Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани



Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани
Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани

 


Владельцы патента RU 2419438:

МОРИНАГА МИЛК ИНДАСТРИ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к области фармакологии, медицины и пищевой промышленности и касается средства для снижения накопления висцеральной жировой ткани, содержащего соединение формулы 1 или экстракт растения Liliaceae, включающий эти соединения, применения указанных соединений или экстрактов для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, а также пищевого продукта на их основе. Изобретение обеспечивает эффективное снижение накопления висцеральной жировой ткани. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к средству для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, которое содержит вещество с лофенольным остовом, в качестве активного ингредиента, и к содержащим его пищевым продуктам или напиткам. В частности, настоящее изобретение относится к средству для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, способному уменьшать количество жировой ткани, накапливающееся в брюшной полости, и предотвращать или облегчать ожирение висцерального типа, которое рассматривается как основной фактор метаболического синдрома, и к физиологически функциональным пищевым продуктам или напиткам, таким как пищевые продукты для укрепления здоровья, содержащим средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Уровень техники

В последние годы быстрое увеличение ожирения, связанное с распространением западного образа жизни, стало серьезной проблемой. Ожирение обозначает состояние, при котором избыточная энергия накапливается благодаря избыточному потреблению калорий и снижению расхода калорий, вызванному недостаточной физической нагрузкой или подобным, и относится к «состоянию, когда накапливается избыточное количество жировой ткани организма (телесный жир)». Ожирение считают основой развития так называемых заболеваний, связанных с образом жизни, таких как диабет, гипертония и гиперлипидемия и т.д.

Ожирение выражается в накоплении избыточной жировой ткани тела и явления увеличения массы тела. Сообщают, что, когда происходит быстрое снижение массы тела для лечения ожирения, количество мышц, играющих роль в потреблении энергии, также уменьшается вместе с жиром, и в случае более старшего возраста могут возникнуть симптомы, такие как изменения артериального давления и повреждения тазобедренного сустава (непатентный документ 1). Кроме того, для случаев, когда проводят снижение количества жировой ткани без снижения массы тела, существует сообщение о терапии физическими нагрузками, от которых ожидают эффект улучшения мышечной ткани (непатентный документ 2). Как описано выше, в последние годы привлекают внимание способы лечения ожирения путем ингибирования накопления жировой ткани тела, а не снижения массы тела.

Жировые ткани объединяются в подкожный жир, который накапливается под кожей, и висцеральный жир, который накапливается вокруг внутренних органов в брюшной полости, которые вместе называются «жировая ткань организма». Известно, что ожирение классифицируют на два типа, ожирение подкожного типа, включающее накопление подкожной жировой ткани, и ожирение висцерального типа, включающее накопление висцерального жира. Накопление висцерального жира особенно оказывает выраженное действие на частоту развития осложнений, таких как нарушение обмена веществ и сердечно-сосудистые заболевания, при ожирении и их тяжесть.

Обычно известно, что патологический процесс, при котором пациент страдает от комбинации множества заболеваний, связанных с образом жизни, то есть «синдром множества факторов риска», существенно увеличивает риск развития атеросклеротических заболеваний, и такие состояния, как Синдром Х и метаболический синдром, были предложены в качестве факторов риска атеросклеротических заболеваний. С целью оценки полного риска и предотвращения развития атеросклеротических заболеваний при таких синдромах множественных факторов риска было проведено международное объединение определений метаболического синдрома и, следовательно, определены диагностические критерии (непатентный документ 3). В диагностических критериях метаболического синдрома, которые были предложены в Японии в апреле 2005, окружность талии, соответствующую площади висцерального жира 100 см2 или более, приняли как самый главный пункт, вместо индекса массы тела (ИМТ) или процента жировой ткани тела, которые обычно использовали для указания степени ожирения. Следовательно, накопление висцерального жира было определено как в большой степени вовлеченное в развитие метаболического синдрома.

Лечение физическими нагрузками, диетой и изменением образа жизни рекомендованы в качестве средств для снижения количества жировой ткани тела. Однако в случае, когда такие виды лечения сложно осуществить или продолжить, может быть проведена лекарственная терапия или хирургическое вмешательство. В настоящее время мазиндол, который является средством, снижающим аппетит, используется в качестве терапевтического лекарственного средства при ожирении и назначается в основном пациентам, страдающим от высокой степени ожирения, которые имеют ИМТ 35 и более. Однако мазиндол не только дает побочные эффекты, такие как головная боль и сухость во рту, но и имеется большое количество состояний, при которых мазиндол имеет противопоказания, когда имеют место тяжелые нарушения функций почек, печени или поджелудочной железы, и не может вводиться в течение длительного периода времени из-за зависимости от него, и подобное.

Известно, что растительные стерины, такие как β-ситостерин, кампестерин, стигмастерин, обладают эффектом снижения холестерина крови путем ингибирования поглощения холестерина, и описано средство, улучшающее метаболизм липидов, содержащее диглицерид и растительный стерин в качестве активных ингредиентов (патентный документ 1). Более того, описаны средство против ожирения и средство, улучшающее метаболизм липидов, содержащие в качестве активного ингредиента соединение холестенона, которое синтезируют с использованием в качестве исходного вещества растительных стеринов, таких как β-ситостерин и кампестерин, или 4-холестен-3-он (патентные документы 2-5).

Как типичные растения, принадлежащие к роду Aloe семейства Liliaceae, известны Алоэ древовидное (Aloe barbadensis Miller) и Алоэ древообразное (Aloe arborescen Miller var. Natalensis Berger), и описаны различные эффекты этих растений. В частности, описано, что экстракт алоэ обладает профилактическим или облегчающим действием при ожирении (патентный документ 6). Кроме того, описаны добавки, обладающие эффектом снижения массы тела, которые содержат 0,25% порошка Алоэ древовидного (патентный документ 7), и композиция эфирных масел для регуляции массы тела, которая содержит Алоэ древовидное (патентный документ 8), соответственно. Кроме того, сообщают, что введение цельных листьев Aloe arborescens крысам приводило к существенному снижению массы тела в зависимости от концентрации Aloe arborescens (непатентный документ 4 или 5).

[Патентный документ 1] Японский патент, публикация № 2005-15425.

[Патентный документ 2] Японский патент, публикация № 07-165587.

[Патентный документ 3] Японский патент, публикация № 11-193296.

[Патентный документ 4] Японский патент, публикация № 2001-240544.

[Патентный документ 5] Японский патент, публикация № 05-170651.

[Патентный документ 6] Японский патент, публикация № 2000-319190.

[Патентный документ 7] патент Новой Зеландии № 330439.

[Патентный документ 8] патент США № 6280751.

[Непатентный документ 1] Journal of Applied Physiology, vol.95, рp.1728-1736, 2003.

[Непатентный документ 2] Journal of Applied Physiology, vol.99, pр.1220-1225, 2005.

[Непатентный документ 3] Adiposcience, vol.2, pр.11-15, 2005.

