Антагонист ccr5 для усиления иммуновосстановительной терапии и лечения оппортунистической инфекции у пациентов с вич

Авторы патента:


 


Владельцы патента RU 2420284:

Пфайзер Продактс Инк. (US)

Предложено применение антагониста CCR5 маравирока или его фармацевтически приемлемой соли (сольвата) для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у ВИЧ-инфицированного пациента, а также применение маравирока для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4. Показано, что маравирок помимо ранее известного ингибирования проникновения ВИЧ у пациентов усиливал иммуновосстановительную терапию при лечении ВИЧ-ассоциированных опортунистических состояний пациента с нарушенным ВИЧ иммунным статусом. Изобретение также дает возможность лечения антагонистом CCR5 маравироком пациентов, имеющих вирусную популяцию, использующую CXCR4, поскольку для таких пациентов также будет полезно повышение количества их клеток CD4 и/или CD8. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Данное изобретение относится к применению модулятора CCR5, в частности антагониста для усиления иммуновосстановительной терапии пациента, инфицированного ВИЧ, таким как ВИЧ-1, и генетически родственными ретровирусными инфекциями, и полученного в результате синдрома приобретенного иммунодефицита - СПИД. Изобретение, кроме того, включает применение комбинаций, содержащих антагонист CCR5, для лечения пациентов с ВИЧ и СПИД.

Название "хемокин" является сокращением от "хемотаксических цитокинов". Хемокины включают большое семейство белков, которые обладают важными общими структурными свойствами и которые обладают способностью к привлечению лейкоцитов. Как хемотаксические факторы лейкоцитов хемокины играют незаменимую роль в привлечении лейкоцитов к различным тканям организма, то есть в процессе, который является существенным как для воспаления, так и для ответа организма на инфекцию. Поскольку хемокины и их рецепторы являются главными для патофизиологии воспаления и инфекционных заболеваний, агенты, которые активны при модулировании, предпочтительно антагонизации, активности хемокинов и их рецепторов, полезны при терапевтическом лечении таких воспалительных и инфекционных заболеваний.

Рецептор хемокинов CCR5 особенно важен в контексте лечения воспалительных и инфекционных заболеваний. CCR5 является рецептором для хемокинов, в частности для воспалительных белков макрофагов (MIP), обозначаемых МIР-1α и МIР-1β, и для белка, который регулируется при активации и нормально экспрессируется и секретируется Т-клетками (RANTES).

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывает как постепенное разрушение иммунной системы организма, так и прогрессирующее ухудшение центральной и периферической нервной системы. С момента его первоначального открытия в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и в настоящее время достиг эпидемических пропорций в пределах относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к открытию возбудителя, человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HTLV-III), который в настоящее время чаще всего называют вирусом иммунодефицита человека или ВИЧ.

ВИЧ является представителем класса вирусов, известного как ретровирусы. Ретровирусный геном состоит из РНК, которая переводится в ДНК путем обратной транскрипции. Затем эта ретровирусная ДНК стабильно интегрирует в хромосому клетки-хозяина и, используя репликативные процессы клеток-хозяев, продуцирует новые вирусные частицы и распространяет инфекцию на другие клетки. Оказывается, что ВИЧ обладает конкретным сродством к человеческим Т-4 лимфоцитам (CD4) и к клеткам CD8, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе организма. ВИЧ-инфекция лейкоцитов истощает эту популяцию лейкоцитов. В конце концов, иммунная система становится недействующей и неэффективной против различных ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний, таких как пневмоцистная пневмония (Pneumocystitis carini), саркома Капоши и рак лимфатической системы.

Клетка CD4 на ее поверхности имеет оба корецептора CCR5 и CXCR4, которые, как полагают, ВИЧ использует для достижения проникновения в клетки. Однако существуют различные популяции вируса и они могут быть классифицированы в соответствии с корецептором (CCR5 или CXCR4), который они должны обычно использовать для проникновения в клетки. Здесь далее вирусные популяции, по существу, содержащие вирус CCR5, классифицируют как ССR5-тропные. Вирусные популяции, по существу, содержащие вирус CXCR4, классифицируют как СХСR4-тропные, вирусные популяции с обоими вирусами CCR5 и CXCR4 классифицируют как популяции смешанного тропизма, хотя вирус двойного тропизма может проникать в клетку CD4 либо через корецептор CCR5, либо через корецептор CXCR4.

