен, наиболее близкое к заявляемому изобретению соединения, выбранное в качестве прототипа. Однако конкретные данные о биологической активности этого стероида в работе не приводятся, а схема его синтеза сложна (выход целевого продукта из метилового эфира 2-фторэстрона составляет 5.3%).

Поэтому в настоящее время остается очень актуальной проблема синтеза аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 и имеющих остеопротекторное действие при пониженной утеротропной активности. Технический результат заявляемого изобретения состоит в получении 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триенов общей формулы представленной на фиг.1.

Схема их синтеза представлена на фиг.2.

Пример 1.

а) 18-Метил-3-метокси-2-фтор-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион (V).

К раствору 4.8 г изотиурониевой соли (IV) [11] в 100 мл смеси этанол-вода (1:1) добавляют при перемешивании 2.6 г 2-этил-1,3-циклопентандиона. Через 7 суток выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл раствора этанол-вода (1:1), сушат на воздухе. Фильтраты объединяют, растворители удаляют на роторном испарителе, остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля, элюируют смесью гексан-этилацетат (10:1). После отгонки растворителей полученное вещество объединяют с выпавшим осадком, смесь кристаллизуют из метанола. Получают 3.95 г (85%), секостероида (V), т.пл. 103-104°С. Найдено, %; С 72.99; Н 7.18. C20H23FO3. Вычислено, %: С 72.71; Н 7.02. Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.80 т (3Н, H18a J=7.6 Гц), 1.67 с (2Н, Н18), 1.75 м (4Н), 2.42 т (2Н, Н8 J=5.7 Гц), 2.55 д (2Н, Н12, J=8.6 Гц), 2.62-2.72 м (4Н), 3.86 с (3Н, СН3О), 5.56 т (1Н, Н11, J=7.6 Гц), 6.63 д (1Н, Н4, 4JHF=8.6 Гц), 7.15 д (1H, H1, 3JHF=12.4 Гц).

б) 18-Метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (VI).

К кипящему раствору 2 г секосоединения (V) в 150 мл толуола добавляют 0.15 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Через 25 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 5% раствором соды, водой, насыщенным раствором NaCl. Толуол отгоняют на роторном испарителе, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1.7 г (90%) эстрапентаена (VI), т.пл. 108-109°С. Найдено, %: С 76.94; Н 6.88. C20H21FO2. Вычислено, %: С 76.90; Н 6.78. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.: 0.82 т (3Н, С18-СН3, J=7.5 Гц), 3.90 с (1Н, СН3О), 5.97 т (1Н, С15Н, J=2.9 Гц), 6.77 д (1Н, C4H, 4JHF=8.4 Гц), 7.02 д (1Н, C1H, 3JHF=12.9 Гц).

в) Ацетат 18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17β-ола (VII).

К раствору 7.0 г эстрапентаена (VI) в 120 мл абсолютного этанола добавляют 1.2 г борогидрида натрия при -5°С, реакционную смесь перемешивают 1 ч при -5°С, а затем 12 ч при комнатной температуре. Избыток восстановителя разлагают уксусной кислотой, затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Экстракт промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляют на роторном испарителе. Полученное масло растворяют в 25 мл пиридина, добавляют 20 мл уксусного ангидрида, реакционную смесь оставляют на 72 ч. После обычной обработки [11] продукт ацетилирования кристаллизуют из смеси гексан-хлороформ. Выход целевого соединения 6.8 г (85%), т.пл. 138-139.5°С. Найдено, %: С 74.09; Н 7.18. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 0.94 т (3Н, H18a, J=7.3 Гц), 1.39-1.47 м (1Н), 1.27-1.67 м (2Н, Н12), 2.13 с (3Н, СН3СОО-), 2.16-2.36 м (2Н), 2.40-2.60 м (4Н), 2.68-2.88 м (3Н), 3.91 с (3Н, СН3О-), 5.12 т (1Н, Н17 J=8.7 Гц), 5.63 уш.с. (1Н, Н15), 6.76 д (1Н, Н4, JHF=8.01 Гц), 7.02 д (1Н, Н1, JHF=13.1 Гц).

г) Каталитическое гидрирование 17β-ацетокси-18-метил-3-метокси-2-фторэстра-1,3,5(10),8,14-пентаена (VII).

К раствору 560 мг ацетата (VII) в 20 мл ТГФ добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C, гидрирование проводят 72 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, растворители объединяют и удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля 100/160 µ, элюируют смесью гексан-этилацетат (20:1). После кристаллизации из метанола получают 285 мг (50%) стероида (I), т.пл. 153-154°С. Найдено, %: С 73.11; Н 8.11. C22H29FO3. Вычислено, %: С 73.31; Н 8.11. Спектр 13С-ЯМР: 116.3 (С1), 150.8 (C2), 145.3 (С3), 113.4 (С4), 132.4 (С5), 31.4 (С6), 21.8 (С7), 39.1 (С8), 41.5 (С9), 132.4 (С10), 28.8 (С11), 34.0 (С12), 43.8 (С13), 48.6 (С14), 22.4 (С15), 27.8 (С16), 84.2 (С17), 19.8 (С18), 9.8 (С18а), 56.3 (CH3CO), 21.4 (СН 3СО), 171.2 (СН3 СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 360 (100, М+), 300 (4), 271 (20), 259 (68), 244 (11), 229 (10), 217 (10), 204 (27), 192 (54), 191 (37), 190 (68), 189 (53), 179 (19), 178 (90), 177 (35), 176 (25), 165 (32).