[Непатентный документ 4] Medical and Biology, 125(5), pр.189-194.

[Непатентный документ 5] Bulletin of the Fujita Medical Society, 22(2), pр.153-157.

Раскрытие изобретения

В патентном документе 1 не описан эффект введения растительного стерина отдельно, и не описано или даже не предполагается воздействие растительных стеринов на висцеральную жировую ткань.

Кроме того, описано, что соединение 3-кетостероида, описанное в патентном документе 2, соединение холестенона, описанное в патентном документе 3, и соединения 24-алкилхолестен-3-она, такие как 24-метилхолест-5-ен-3-он, описанные в патентном документе 4, обладают эффектами снижения массы тела, количества жировой ткани тела и количества липидов крови. Однако не существует описания или предположения, что соединения обладают эффектом ингибирования накопления висцерального жира без влияния на количество перорального потребления и увеличения массы тела.

4-холестен-3-он, описанный в патентном документе 5, явно отличается от активного ингредиента по настоящему изобретению. В частности, эффект 4-холестен-3-она, описанный в патентном документе 5, является таковым, что, когда обычная мышь потребляет калории, соединение снижает, сверх необходимости, жировые компоненты, расцениваемые как находящиеся в рамках нормального диапазона, вместе с избыточным количеством жировой ткани в брюшной полости. Следовательно, эффект 4-холестен-3-она явно отличается от эффекта настоящего изобретения, то есть эффекта эффективного ингибирования только жировых компонентов, накапливаемых вокруг внутренних органов в количестве более чем требуется, в случае состояния ожирения или в случае, когда потребляется избыточное количество калорий.

Кроме того, описано, что средство для профилактики и облегчения ожирения патентного документа 6 ингибирует развитие ожирения, включающее увеличение массы тела, и, следовательно, является эффективным для поддержания стандартной массы тела без необходимости чрезмерных диетических ограничений. Однако не существует описания эффекта на жировую ткань тела и нет описания относительно воздействия ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, который уменьшает количество висцеральной жировой ткани без снижения массы тела.

Кроме того, активный ингредиент, описанный в патентном документе 6, представляет собой экстракт Алоэ. Однако компоненты, связанные с ингибированием развития ожирения, включающего увеличение массы тела, совершенно не указаны. Следовательно, трудно предсказать наличие эффекта ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, который снижает только количество висцеральной жировой ткани без снижения массы тела, то есть эффект, который не может быть выведен из описания в патентном документе 6.

Соответственно в отношении средства, способного селективно уменьшать висцеральную жировую ткань, которая, по существу, связана с развитием метаболического синдрома, или способного предотвращать и ингибировать ее накопление, требовалась дальнейшая разработка функционального вещества, которое может потребляться ежедневно безопасно с настолько меньшими усилиями, насколько возможно, и может эффективно уменьшать висцеральную жировую ткань.

В свете вышеупомянутых обстоятельств авторы настоящего изобретения провели обширные исследования средства для ингибирования накопления висцерального жира, которое может предотвратить или облегчить ожирение висцерального типа, которое расценивается как основная причина метаболического синдрома. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее лофенольный остов, обладает эффектом значительного уменьшения количества жировой ткани, накапливаемой в брюшной полости. Кроме того, было обнаружено, что соединение обладает эффектом поддержания стандартной массы тела без снижения массы тела и, следовательно, является применимым для ингибирования развития ожирения без необходимости чрезмерных диетических ограничений.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение средства для ингибирования накопления висцерального жира, которое в качестве активного ингредиента содержит соединение, имеющее лофенольный остов. Кроме того, другой задачей настоящего изобретения является обеспечение физиологически функционального пищевого продукта или напитка, такого как пищевой продукт для укрепления здоровья, содержащий средство для ингибирования накопления висцерального жира.

Первым изобретением настоящей заявки для решения вышеупомянутых проблем является средство для ингибирования накопления висцерального жира, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1).

(В формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3, каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=О с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3).

Кроме того, следующие 1)-4) являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения.

1) В вышеупомянутом соединении один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

2) В вышеупомянутом 1) R1 представлен любой из следующих формул:

-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-CH=C(CH3)2;

-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-C(=CH-CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-C(=CH-CH3)-CH(CH3)2

-CH2-CH2-CH(Ra)=C(CH3)Rb

(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -CH3)

-CH2-CH2-CH(Rс)-CН(CH3)Rd

(где Rс и Rd являются любым из -Н, -ОН или -CH3).

3) Вышеупомянутое соединение, описанное в 2), выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

4) Вышеупомянутое соединение, описанное в 1)-3), содержится в количестве по меньшей мере 0,001% по массе.

Вторым изобретением по настоящей заявке для решения вышеупомянутых проблем является средство для ингибирования накопления висцерального жира, содержащее экстракт растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракцию, которые содержат соединение, представленное следующей общей формулой (1), и в котором экстракт вышеупомянутого растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракция содержат в качестве активного ингредиента композицию, содержащую по меньшей мере 0,001% по массе соединения, представленного следующей общей формулой (1).

(В формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=О с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3).

Кроме того, следующие 5)-7) являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения.

5) В вышеупомянутом соединении один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

6) В вышеупомянутом 5) R1 представлен любой из следующих формул:

-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-CH=C(CH3)2;

-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-C(=CH-CH3)-CH(CH3)2;

-CH2-CH2-CH(Ra)=C(CH3)Rb

(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -CH3);

-CH2-CH2-CH(Rс)-CН(CH3)Rd

(где Rс и Rd являются любым из -Н, -ОН или -CH3).

7) Вышеупомянутое соединение, описанное в 6), выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

Третьим изобретением настоящей заявки для решения вышеупомянутых проблем является пищевой продукт или напиток, содержащие вышеупомянутое средство для ингибирования накопления висцерального жира в соответствии с первым или вторым изобретениями.

Кроме того, следующее 8) является предпочтительным вариантом осуществления изобретения.

8) Пищевой продукт или напиток содержат соединение, представленное вышеупомянутой формулой (1), в количестве 0,0001% по массе или более.

Четвертым изобретением настоящей заявки для решения вышеупомянутых проблем является применение соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1,) или экстракта растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракции, которые содержат по меньшей мере 0,001%, в расчете на сухую массу, указанного соединения, для получения средства для ингибирования накопления висцерального жира.

Пятым изобретением настоящей заявки для решения вышеупомянутых проблем является способ ингибирования накопления висцерального жира, который включает введение соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), или экстракта растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракции, которые содержат по меньшей мере 0,001%, в расчете на сухую массу, указанного соединения, пациенту, у которого необходимо ингибировать накопление висцерального жира.

В вышеупомянутом применении и способе по настоящему изобретению предпочтительные варианты соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1), являются такими же, как таковые второго изобретения настоящей заявки.