Здесь далее вирусную популяцию, использующую CXCR4, классифицируют как содержащую некоторое количество вируса CXCR4, предпочтительно более чем 2% вируса CXCR4, более предпочтительно более чем 5% вируса CXCR4, наиболее предпочтительно более чем 10% вируса CXCR4.

Пациентов ВИЧ, которые ранее не получали какой-либо лекарственной терапии ВИЧ, классифицируют как пациентов, не получавших лекарственной терапии, и они обычно преимущественно инфицированы вирусом CCR5, тогда как пациентов, получавших какую-либо лекарственную терапию ВИЧ, классифицируют как пациентов, получавших лечение ранее. Со временем пациенты, получавшие лечение ранее, склонны вырабатывать устойчивость ко многим лекарствам против ВИЧ, и, возможно, по совпадению у них оказывается повышенная вероятность появления вируса CXCR4. В конечном счете, пациент, получавший лечение ранее, прогрессирует в направлении СПИД, когда иммунная система более не может поддерживаться. Koot et al (Ann. Intern. Med. 1993; 118:681-688) сообщили об исследовании в течение двух с половиной лет, в котором наблюдали почти 200 пациентов, получавших лечение против ВИЧ, получающих нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Было идентифицировано два класса пациентов: инфицированные вирусом, индуцирующим синцитий (СИ) (форма CXCR4), и пациенты без вируса СИ (то есть CCR5-тропная популяция пациентов). Авторы сообщили, что вероятность прогрессирования в направлении СПИД у пациентов с вирусом СИ составляла 70,8%, тогда как вероятность прогрессирования в направлении СПИД у пациентов без вируса СИ составляла 15,8%. Кроме того, появление вариантов СИ было указано как прогностическое для быстрого снижения количества клеток CD4.

Таким образом, считают, что вирус CXCR4 является более вредным для клеток CD4 и может ускорить начало СПИД, например, в результате нарастающего снижения количества клеток CD4. Соответственно проблема состояла в том, что лекарственное средство, которое ингибирует только проникновение в клетки CD4 CCR5-тропного вируса, может принести вред пациентам, инфицированным вирусной популяцией, использующей CXCR4. То есть избирательное подавление CCR5-тропного вируса может в результате допущения дополнительных клеточных мишеней для СХСР4-тропного вируса ускорить инфекцию клеток CD4, таким образом давая возможность для увеличения вирусной нагрузки и снижения количества клеток CD4. Это, в свою очередь, может ускорить начало СПИД и ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

Поэтому был разработан анализ для определения тропизма вирусной популяции, которой инфицированы пациенты с ВИЧ, и соответственно для разработки соответствующего лечения.

Маравирок - химическое название (N-{(1S)-3-[3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид), который раскрыт в WO 01/90106 (включена здесь путем ссылки), является антагонистом рецепторов хемокинов, который ингибирует проникновение ВИЧ посредством корецептора CCR5 (то есть маравирок является антагонистом CCR5) и показан для лечения пациентов, инфицированных CCRS-тропным ВИЧ.

Анализ Phenosense™, иначе известный как анализ Trofile™ (Monogram Biosciences, Калифорния, США), можно использовать, чтобы определить, является ли пациент с ВИЧ CCR5-тропным, и, если это так, тогда маравирок можно вводить. Маравирок не назначают при he-CCR5-тропизме (то есть СХСR4-тропизме, двойном/смешанном тропизме) и ожидают, что маравирок или любой другой антагонист CCR5 не обладает терапевтической пользой для этих пациентов с ВИЧ.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что применение антагониста CCR5 у пациентов, инфицированных вирусной популяцией, использующей CXCR4, вызывает клинически значимое повышение количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8.

Это повышение количества клеток указывает на то, что применение антагониста CCR5 может усилить иммуновосстановительную терапию пациента с ВИЧ независимо от тропизма его вируса. Под усилением иммуновосстановительной терапии авторы изобретения подразумевают, что иммунная функция пациентов может быть восстановлена до уровней, позволяющих лечить ВИЧ-ассоциированные оппортунистические состояния.

Таким образом, антагонистом CCR5 можно успешно лечить всех пациентов с ВИЧ и его можно вводить без первоначального определения тропизма их вируса.

ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими состояниями являются те состояния, к которым ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны в результате их нарушенного иммунного статуса.