Оставшуюся смесь веществ хроматографируют на колонке Zorbax ODS, элюируют в градиенте ацетонитрил - вода 80-95% в течение 7.5 мин. После кристаллизации преобладающего вещества из смеси хлороформ-метанол (1:5) получают 170 мг (30%) стероида (VIII), т.пл. 185-187°С. Найдено, %: С 73.92; Н 7.01. C22H25FO3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07. Спектр 1Н-ЯМР: 7.54 (H1), 7.16 (Н4), 7.54 (Н6), 7.12 (Н7), 3.14 (H11α), 2.98 (H11β), 1.65 (H12α), 2.47 (H12β), 2.90 (H14α), 2.15 (H15α), 1.81 (Н15β), 1.78 (H16α), 2.45 (H16β), 4.95 (H17α), 1.09 и 1.42 (Н18), 0.99 (Н18а), 3.98 (CH3CO), 2.11 (СН3СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 356 (51, М+), 294 (10), 281 (6), 267 (100), 256 (7), 241 (41), 227 (16), 207 (10), 189 (20), 183 (18).

Пример 2.

Метиловый эфир 18-метил-2-фтор-8α-эстрона.

К раствору 0.2 г ацетата (I) в 10 мл бензола добавляют раствор 0.6 г едкого натра в 10 мл метанола, реакционную смесь кипятят 2 ч, а затем выливают в 200 мл воды. Продукты реакции экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные экстракты промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат сульфатом натрия. После удаления растворителей на роторном испарителе остаток растворяют в 3 мл пиридина и добавляют реактив Саретта, приготовленный из 0.2 г трехокиси хрома и 3 мл пиридина. Через 12 ч реакционную смесь обрабатывают в обычных условиях [11], целевое соединение (III) получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:7). Выход 110 мг (63%), т.пл. 146-148.5°С. Найдено, %: С 75.89; Н 7.96. C20H25FO2. Вычислено, %: С 75.92; Н 7.96. Спектр 13С-ЯМР: 9.15, 20.24, 21.19, 22.71, 28.47, 28.65, 31.32, 36.10, 39.00, 41.63, 49.67, 51.17, 56.60, 113.80, 116.48, 132.39, 133.92, 145.80, 151.10, 219.02. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 316 (100, М+), 269 (20), 259 (22), 244 (14), 231 (7), 217 (28), 204 (29), 192 (25), 191 (24), 190 (37), 189 (32), 179 (12), 178 (64), 177 (25), 176 (12), 165 (18).

Пример 3.

18-Метил-3-метокси-2-фтор-17β-этокси-8α-эстра-1,3,5(10)-триен.

К раствору 60 мг борогидрида натрия в 4 мл свежеперегнанного диглима прикапывают в течение 2 ч при -20°С раствор 200 мг ацетата (I) в 4 мл ТГФ и 0.3 мл эфирата трехфтористого бора. После обычной обработки [12] целевое соединение получают кристаллизацией из смеси хлороформ-метанол (1:5). Выход 150 мг (78%), т.пл. 170-173°С. Найдено, %: С 76.16; Н 9.09. C22H31FO2. Вычислено, %: С 76.26; Н 9.02. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 346 (21, М+), 259 (100), 244 (7), 231 (6), 218 (6), 203 (9), 192 (15), 191 (19), 190 (29), 189 (20), 179 (6), 178 (31), 177 (14), 176 (11), 165 (14).

Остеопротекторное, гипохолестеринемическое и утеротропное действие стероидов (I), (II) и (III) исследовали в опытах на овариэктомированных крысах линии Wistar по модифицированному методу Kalu [13] в условиях, предложенных в работах [11, 14]. В качестве эталонного соединения использовали 17α-этинилэстрадиол, применяемый в медицинской практике. В таблице в качестве примера представлены результаты исследования стероида (I), статистически обработанные по методу Стьюдента.

Результаты изучения утеротропной, остеопротекторной и гипохолестеринемической активностей стероидов на овариэктомированных крысах линии Wistar
Группа подопытных крыс Изменение веса тела, г Весматки, мг/ 100 г веса тела Вес золы от бедренной кости / «влажный» вес бедренной кости Плотность минеральных компонентов в зоне L-4 бедренной кости, г/см2 Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл
Ложнооперированные 36.0±4.2 * 190±13** 0.425±0.007* 0.247±0.004* 46.0±2.8*
Овариэктомированные 43.4±3.4 34.2±1.1 0.391±0.004 0.220±0.003 63.2±1.1
Овариэктомированные, получавшие ЕЕ, 0,1 мг/кг 8.0±3.1** 207±8** 0.422±0.008* 0.241±0.008* 31.2±2.4**
Овариэктомированные, получавшие препарат (I), 2 мг/кг 12.5±2.7** 156±12** 0.430±0.004* 0.252±0.007* 28.5±3.9**
Примечание: ЕЕ - 17 α-этинилэстрадиол («положительный контроль»);
* - Ровариэкт.<0.5; ** - Ровариэкт.<0,1.