Средство для ингибирования накопления висцерального жира и пищевой продукт или напиток, содержащие таковое, могут безопасно вводиться или потребляться и обладают эффектом выраженного ингибирования накопления висцерального жира. Кроме того, активный ингредиент средства для ингибирования накопления висцерального жира по настоящему изобретению из опыта может быть потреблен безопасно и легко может быть получен из доступных растений Liliaceae, таких как Алоэ древовидное (Aloe barbadensis Miller).

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее подробно описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается следующими предпочтительными вариантами осуществления изобретения, и легко могут быть осуществлены модификации в рамках настоящего изобретения. Обратите внимание, что процентные отношения, как используются в настоящем описании, указывают процентные отношения по массе, если не указано иначе.

В настоящем изобретении эффект ингибирования накопления висцерального жира обозначает эффект снижения количества жировой ткани, накапливаемой в брюшной полости. Следовательно, эффект ингибирования накопления висцерального жира может быть оценен измерением количества жировой ткани в брюшной полости, например массы брыжеечной жировой ткани.

Соединение, используемое в качестве активного ингредиента средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению (далее также называемое как «средство по настоящему изобретению»), представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную вышеупомянутой общей формулой (1), и любые производные и подобные соединения включают в качестве активного ингредиента, пока каждое из них является соединением, обладающим эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани (далее также называемым «соединением по настоящему изобретению»).

Наиболее предпочтительно, чтобы чистота соединения по настоящему изобретению, которое используется в качестве активного ингредиента средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению, составляла 100%. Однако чистота может быть соответствующим образом установлена в диапазоне, когда соединение проявляет эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Кроме того, композиция, которая используется в качестве активного ингредиента средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению (далее также называемая как «композиция по настоящему изобретению»), представляет собой экстракт растения Liliaceae или его фракцию, которые содержат вышеупомянутое соединение в количестве по меньшей мере 0,001% в расчете на сухую массу, предпочтительно 0,01% в расчете на сухую массу или более, и более предпочтительно 0,1% в расчете на сухую массу или более. Верхняя граница содержания соединения по настоящему изобретению составляет, но особенно не ограничивается, и может быть предпочтительно 10% в расчете на сухую массу, 50% в расчете на сухую массу, 70% в расчете на сухую массу или 90% в расчете на сухую массу, например.

«Сухая масса», как используется в настоящем изобретении, обозначает массу, измеряемую после сушки соединения методом сушки, определяемым посредством «Теста усушки», который является обычным методом исследования, как описано в Japanese Pharmacopoeia, 14th Revision (March 30, 2001, Japan Ministry of Health, Labor and Welfare, Ministerial Notification № 111). Например, масса соединения по настоящему изобретению может быть определена таким образом, что около 1 г соединения по настоящему изобретению отмеряют и сушат при 105°С в течение 4 часов, и полученное охлаждают стоянием в сушильной печи, и массу соединения определяют по шкале.

В вышеупомянутой общей формуле (1) R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода. Обратите внимание, что вышеупомянутая алкильная группа и алкенильная группа могут быть замещенной алкильной и алкенильной группами, имеющими гидроксильную группу и/или карбонильную группу соответственно. R2 и R3, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=О с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3. Когда вышеупомянутая алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода, являются предпочтительными метильная группа, этильная группа и т.д., и метильная группа является особенно предпочтительной.

Вышеупомянутый R1 является предпочтительно любой из групп, представленных следующими формулами:

(i) -CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2;

(ii) -CH2-CH2-CH=C(CH3)2;

(iii) -CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2;

(iv) -CH2-CH2-C(=CH-CH3)-CH(CH3)2;

(v) -CH2-CH2-CH(Ra)=C(CH3)Rb

(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -CH3);

(vi) -CH2-CH2-CH(Rс)-CН(CH3)Rd

(где Rс и Rd являются любым из -Н, -ОН или -CH3).

Кроме того, предпочтительно, чтобы один из R2 или R3 являлся атомом водорода, и другой являлся метильной группой. Кроме того, предпочтительно, чтобы R4 являлся гидроксильной группой.

Наиболее предпочтительными соединениями, как вышеупомянутые соединения, являются представленные следующими формулами: 4-метилхолест-7-ен-3-ол (формула (2)), 4-метилэргост-7-ен-3-ол (формула (3)) и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол (формула (4)).

А именно 4-метилхолест-7-ен-3-ол является соединением, представленным вышеуказанной общей формулой (1), где один из R2 и R3 является атомом водорода, другой является метильной группой, R4 является гидроксильной группой, и R1 является группой, представленной вышеуказанной формулой (vi) (Rc представляет собой -Н, и Rd представляет собой -СН3). Далее, 4-метилэргост-7-ен-3-ол является соединением, представленным вышеуказанной общей формулой (1), где один из R2 и R3 является атомом водорода, другой является метильной группой, R4 является гидроксильной группой, и R1 является группой, представленной вышеуказанной формулой (vi) (Rc и Rd оба представляют собой -СН3). Далее, 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол является соединением, представленным вышеупомянутой общей формулой (1), где один из R2 и R3 является атомом водорода, другой является метильной группой, R4 является гидроксильной группой, и R1 является группой, представленной вышеуказанной формулой (i).

Средство, пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению могут содержать один тип или два, или более случайных типов вышеупомянутых соединений.

Известно, что лофенол содержится в растениях, и соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с известным методом для получения лофенола (Yamada A. “Experimental Methods of Biochemistry”, Vol.24, Experimental Methods for Fat and Lipid Metabolism, p.174, Gakkai Shuppan Center, 1989). Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, экстрагированием соединения из растения, содержащего его, с использованием способа, такого как экстракция органическим растворителем или экстракция горячей водой, и очисткой полученного экстракта. В настоящем изобретении, хотя соединение по настоящему изобретению может быть очищено, композиция, такая как растительный экстракт или его фракция, также могут быть использованы, пока они содержат эффективное количество соединения.

Соединение по настоящему изобретению или композиция, содержащая его, могут быть получены таким образом, например, из растения, принадлежащего к семейству Liliaceae, его части или измельченного продукта, содержащего соединение по настоящему изобретению, фракцию, содержащую соединение, экстрагируют органическим растворителем или горячей водой и концентрируют.

Примеры вышеупомянутых растений, принадлежащих к семейству Liliaceae, включают растения, принадлежащие к роду Aloe или Allium. Примеры растений рода Aloe включают Алоэ древовидное (Aloe barbadensis Miller), Aloe ferox Miller, Aloe africana Miller, Aloe arborescen Miller var. Natalensis Berger, Aloe spicata Baker и т.д. В получении соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей его, хотя может быть использовано все вышеупомянутое растение, предпочтительно использовать его мезофилл (прозрачную гелеобразную часть). Такое растение или его часть измельчают предпочтительно с использованием гомогенизатора или подобного и с помощью этого превращают в жидкость, и соединение по настоящему изобретению или композицию, содержащую его, экстрагируют из продукта измельчения с использованием органического растворителя или горячей воды. Примеры органических растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол и бутанол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и петролейный эфир; углеводороды, такие как гексан, циклогексан, толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как тетрахлорид углерода, дихлорметан и хлороформ; гетероциклические соединения, такие как пиридин; гликоли, такие как этиленгликоль; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил, смеси таких растворителей и т.д. Кроме того, такие растворители могут быть безводными или водными. Среди таких растворителей смесь этилацетат/бутанол (3:1) и смесь хлороформ/метанол (2:1) являются особенно предпочтительными.