Авторы изобретения подразумевают, что в лечение следует включать снижение риска заражения ВИЧ-ассоциированным оппортунистическим состоянием и улучшение способности пациентов к сопротивлению существующим ВИЧ-ассоциированным оппортунистическим состояниям. Таким образом, в лечение включают как лечение, так и профилактику ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

Повышенное количество клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 может также замедлить начало СПИД у пациента с ВИЧ.

Соответственно в первом аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 при изготовлении лекарственного средства для усиления иммуновосстановительной терапии пациента, инфицированного ВИЧ.

В соответствии с первым аспектом изобретения усиленную иммуновосстановительную терапию оценивают на основании восстановления количества клеток CD4. Величина повышения количества клеток CD4 зависит от индивидуального пациента, так что чем более высокий уровень количества клеток CD4 может быть достигнут, тем большую пользу может получить пациент от иммуновосстановительной терапии. Например, пациент с ВИЧ с очень низким количеством клеток CD4, а именно 10 клеток/мкл, должен все же получить клиническую пользу в результате повышения до 50 клеток/мкл.

Во втором аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у пациента, инфицированного ВИЧ.

В третьем аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для применения в качестве иммуностимулятора у пациента, инфицированного ВИЧ, таким как вирусная популяция, использующая CXCR4.

В четвертом аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для лечения ВИЧ-ассоциированного оппортунистического состояния.

Следующие воплощения и все их комбинации относятся к первому, второму и третьему аспектам изобретения и дополнительно определяют их, если не указано иное.

В одном воплощении первого-третьего аспектов изобретения лекарственное средство дают пациенту с ВИЧ для лечения ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

В следующем воплощении количество CD4 пациента до введения антагониста CCR5 (то есть исходный уровень количества CD4) составляет 400 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении исходный уровень количества CD4 составляет 200 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении исходный уровень количества CD4 составляет 50 клеток/мкл.

Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 50 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 100 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 200 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 350 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 600 клеток/мкл.

Еще в одном следующем воплощении количество клеток CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем на 60% по сравнению с исходным уровнем количества клеток. Еще в одном следующем воплощении повышение количества клеток CD4 составляет 100% по сравнению с исходным уровнем количества клеток. Еще в одном следующем воплощении повышение количества клеток CD4 составляет 200% по сравнению с исходным уровнем количества клеток.

Повышение количества клеток проявляется в кровообращении пациента с ВИЧ, но количество клеток может быть также повышено в других частях организма (например, в лимфатической железе).

Еще в одном следующем воплощении пациент ранее получал лечение (но не получал антагонист CCR5).

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент инфицирован CCR5-тропной вирусной популяцией, ранее получал лечение (но не получал антагонист CCR5) и имеет низкую вирусную нагрузку (как в тех случаях, где пациент уже проявил вирусологический ответ и имеет вирусную нагрузку, которая в значительной степени находится под контролем). В соответствии с изобретением антагонист CCR5 можно теперь давать пациенту в качестве дополнительного агента (дополнительной терапии) для повышения количества клеток CD4 и, следовательно, для усиления его иммуновосстановительной терапии.

Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ более чем 5000 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ более чем 1000 копий/мл.

Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 5000 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 400 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 200 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 50 копий/мл.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент с ВИЧ инфицирован вирусной популяцией, использующей CXCR4. Эти пациенты обычно получают существующую лекарственную терапию против ВИЧ и не должны получать антагонист CCR5. Однако в соответствии с изобретением антагонист CCR5 можно давать в качестве дополнительного агента (дополнительной терапии) к их режиму существующей лекарственной терапии против ВИЧ.

Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 2% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 5% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 10% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 15% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 20% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 25% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 30% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 35% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 40% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 45% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 50% вируса CXCR4.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент с ВИЧ инфицирован ССR5-тропной вирусной популяцией.

ВИЧ-ассоциированные оппортунистические состояния включают оппортунистические инфекции и злокачественные опухоли.