Представленные данные свидетельствуют о наличии у стероида (I) остеопротекторной и гипохолестеринемической активности при пониженном утеротропном действии, что является преимуществом по сравнению с эталонным соединением - 17α-этинилэстрадиолом.

Заявленное изобретение, как показывают результаты проведенных в Санкт-Петербургском государственном университете исследований, достигает указанный технический результат и позволяет синтезировать 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью. Изобретение - 3-метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью, - может быть применено в медицине для заместительной гормональной терапии.

Источники информации

1. Gadducci A., Biglia N., Sismondi P., Generazzini A.R. // Gynecological Endocrinology. 2005. V.20. P.343-360.

2. Beral V. & Million Women Study Collaborators. II Lancet. 2003. V.362. P.419-427.

3. Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. // Lancet. 2005. V.365. P.1543-1551.

4. Bushnell C.D. // Lancet Neurology. 2005. V.4. P.743-752.

5. LiehrJ. G. II Mol. Pharm. 1983. V.23. P.278-281.

6. Pat. USA N4522758 (1985) - Chem. Abstr. 1985. V.103. 123790k.

7. Utne Т., Jobson R.B., Babson R.D. // J. Org. Chem., 1968, 33 (6), 2469-2473.

8. Diorazio L.J., Clough J.M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1992. P.421-425.

9. Schafer J.I.M., Liu H., Tonetti D.A., Jordan V.C. II Cancer Research. 1999. V.59. P.4308-4313.

10. PCT Int. Appl. WO 01 32680 - Chem. Abstr. 2001. V.134. 326662h.

11. Белов В.Н., Дудкин В.Ю., Урусова Е.А., Старова Г.Л., Селиванов С.И, Николаев С.В., Ещенко Н.Д., Морозкина С.Н., Шавва А.Г. // Биоорг. химия. 2007. Т.33. №3. С.315-323.

12. Егоров М.С., Селиванов С.К, Шавва А.Г. // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып.2. С.217-223.

13. Kalu D.N. // Bone Miner. 1991. V.15. P.175-192.

14. Морозкина С.Н., Егоров М.С., Елисеев И.И., Селиванов С.И., Ещенко Н.Д., Путилина Ф.Е., Вилкова В.А., Захарова Л.И., Шавва А.Г. // Вестник Санкт-Петербургского ун-та. 2009. Серия 4. Вып.2. С.126-134.

3-Метокси-2-фтор-18-этил-8α-гона-1,3,5(10)-триены общей формулы

а) R1=H, R2=OAc;
б) R1=H, R2=OEt;
в) R1+R2:=O,
обладающие остеопротекторным и гипохолестеринемическим действием при пониженной утеротропной активности.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу 11 -гидроксилирования 4-3-кетостероидов с помощью биомассы мицелия штамма Curvularia lunata ВКПМ F-988. .

Изобретение относится к способу получения [ 18F]фторорганических соединений путем взаимодействия [ 18F]фторида с соответствующим галогенидом или сульфонатом в присутствии в качестве растворителя спирта формулы 1 в которой R1, R2 и R3 представляют атом водорода или С1 -С18 алкил.

Изобретение относится к автоматизации технологических процессов и может быть использовано при автоматизации процесса приготовления сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I: где М представляет собой макролидную субъединицу субструктуры II: L представляет собой цепь субструктуры III: D представляет собой стероидную или нестероидную субъединицу, производную от стероидных или нестероидных препаратов NSAID (nonsteroid anti-inflammatory drug, средство нестероидной противовоспалительной терапии) с противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к соединению 3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)пиразин-2-ил]окси}-5-{[(1S)-1-метил-2-(метилокси)этил]окси}-N-(5-метилпиразин-2-ил)бензамид или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для уменьшения поглощения жира из пищи, содержащего пектин или его соли, ингибитор желудочно-кишечной липазы, вспомогательные компоненты.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: Х означает -СН2-, -СН 2СН2-; R1 означает Н; R2 и R3 означают Н; или один из них означает Н, а другой - разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С 3-6циклоалкил или фенил; где указанный C1- 6 алкил возможно замещен одним ОН, NH2, С3-6 циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или C1-6 алкила; R4 означает Н; R5 означает Н, галоген, С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52-кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль ( R, R)-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольватам, имеющим дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу идентичную представленной на Фиг.1, с характеристиками, приведенными в п.1 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: Х означает СН2-, -СН 2СН2-; Y означает -СН2- или О; Y 1 означает -СН2- или О; где по меньшей мере один из Y и Y1 означает -CH2-; R1 означает H; R2 и R3 независимо представляют собой водород; или один из них означает Н, а другой означает разветвленный или неразветвленный С1-6алкил; где указанный C1-6алкил возможно замещен одним амино, N-(С1-6 алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, С 3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним CN; R4 означает Н; R5 означает галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов

Наверх