В качестве способа экстракции может быть использован способ для обычной экстракции растительных компонентов. Обычно используют, например, способ нагревания в колбе с обратным холодильником 1-300 частей по массе органического растворителя с 1 частью по массе свежего растения или высушенного растения с нагреванием до температуры, ниже температуры кипения растворителя, и перемешиванием или встряхиванием, или способ осуществления экстракции обработкой ультразвуком при комнатной температуре. Сырой экстракт может быть получен выделением нерастворимых веществ из экстракционной жидкости с использованием подходящего способа, такого как фильтрация или центрифугирование.

Сырой экстракт может быть очищен различными типами хроматографии, такими как хроматография на колонке с силикагелем с обычной или обращенной фазой. Когда в качестве растворителя элюции используется градиент смеси хлороформ/метанол в хроматографии на колонке с силикагелем с нормальной фазой, соединение по настоящему изобретению элюируют с соотношением смешивания хлороформ:метанол = около 25:1. Далее, когда смесь гексан/этилацетат (4:1) используют в хроматографии на колонке с силикагелем с обращенной фазой в качестве растворителя элюции, соединение по настоящему изобретению элюируют во фракции элюируемой на ранней стадии. Полученная фракция затем может быть далее очищена ВЭЖХ или подобным.

Кроме того, соединение, используемое для настоящего изобретения, также может быть получено методом химического синтеза или биологическим, или ферментным методом с использованием микроорганизмов, ферментов и подобных.

Соединение или композиция, содержащая данное соединение, полученные как описано выше, могут быть охарактеризованы посредством, например, масс-спектрометрии (МС), ядерного магнитного резонанса (ЯМР), спектроскопии или подобного.

Соединение по настоящему изобретению обладает эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани и, следовательно, может предотвратить ожирение висцерального типа. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента средства или пищевого продукта или напитка для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Кроме того, так как кожица листьев Алоэ древовидного содержит барбалоин и алоэ-эмодин, которые обладают слабительным действием, компоненты рассматриваются как нежелательные для применения в средстве или пищевом продукте, или напитке, от которых не ожидают слабительного действия. Следовательно, предпочтительно, чтобы композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, не содержала вышеупомянутых компонентов. Кроме того, мезофилл Алоэ древовидного или продукт его измельчения могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Соединение по настоящему изобретению обладает эффектом ингибированием накопления висцеральной жировой ткани и, следовательно, может предотвращать ожирение висцерального типа. Следовательно, соединение по настоящему изобретению как таковое может быть использовано в качестве активного ингредиента средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению и пищевого продукта или напитка, содержащих средство. Кроме того, экстракт растения в органическом растворителе или экстракт в горячей воде, или его фракция, содержащие соединение по настоящему изобретению (далее называемое как «экстракт и др.»), также могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства или пищевого продукта или напитка. В таком случае вышеупомянутый экстракт и др., содержащийся в средстве, предпочтительно содержит по меньшей мере 0,001% в расчете на сухую массу, более предпочтительно от 0,01 до 1% в расчете на сухую массу, особенно предпочтительно от 0,05 до 1% в расчете на сухую массу соединения по настоящему изобретению. Кроме того, вышеупомянутый экстракт и др. для содержания в пищевом продукте или напитке предпочтительно содержит по меньшей мере 0,0001% в расчете на сухую массу, более предпочтительно от 0,001 до 1% в расчете на сухую массу, особенно предпочтительно от 0,005 до 1% в расчете на сухую массу соединения по настоящему изобретению. Вышеупомянутый экстракт и др. может содержать два или более типов соединения по настоящему изобретению. Кроме того, вышеупомянутый экстракт и др. может быть раствором или также может быть лиофилизирован или высушен распылительной сушкой обычным образом и храниться или использоваться в виде порошка.

В качестве средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению, соединение по настоящему изобретению или композиция, содержащая его как таковое, или соединение по настоящему изобретению или композиция, содержащая его вместе с фармацевтически приемлемым носителем, могут вводиться перорально или парентерально млекопитающему, включая человека. В средстве для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению соединением по настоящему изобретению может быть фармацевтически приемлемая соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают и соли металлов (неорганические соли) и органические соли, включая, например, перечисленные в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 17th edition, p.1418, 1985. Специфические их примеры включают, но не ограничиваются, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат и гидробромат, и соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат и стеарат. Более того, солью может быть соль с металлом, таким как натрий, калий, кальций, магний и алюминий, или солью с аминокислотой, такой как лизин. Более того, сольваты, такие как гидраты вышеупомянутого соединения, или его фармацевтически приемлемые соли также попадают в рамки настоящего изобретения.

Лекарственная форма средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани не является особенно ограниченной и может быть подходящим образом выбрана в зависимости от терапевтических целей. Их специфические примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, сиропы, суппозитории, инъекции, мази, пластыри, глазные капли, капли в нос и т.д. Для получения могут быть использованы добавки, обычно используемые в обычных профилактических средствах для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани в качестве фармацевтических носителей, такие как вспомогательные вещества, вяжущие вещества, разрыхляющие средства, смазывающие агенты, стабилизаторы, ароматизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества и растворители для инъекций и т.д. Более того, пока эффект настоящего изобретения не нарушается, соединение по настоящему изобретению или экстракт и др., содержащий его, может быть использован в комбинации с другими средствами, обладающими эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Хотя количество соединения по настоящему изобретению или экстракта и др., содержащего его, содержащееся в средстве для ингибирования накопления висцерального жира по настоящему изобретению, не является особенно ограниченным и может быть подходящим образом выбрано, количество может составлять, например, по меньшей мере 0,001% по массе, предпочтительно 0,01-1% по массе, особенно предпочтительно 0,05-1% по массе в выражении количества соединения по настоящему изобретению.

Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению обладает эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани и, следовательно, может предотвращать ожирение висцерального типа. Ожирение висцерального типа обычно относится к состоянию, когда площадь висцеральной жировой ткани составляет 100 см2 или более, и в соответствии с диагностическими критериями метаболического синдрома относится к случаю, когда мужчина-японец имеет окружность талии 85 см или более или женщина-японка имеет окружность талии 90 см или более (Internal Medicine, vol.94, pр.188-203, 2003). Кроме того, средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения пациента, у которого имеется большее количество накопленной висцеральной жировой ткани, чем у здорового человека.