Примеры ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают пневмоцистную пневмонию (Pneumocystitis carnii), токсоплазмоз, изопсориаз, криптоспоридиоз, кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, туберкулез, вызванный микобактериями, нетуберкулезные микобактериальные инфекции, сальмонеллез, инфекцию цитомегаловирусом, инфекцию вирусом простого герпеса, рекуррентную или персистентную инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, средний отит, бактериальный менингит, пневмонию, сепсис, орофарингеальный кандидоз, диарею, гепатит, опоясывающий лишай, лейомиосаркому, лимфоидную интерстициальную пневмонию, нокардиоз, диссеминированную ветряную оспу и токсоплазмоз головного мозга, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, саркому Капоши, лимфому, рак шейки матки, ВИЧ-ассоциированную деменцию и ВИЧ-ассоциированный синдром атрофии.

Более конкретно примеры ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают пневмоцистную пневмонию (Pneumocystitis carnii), токсоплазмоз, изопориаз, криптоспоридиоз, кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, туберкулез, вызванный микобактериями, нетуберкулезные микобактериальные инфекции, сальмонеллез, инфекцию цитомегаловирусом, инфекцию вирусом простого герпеса, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, рекуррентную или персистентную инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, средний отит, бактериальный менингит, пневмонию, сепсис, орофарингеальный кандидоз, диарею, гепатит, опоясывающий лишай, лейомиосаркому, лимфоидную интерстициальную пневмонию, нокардиоз, диссеминированную ветряную оспу и токсоплазмоз головного мозга.

Примерами злокачественных опухолей являются прогрессирующая саркома Капоши, лимфома и рак шейки матки.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 имеет IC50 для связывания CCR5 менее чем 1 мкМ (как определено с помощью анализа MIP-1β Combadiere et al, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)).

Еще в одном следующем воплощении изобретения антагонисты CCR5 выбраны из маравирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (WO 99/32468), ZM-688523, 4-хлор-6-фторсульфонамида, ТАК-220 (WO 01/25200), TAK-652, который раскрыт в WO 03014105 и имеет химическое название 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-[4-[[(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамид, SC-351125, анкривирока (ранее известного как SCH-C), викровирока, который имеет химическое название (4,6-диметилпиримидин-5-ил){4-[(3S)-4-{(1R)-2-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-метилпиперазин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-ил}метанон, PRO-140, апливирока (ранее известного как GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887, INC-B9471, CMPD-167, который имеет химическое название N-метил-N-((1R,3S,4S)-3-[4-(3-бензил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]-4-[3-фторфенил]циклопент-1-ил]-D-валин), метил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1S)-3-[3-эндо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}ацетамида), а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных вышеуказанного. Последние четыре соединения раскрыты в WO 03/084954 и WO 05/033107.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 выбран из маравирока, викривирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-[4-[[(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамида, метил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1S)-3-[3-эндо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}ацетамида), а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных вышеуказанного.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Должно быть понятно, что изобретение охватывает все комбинации воплощений, которые описаны здесь.

Пациенты, получавшие лечение ранее, будут получать существующую терапию против ВИЧ из одного или более чем одного лекарственного средства против ВИЧ для регуляции их вирусной нагрузки. Примеры лекарственных терапий против ВИЧ включают, но не ограничены ими, ингибиторы протеазы ВИЧ (PI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), агенты, которые ингибируют взаимодействие gр120 с CD4, другие агенты, которые ингибируют проникновение ВИЧ в клетку-мишень (такие как ингибиторы слияния), ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы РНКазы Н, ингибиторы пренилирования, ингибиторы созревания, которые действуют посредством препятствования продуцированию капсидного белка ВИЧ.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что комбинированная терапия против ВИЧ, как описано выше, может включать два или более чем два соединения, обладающих одинаковым или различным механизмом действия. Таким образом, только для иллюстрации комбинация может включать антагонист CCR5 и один или более чем один NRTI; один или более чем один NRTI и РI; один или более чем один NRTI и другой антагонист CCR5; PI; PI и NNRTI; NNRTI и т.д.

Рекомендованное лечение против ВИЧ представляет собой комбинированную лекарственную терапию, названную высокоактивной антиретровирусной терапией, или ВААРТ. ВААРТ комбинирует три или более чем три лекарственных средства против ВИЧ.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент, получавший лечение ранее, получает режим лечения ВААРТ, включающий три или более чем три лекарственных средства против ВИЧ, имеет низкую вирусную нагрузку, и антагонист CCR5 вводят в качестве дополнительного агента для усиления иммуновосстановительной терапии пациента.

Типично терапия ВААРТ выбрана из приведенных ниже классов лекарственных средств: ингибиторов протеазы ВИЧ (PI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRRTI) и ингибиторов слияния.