Кроме того, средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению может облегчать или предотвращать заболевания, осложнения и подобное, вызываемые накоплением висцеральной жировой ткани, такие как нарушение обмена липидов и сердечно-сосудистые заболевания, и также может снизить риск таких заболеваний, осложнений и подобного. Примеры различных заболеваний, вызванных накоплением висцеральной жировой ткани, включают ожирение, в частности ожирение висцерального типа, гиперлипидемию, диабет, гипертонию и атеросклероз. Примеры осложнений, вызванных такими заболеваниями, включают диабетическую ретинопатию, нефропатию, нейропатию и диабетическую гангрену, вызванную диабетом; мозговой инсульт, нефросклероз и почечную недостаточность, вызванную гипертонией; и мозговой инсульт, инфаркт мозга, сердечно-сосудистые заболевания, такие как стенокардия и инфаркт миокарда, и нефропатию, такую как уремия, нефросклероз и почечная недостаточность, вызванные атеросклерозом. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом уменьшения гипергликемии путем снижения уровня гемоглобина А1с (WO 2005/094838). Предпочтительно, чтобы заболевания, при которых средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани применяется, не сопровождались состоянием, когда уровень гемоглобина А1с выше, чем у здорового человека.

Кроме того, средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по настоящему изобретению является применимым для предотвращения развития метаболического синдрома. Эффект средства для ингибирования или уменьшения накопления висцеральной жировой ткани, как описано выше, является чрезвычайно выраженным для профилактики развития метаболического синдрома и атеросклеротических заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, и заболеваний, связанных с образом жизни, указанных как их факторы риска, такие как диабет, гипертония и гиперлипидемия, и осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями. Более того, «метаболический синдром», как используется в настоящем изобретении, относится к состоянию, когда легко возникает атеросклероз, и когда существует комбинация симптомов, расцениваемых как факторы риска патологического процесса синдрома множественных факторов риска, таких как гиперинсулинемия, нарушенная толерантность к глюкозе или гипергликемия, нарушение обмена липидов, гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гипо-ЛПВП-холестеринемия), гипертония, ожирение и накопление висцеральной жировой ткани.

Время введения средства по настоящему изобретению не является особенно ограниченным и может быть подходящим образом выбрано в соответствии со способом для лечения определенного заболевания. Более того, путь введения предпочтительно определяют в зависимости от лекарственной формы, возраста, пола и другого состояния пациентов, тяжести симптомов пациентов и т.д. Дозу средства по настоящему изобретению подходящим образом определяют в зависимости от схемы введения, возраста и пола пациентов, тяжести заболевания, других состояний пациентов и т.д. Количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента обычно выбирают в качестве ориентировочной дозы из диапазона предпочтительно от 0,001 до 50 мг/кг/сутки, более предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/сутки. Более того, когда используют экстракт и др., содержащий соединение по настоящему изобретению, в качестве ориентировочного количества сухую массу экстракта и др. выбирают из диапазона предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/кг/сутки, более предпочтительно от 1 до 100 мг/кг/сутки. В любом случае доза может вводиться в сутки один или несколько раз, как отдельные части.

Соединение по настоящему изобретению или композиция, содержащая его, могут быть добавлены к пищевому продукту или напитку (напитку или пище) для получения пищевого продукта или напитка, имеющих эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани. Форма и характеристики пищевого продукта или напитка особенно не ограничены, пока эффект активного ингредиента не нарушается, и пищевой продукт или напиток могут потребляться перорально и могут быть получены обычным образом с использованием сырья, обычно используемого для пищевого продукта или напитков, за исключением того, что добавляется вышеупомянутый активный ингредиент. Количество соединения по настоящему изобретению или экстракта и др., содержащего его, содержащееся в пищевом продукте или напитке по настоящему изобретению, не является особенно ограниченным и может быть выбрано подходящим образом. Например, соединение по настоящему изобретению или экстракт и др., содержащий его, содержится в пищевом продукте или напитке в количестве по меньшей мере 0,0001% по массе, предпочтительно от 0,001 до 1% по массе, особенно предпочтительно от 0,005 до 1% по массе в плане количества соединения по настоящему изобретению.

Пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению могут в различных областях применяться, где используется эффект снижения висцеральной жировой ткани. Например, они могут быть использованы как пищевой продукт или напиток, подходящие для пациента, который начинает беспокоиться о своей окружности талии, как пищевой продукт или напиток, подходящие для пациента, который начинает беспокоиться о липидах крови, и как пищевой продукт или напиток, применимые для снижения или устранения факторов риска метаболического синдрома, и подобное.

«Ингибирование накопления висцеральной жировой ткани», как используется в отношении пищевого продукта или напитка по настоящему изобретению, обозначает, что различные виды нежелательных явлений на состояние здоровья, вызванные накоплением висцеральной жировой ткани, облегчаются или предотвращаются. «Облегчение ожирения висцерального типа», «предотвращение ожирения висцерального типа», «уменьшение количества висцеральной жировой ткани», «предотвращение накопления висцеральной жировой ткани» и подобное также могут быть представлены как примеры того же значения, как вышеупомянутый термин «ингибирование накопления висцеральной жировой ткани» в настоящем изобретении.

Кроме того, пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению являются применимыми для облегчения или предотвращения заболеваний, вызываемых накоплением висцеральной жировой ткани, таких как нарушения метаболизма липидов, сердечно-сосудистые заболевания и подобные, характеризующиеся гиперлипидемией. Пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению могут также быть использованы для предотвращения развития ожирения висцерального типа и метаболического синдрома, и подобного. Далее пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению могут лечить или предотвращать различные заболевания, осложнения и подобные, вызванные накоплением висцеральной жировой ткани, и могут снижать риск таких заболеваний, осложнений и подобных, как упомянуто выше для средства по настоящему изобретению.

Пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению предпочтительно продаются как пищевой продукт или напиток с прикрепленной инструкцией, что пищевой продукт или напиток используются для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, например, «пищевой продукт или напиток, содержащие соединение, обладающее эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, указанное как 'Для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани', или «пищевой продукт или напиток, содержащие растительный экстракт, указанный как 'Для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани'» и подобные. Кроме того, так как соединение по настоящему изобретению или композиция или подобные, содержащие его, обладают эффектом ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, указание, что пищевой продукт или напиток предназначены для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, также может подразумевать облегчение ожирения висцерального типа. Следовательно, пищевой продукт или напиток по настоящему изобретению также могут иметь показание как «Для облегчения ожирения висцерального типа». Иными словами, вышеописанное указание, что пищевой продукт или напиток предназначены для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, может быть заменено указанием «Для облегчения ожирения висцерального типа».

Слова, используемые для таких указаний, как упомянуто выше, не ограничиваются словами «Для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани» или «Для облегчения ожирения висцерального типа», и нет необходимости говорить, что другие выражения охватываются рамками настоящего изобретения, пока выражение указывает эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, или предотвращения или облегчения ожирения висцерального типа. В качестве такого выражения, например, также возможны указания, основанные на различных применениях, позволяя потребителям представить эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани или облегчения ожирения висцерального типа. Примеры указаний включают «подходящий для пациента, который начинает беспокоиться об окружности талии», «подходящий для пациента, который имеет тенденцию к ожирению висцерального типа» и «применимое для уменьшения или устранения факторов риска (рисков) метаболического синдрома».

Вышеупомянутый термин «указание» включает все действия для информации потребителей о вышеупомянутом применении, и любые указания, напоминающие или показывающие вышеупомянутое применение, попадающее в рамки «указаний» настоящего изобретения, вне зависимости от цели, содержимого, задачи, среды и других указаний. Однако показание предпочтительно делают с использованием выражения, которое позволяет потребителям непосредственно распознавать вышеупомянутое применение. Специфические примеры включают указания вышеупомянутого применения на товарах или упаковках товаров относительно пищевого продукта или напитка по настоящему изобретению, действия предписаний, доставки, отображения для целей назначений или доставки, или импорта таких товаров или упаковок товаров, с указанием вышеупомянутого применения, на отображающих или распределяющих рекламах, прайс-листах или деловых бумагах, связанных с товарами с указаниями вышеупомянутого применения или обеспечивающих информацию, включающую это, как содержимое с указанием вышеупомянутого применения посредством электромагнитного метода (Интернет и др.) и т.д. С другой стороны, указание является предпочтительно указанием, одобренным введением и др. (например, указание в форме, основанной на разрешении, которое подготовлено на основе любой из различных правовых систем, обеспеченных администрацией), и является особенно предпочтительно указанием на рекламных материалах в точках продаж, таких как пакеты, контейнеры, каталоги, листовки и РОР, другие документы и т.д.

Примеры указаний, кроме того, включают такие указания, как оздоровительный пищевой продукт, функциональный пищевой продукт, кишечный питательный продукт, пищевой продукт для специальных диетических целей, пищевой продукт с указанием питательной функции, квазилекарственное средство и т.д., а также указания, одобренными Министерством Здравоохранения, трудовой и благотворительной деятельности, например указания, одобренные на основании системы питания для специальных диетических целей и подобных систем. Примеры последних включают указания в качестве пищевого продукта для специальных диетических применений, указания как пищевого продукта для специальных диетических применений с установленными утверждениями о полезности для здоровья, указания влияния на структуры и функции организма, указания снижения риска заболевания и т.д., и, более точно, типичные примеры включают указания пищевого продукта для специальных диетических применений (особенно указания применения для здоровья), обеспеченных в руководствах Health Promotion Law (Japan Ministry of Health, Labor and Welfare, Ministerial ordinance № 86, April 30, 2003) и подобные указания.

Настоящее изобретение будет объяснено более точно со ссылками на следующие примеры. Однако рамки настоящего изобретения не ограничиваются следующими примерами.

Во-первых, пример получения описывает, что соединение по настоящему изобретению или композиция могут быть получены из растения, принадлежащего к Liliaceae.

Пример получения 1

100 кг мезофилла (чистая гелевая часть) Алоэ древовидного переводили в жидкое состояние с использованием гомогенизатора, добавляли 100 л смеси этилацетат/бутанол (3:1) и перемешивали.

Смесь оставляли стоять в течение ночи, и затем смесь этилацетат/бутанол и водный слой отделяли с получением смеси этилацетат/бутанол. Экстракт из этой смеси этилацетат/бутанол, полученный концентрированием смеси этилацетат/бутанол при пониженном давлении, весил 13,5 г. Раствор 13 г этого экстракта, растворенный в смеси хлороформ/метанол (1:1), загружали на колонку, наполненную 400 г силикагеля 60 (Merck Ltd.) для достижения адсорбции компонентов на колонке, затем компоненты элюировали смесью хлороформ/метанол ступенчатого градиента, в котором концентрацию метанола увеличивали ступенчато (соотношения смешивания хлороформ:метанол = 100:1, 25:1, 10:1, 5:1 и 1:1), и элюат фракционировали для каждого соотношения смешивания вышеупомянутой смеси. Тонкослойной хроматографией с нормальной и обращенной фазой (Merck Ltd., Silica Gel 60F254 и RP-18F2543) было подтверждено, что среди таких фракций соединение по настоящему изобретению существовало во фракции, элюируемой смесью хлороформ:метанол = 25:1.

Такое сырое очищенное вещество (продукт сырой очистки 1), содержащее соединение по настоящему изобретению, весило 3 грамма. Далее, выходы продуктов сырой очистки, полученных на вышеуказанной стадии из фракций, элюируемых смесями хлороформ:метанол = 10:1 и 1:1, составили 1,17 и 2,27 г соответственно. Растворители этих фракций удаляли, затем каждый экстракт растворяли в 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:1) и загружали на колонку, заполненную 100 г силикагеля 60, для получения адсорбции компонентов на колонке, и затем компоненты элюировали 1100 мл смеси гексан/этилацетат (4:1). Элюированные фракции собирали в аликвотах по 300 мл (фракция А), 300 мл (фракция В) и 500 мл (фракция С), в таком порядке. Выходы, полученные после удаления растворителей из фракций А, В и С, были 0,6 г, 1,35 г и 0,15 г соответственно. Тонкослойной хроматографией с нормальной и обращенной фазой было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению концентрировано во фракции А (продукт сырой очистки 2). Такой продукт сырой очистки 2 затем отделяли ВЭЖХ с использованием COSMOSIL C18 (Nacalai Tesque, Inc.) со смесью хлороформ/гексан (85:15) для получения 1,3 мг соединения 3 (4-метилхолест-7-ен-3-ол), 1,2 мг соединения 4 (4-метилэргост-7-ен-3-ол) и 1 мг соединения 5 (4-метилстигмаст-7-ен-3-ол). Структуры таких соединений подтверждены МС и ЯМР.

Пример 1

В примере 1 ингибирующий эффект соединения, имеющего лофенольный остов, на накопление висцеральной жировой ткани исследовали с использованием крыс ZDF (Zucker Diabetic Fatty), которые являются моделью животных для диабета с ожирением.

(1) Получение образцов

Соединение 3 (4-метилхолест-7-ен-3-ол), соединение 4 (4-метилэргост-7-ен-3-ол) и соединение 5 (4-метилстигмаст-7-ен-3-ол), которые получали в примере получения 1, использовали в качестве тестируемых образов 1, 2 и 3 соответственно. Каждый из тестируемых образцов растворяли в ДМСО и концентрацию каждого соединения в каждом тестируемом образце доводили дистиллированной водой до 10 мкг/мл, таким образом получали тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1. Получали тестируемые образцы 1-2, 2-2 и 3-2, каждый имеющий концентрацию соединения 1 мкг/мл. Кроме того, окончательную концентрацию ДМСО доводили до 0,2%. Затем раствор без тестируемых образцов получали в качестве отрицательного образца.