Примеры PI включают, но не ограничены ими, ампренавир (141W94), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (мозенавир), нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир, ТМС-126, атазанавир, палинавир, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, индинавир, типранавир, TMC-114, DPC-681, DPC-684, фосампренавир кальций, производные бензолсульфонамида, раскрытые в WO 03/053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, PPL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005.

Примеры NRTI включают, но не ограничены ими, абакавир, GS-840, ламивудин, адефовир дипивоксил, бета-фтор-ddA, залцитабин, диданозин, ставудин, зидовудин, тенофовир дизопроксил фумарат, амдоксовир (DAPD), SPD-754, SPD-756, рацивир, реверсет (DPC-817), MIV-210 (FLG), бета-L-Fd4C (АСН-126443), MIV-310 (аловудин, FLT), dOTC, DAPD, энтекавир, GS-7340, эмтрицитабин (FTC), Трувада (тенофовир и эмтрицитабин).

Примеры NNRTI включают, но не ограничены ими, эфавиренз, HBY-097, невирапин, ТМС-120 (дапивирин), ТМС-125, этравирин, делавиридин, DPC-083, DPC-961, каправирин, рилпивирин, ТМС-278, Эпзиком (абакавир и ламивудин), Тризивир (зидовудин и ламивудин и абакавир), Комбивир (зидовудин и ламивудин), 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные; GW-678248, GW-695634, MIV-150, каланолид и трициклические производные пиримидинона, которые раскрыты в WO 03/062238.

Примеры агентов, которые ингибируют gр120, и ингибиторов слияния включают, но не ограничены ими, BMS-806, BMS-488043, метиламид 5-{(1S)-2-[(2R)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 4-{(1S)-2-[(2R)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-3-метокси-N-метилбензамид, энфувиртид (Т-20), сифувиртид, SP-01A, Т1249, PRO 542, TNX-355, 2F5, 2G12, BMS-378806, BMS-488043, PRO-2000, DEBIO-025, PS-Ons, D5, TR-290999, TR-291144, AMD-3100, растворимый CD4, соединения, раскрытые в JP 2003171381, и соединения, раскрытые в JP 2003119137.

Примеры ингибиторов интегразы ВИЧ включают, но не ограничены ими, L-000870810 GW-810781, производные 1,5-нафтиридин-3-карбоксамида, раскрытые в WO 03/062204, соединения, раскрытые в WO 03/047564, соединения, раскрытые в WO 03/049690, и производные 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида, раскрытые в WO 03/035076, МК-0518 и GS-9137 (JTK-303), соединения, раскрытые в PCT/IB2006/002735, (5-(1,1-диоксо-1,2-тиазинан-2-ил)-N-(4-фторбензил)-8-гидрокси-1,6-нафтиридин-7-карбоксамид, раскрытый в WO 03016315), GSK-364735.

Примеры ингибиторов пренилирования включают, но не ограничены ими, ингибиторы HMG СоА редуктазы, такие как статины (например, аторвастатин).

Примеры ингибиторов созревания включают 3-О-(3',3'-диметилсукцинил)бетуловую кислоту (иначе известную как РА-457) и альфаНGA.

Другие терапевтические агенты для применения в комбинации с антагонистом CCR5 согласно любому аспекту изобретения для усиленной терапии ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают:

- Противоинфекционные средства (включая антибактериальные и противогрибковые). Примеры антибактериальных средств включают, но не ограничены ими, атоваквон, азитромицин, кларитромицин, триметоприм, тровафлоксацин, пириметамин, даунорубицин, клиндамицин с примаквином, флуконазол, пастилл, орнидил, эфлорнитин пентамидин, рифабутин, спирамицин, интраконазол-R51211, триметрексат, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, рекомбинантный человеческий гормон роста, мегестрол ацетат, тестерон и полное энтеральное питание. Примеры противогрибковых средств включают, но не ограничены ими, анидулафунгин, C31G, каспофунгин, DB-289, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, позаконазол и вориконазол.