(2) Метод исследования

Самцов крыс ZDF в возрасте 6 недель (полученных от Charles River Laboratories, Inc., US) предварительно кормили пищей с высоким содержанием жира (Research Diet Inc.) в течение 1 месяца и затем крыс делили на группы по 6 крыс каждая. Группам крыс вводили перорально по 1 мл раствора отрицательного образца, тестируемых образцов 1-1, 1-2, 2-1, 2-2, 3-1 и 3-2 соответственно, на 400 г массы тела крысы один раз в сутки последовательно в течение 44 дней с использованием зонда. На 45 день после начала введения массу брыжеечной жировой ткани измеряли как висцеральную жировую ткань.

(3) Результаты исследования

В таблице 1 показана масса брыжеечной жировой ткани на 45 день от начала введения. Крысы группы, которым вводили отрицательный образец, имели массу брыжеечной жировой ткани 6,83±1,10 г, и крысы групп, которым вводили тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1, каждый имеющий концентрацию соединения 10 мкг/мл соответственно, имели массу брыжеечной жировой ткани 4,48±1,34 г, 3,78±0,26 г и 3,36±1,67 г, масса жировой ткани была 65,0%, 54,9% и 48,7% таковой от группы, которой вводили отрицательный образец. Следовательно, было подтверждено, что тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1 имели выраженный эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани. С другой стороны, введение тестируемых образцов 1-2, 2-2 и 3-2, каждый имеющий концентрацию соединения 1 мкг/мл соответственно, приводило к тенденции уменьшения количества висцеральной жировой ткани, но существенного эффекта не наблюдали. Более того, не наблюдали побочных эффектов с патологической точки зрения. Кроме того, значения р в таблице 1 показывают значимость вероятности по критерию Тьюки-Крамера.

Таблица 1
Образец (концентрация активного ингредиента) Масса брыжеечной жировой ткани (г) Значение р
Тестируемый образец 1-1 (10 мкг/мл) 4,48±1,34* 0,0380
Тестируемый образец 1-2 (1 мкг/мл) 5,63±1,25 0,3150
Тестируемый образец 2-1 (10 мкг/мл) 3,78±0,26* 0,00004
Тестируемый образец 2-2 (1 мкг/мл) 5,74±1,57 0,3332
Тестируемый образец 3-1 (10 мкг/мл) 3,36±1,67* 0,0002
Тестируемый образец 3-2 (1 мкг/мл) 6,10±1,67 0,5019
Отрицательный образец 6,89±0,61 -

В таблице «*» указывает, что существует статистически значимый эффект ингибирования накопления висцеральной жировой ткани.

Пример 2

В примере 2 исследовали эффект соединения, имеющего лофенольный остов, на количество потребления пищи (количество поглощения пищи) и увеличение массы тела (количество увеличенной массы тела) крыс.

(1) Получение образцов

Тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1, которые использовали в примере 1, использовали в качестве тестируемых образцов. Кроме того, в качестве отрицательного образца получали раствор без тестируемых образцов.

(2) Метод исследования

Самцов крыс ZDF в возрасте 6 недель (полученных от Charles River Laboratories, Inc., US) предварительно кормили пищей с высоким содержанием жира (Research Diet Inc.) в течение 1 месяца и измеряли массу тела крыс, и затем крыс делили на группы по 6 крыс в каждой. Группам крыс вводили перорально 1 мл растворов тестируемых образцов 1-1, 2-1 и 3-1 и отрицательного образца соответственно, на 400 г массы тела крысы один раз в сутки последовательно в течение 44 дней с использованием зонда. Через 42 дня после начала введения измеряли массу тела крыс, различия между массой тела на 42 день и таковой, измеренной до начала введения, рассматривали как количество увеличения массы тела. Кроме того, около одного раза в неделю измеряли массу пищи, потребляемой в сутки, со дня начала введения, и среднюю массу расценивали как количество потребления пищи в сутки.

(3) Результаты исследования

В таблице 2 показаны количества потребления пищи в сутки и количество увеличения массы тела в течение 42 дней на крысу.

Наблюдали, что в группах, которым вводили тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1 соответственно, не проявлялось существенного увеличения или снижения количества потребляемой пищи по сравнению с группой, которой вводили отрицательный образец. Кроме того, количества повышенной массы тела (увеличение массы тела) в группах, которым вводили тестируемые образцы 1-1, 2-1 и 3-1 соответственно, были практически такими же как в группе, которой вводили отрицательный образец. Следовательно, было обнаружено, что соединение, имеющее лофенольный остов, не влияет на количество потребления пищи и увеличение массы тела крыс.

Таблица 2
Образец Количество потребления пищи (г) Увеличение массы тела (г)
Тестируемый образец 1-1 21,7±2,0 137,7±10,8
Тестируемый образец 2-1 21,7±2,2 128,7±14,5
Тестируемый образец 3-1 21,4±1,3 152,7±28,1
Отрицательный образец 22,5±1,2 140,7±18,8

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечено средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, которое способно поддерживать стандартную массу тела и является эффективным для ингибирования развития ожирения без избыточных пищевых ограничений или подобного, и физиологически функциональный пищевой продукт или напиток, такие как пищевой продукт для определенного диетического применения, содержащий средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани. Следовательно, заболевания, осложнения и подобное, вызванные накоплением висцеральной жировой ткани, такие как нарушение метаболизма липидов и сердечно-сосудистые заболевания, могут быть облегчены или предотвращены, и риск таких заболеваний, осложнений и подобного может быть снижен. Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает эффект предотвращения развития метаболического синдрома и заболеваний, связанных с образом жизни, которые указываются как факторы риска метаболического синдрома, таких как диабет, гипертония и гиперлипидемия.

1. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, которое в качестве активного ингредиента содержит соединение, представленное следующей общей формулой (1):

в формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3, каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=O с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3.

2. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.1, где один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

3. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.2, где R1 представлен любой из следующих формул:
-СН2-СН2-СН(-СН2-СН3)-СН(СН3)2;
-CH2-CH2-СН=С(СН3)2;
-СН2-СН=С(СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-С(=СН-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН(Ra)-С(СН3)Rb
(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -СН3); и
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
где Rc и Rd являются любым из -Н, -ОН или -СН3.

4. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.3, где соединение выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

5. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по любому из пп.1-4, которое содержит по меньшей мере 0,001% по массе вышеупомянутого соединения.

6. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, содержащее экстракт растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракцию, содержащие соединение, представленное следующей общей формулой (1), где экстракт вышеупомянутого растения Liliaceae в органическом растворителе или в горячей воде или его фракция содержат в качестве активного ингредиента композицию, содержащую по меньшей мере 0,001% в расчете на сухую массу соединения, представленного следующей общей формулой (1):

в формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3, каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=O с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3.

7. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.6, где один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

8. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.7, где R1 представлен любой из следующих формул:
-СН2-СН2-СН(-СН2-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН=С(СН3)2;
-СН2-СН=С(СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-С(=СН-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН(Ra)=С(СН3)Rb
(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -СН3); и
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(где Rc и Rd являются любым из -Н, -ОН или -СН3).

9. Средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по п.8, где вышеупомянутое соединение выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

10. Пищевой продукт или напиток, содержащий средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани по любому из пп.1-4 и 6-9.

11. Пищевой продукт или напиток по п.10, который содержит по меньшей мере 0,0001% по массе соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1).

12. Применение соединения, представленного следующей общей формулой (1), или экстракта растения Liliaceae в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракции, которые содержат по меньшей мере 0,001% в расчете на сухую массу соединения, для получения средства для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани:

в формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3, каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=O с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3.

13. Применение по п.12, где один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

14. Применение по п.13, где R1 представлен любой из следующих формул:
-СН2-СН2-СН(-СН2-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН=С(СН3)2;
-СН2-СН=С(СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-С(=СН-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН(Ra)=С(СН3)Rb
(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -СН3); и
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(где Rc и Rd являются любым из -Н, -ОН или -СН3).

15. Применение по п.14, где соединение выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

16. Способ ингибирования накопления висцеральной жировой ткани, который включает введение соединения, представленного следующей общей формулой (1), или экстракта растения Liliaceae, в органическом растворителе или в горячей воде, или его фракции, которые содержат по меньшей мере 0,001% в расчете на сухую массу указанного соединения, пациенту, у которого необходимо ингибировать накопление висцеральной жировой ткани:

в формуле R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, имеющую 1 или 2 двойные связи, или замещенную алкильную или алкенильную группу, имеющую гидроксильную группу и/или карбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленную цепь, имеющую от 5 до 16 атомов углерода, R2 и R3, каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует С=O с атомом углерода в составе цикла или представляет собой -ОН или -ОСОСН3.

17. Способ по п.16, где один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой является метильной группой, и R4 является гидроксильной группой.

18. Способ по п.17, где R1 представлен любой из следующих формул:
-СН2-СН2-СН(-СН2-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН=С(СН3)2;
-СН2-СН=С(СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-С(=СН-СН3)-СН(СН3)2;
-СН2-СН2-СН(Ra)=С(СН3)Rb
(где Ra и Rb являются любым из -Н, -ОН или -СН3); и
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(где Rc и Rd являются любым из -Н, -ОН или -СН3).

19. Способ по п.18, где соединение выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармакологии и предназначено для расширения арсенала растительных лекарственных средств для лечения сахарного диабета. .
Изобретение относится к фармакологии и предназначено для расширения номенклатуры растительных лекарственных средств для лечения сахарного диабета (СД). .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, (низш.)фенилалкила, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R2 представляет собой водород; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом кислорода, при этом упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила, (низш.)цианоалкила, (низш.)алкилсульфонила, фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R4 представляет собой водород или галоген; R5 представляет собой группу, выбранную из где m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; Х представляет собой CR13 R13'; R6, R6', R 7, R7', R8, R8' , R13, R13' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галогена; р представляет собой 0 или 1; R9 выбран из (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)циклоалкилалкила; q представляет собой 0 или 1; R10 представляет собой (низш.)алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической и/или обратной агонистической активностью в отношении рецептора гистамина 3, на основе соединений формулы I.

Изобретение относится к медицине и касается покрытых агарозой Seakem Gold гранул, содержащих секреторные клетки. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения агониста LXR для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения и/или предупреждения диабета типа I и способа повышения жизнеспособности первичных островковых клеток поджелудочной железы ex vivo, при котором приводят в контакт указанные островковые клетки поджелудочной железы с агонистом LXR.

Изобретение относится к группе соединений общей формулы (I) (причем заместитель Q-A расположен на кольцевом атоме, который отделен двумя атомами от кольцевого атома, непосредственно присоединенного к замещенной глюцитольной группе), где R 1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из водорода, -C(=O)Rx и алкила, которая может быть замещена одним или более Ra, где Ra - фенил, и Rx - алкил; Ar1 - бензольное кольцо, которое может быть замещено алкилом или галогеном, тиофеновое кольцо или пиразиновое кольцо; Q представляет -(CH2)m-(L)p-; m - целое число, выбранное из 0-2, n - целое число, выбранное из 1 и 2, и р - целое число, выбранное из 0 и 1; L представляет -О-, А - фенил, который может быть замещен одним или более Rb, нафтил или 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая атом азота или серы; Rb независимо выбран из алкила, который может быть замещен одним или более Rc, циклоалкила, алкенила, алкинила, галогена, гидроксила, цианогруппы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, фенила, алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы, -NRfRg, алкилкарбонильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкилендиоксигруппы, пиразолильной группы и тетрагидрофуранилокси группы; Rc независимо выбран из галогена, гидроксила и фенила; Rf - водород и Rg - алкилкарбонил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для наружного применения при лечении собак, кошек, пушных зверей и других мелких домашних животных при заболеваниях бактериально-микозно-клещевой этиологии.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и восстановительной медицине, и касается профилактики и комплексного лечения уролитиаза после дистанционной литотрипсии.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и восстановительной медицине, и касается профилактики и комплексного лечения уролитиаза после дистанционной литотрипсии.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и восстановительной медицине, и касается профилактики и комплексного лечения уролитиаза после дистанционной литотрипсии.

Изобретение относится к вязкоупругому гелю для применения в дерматологии. .

Изобретение относится к вязкоупругому гелю для применения в дерматологии. .

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой способ получения эмульсионного косметического средства, включающий поэтапное диспергирование в растворителе при комнатной температуре малорастворимых компонентов, при этом компоненты вводят в установку с мощным гидроакустическим воздействием, в которой производят диспергирование компонентов и кавитационную гомогенизацию эмульсии с последующей расфасовкой, отличающийся тем, что режим резонансной акустической кавитации формируется внутри проточной механической колебательной системы-канала прямоугольного сечения с большой стороной а и малой стороной b соответственно, генерирование звуковых колебаний осуществляется синфазно на обеих противоположных сторонах а с амплитудой, превышающей порог акустической кавитации для движущейся многофазной среды, состоящей из смешиваемых ингредиентов, причем амплитуда колебаний подбирается оптимальной для различных этапов приготовления эмульсии, а частота f звуковых колебаний подбирается равной резонансной частоте всего канала с элементами присоединенной массы, которую определяют любым известным способом, при этом меньшее расстояние b между стенками канала выбирается кратным четверти длины волны, возбуждаемой в данной многофазной среде b=(k/4)*(C/f), k=1,2,3, , где f - частота генерируемых колебаний, Гц, С - скорость звука в многофазной среде, м/с, b - расстояние между стенками канала, м.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для наружного применения при лечении собак, кошек, пушных зверей и других мелких домашних животных при заболеваниях бактериально-микозно-клещевой этиологии.
Наверх