- Агенты, полезные при лечении гепатита, такие как интерфероны, пэгилированные интерфероны (например, пэгинтерферон альфа-2а и пэгинтерферон альфа-2b), интерфероны длительного действия (например, альбумин-интерферон альфа), ламивудин, рибавирин, эмтрицитабин, вирамидин, селгосивир, валопицитабин, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 и VX-950; сериновые ингибиторы, которые раскрыты в WO 05/007681; производные арилтиомочевины, которые раскрыты в WO 05/007601, аналоги пуриновых нуклеозидов, которые раскрыты в WO 05/009418, производные имидазола, которые раскрыты в WO 05/012288, макроциклические производные на основе азапептидов, которые раскрыты в WO 05/010029.

- Агенты, полезные при лечении СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, такие как интерфероны, даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел, металломатриксные протеазы, А-007, бевацизумаб, BMS-275291, галофунгинон, интерлейкин-12, ритуксимаб, порфимер натрий, ребимастат, COL-3.

- Агенты, полезные при лечении цитомегаловируса (CMV), такие как формивирсен, оксетаноцин G, цидофовир, иммуноглобин цитомегаловируса, фоскамет натрий, Isis 2922, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир.

- Агенты, полезные при лечении вируса герпеса (HSV), такие как ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, МЕ-609.

В объем изобретения также включены комбинации антагониста CCR5 согласно изобретению вместе с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, независимо выбранным из группы, состоящей из:

- Ингибиторов пролиферации, например гидроксимочевины.

- Иммуномодуляторов, таких как АD-439, AD-519, альфа-интерферон, AS-101, бропиримин, ацеманнан, CL246,738, EL10, FP-21399, гамма-интерферон, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (например, сарграмостим), ИЛ-2, иммуноглобулин внутривенный, IMREG-1, IMREG-2, имутиол диэтилдитиокарбамат, альфа-2 интерферон, метионин - энкефалин, МТР-РЕ, ремун, rCD4, рекомбинантный растворимый человеческий CD4, интерферон альфа-2, SK&F106528, растворимый Т4 тимопентин, фактор некроза опухоли (TNF), тукарезол, рекомбинантный человеческий интерферон бета, интерферон альфа n-3.

- Модуляторы тахикининовых рецепторов (например, антагонисты NK1) и различные формы интерферона или производных интерферона.

- Другие агонисты/антагонисты рецепторов хемокинов, такие как антагонисты CXCR4 (например, AMD070 и AMD3100) или антагонисты CD4 (например, TNX-355).

- Агенты, которые существенно ингибируют, прерывают или снижают вирусную транскрипцию или репликацию РНК, такие как ингибиторы tat (транскрипционного трансактиватора) или nef (негативного регуляторного фактора).

- Агенты, которые существенно ингибируют, прерывают или снижают трансляцию одного или более чем одного белка, экспрессируемого вирусом (включая, но не ограничиваясь, понижающую регуляцию экспрессии белка или антагонизм одного или более чем одного белка), иного, чем обратная транскриптаза, такого как Tat или Nef.

- Агенты, которые препятствуют активации клеток или клеточному циклу, такие как рапамицин.

Другие терапевтические агенты можно применять с антагонистом CCR5 в соответствии со всеми аспектами изобретения, например, в целях обеспечения дополнительной иммуностимуляции или лечения боли и воспаления, которые сопутствуют первичной и врожденной ВИЧ инфекции.

Дополнительные комбинации для применения с антагонистом CCR5 в соответствии со всеми аспектами изобретения включают агонист бета-адреноцепторов, такой как сальметерол; кортикостероидный агонист, такой как флутиказон пропионат; антагонист LTD4, такой как монтелукаст; мускариновый антагонист, такой как тиотропия бромид; ингибитор PDE4, такой как циломиласт или рофлумиласт; ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб; альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин или прегабалин; бета-интерферон, такой как REBIF; модулятор рецептора TNF, такой как ингибитор TNF-альфа (например, адалимумаб).

В вышеописанных комбинациях антагонист CCR5 и дополнительные терапевтические агенты можно вводить в отношении лекарственных форм либо по отдельности либо в сочетании друг с другом; и в отношении времени их введения либо одновременно, либо последовательно. Таким образом, введение одного составляющего агента можно осуществлять до, одновременно или после введения другого составляющего агента(ов).

Фармацевтически приемлемые соли антагонистов CCR5, перечисленные здесь, включают их соли присоединения кислоты и основания.

Пригодные соли присоединения кислоты получают с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Пригодные соли оснований получают с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Гемисоли кислот и оснований могут быть также получены, например гемисульфат и гемикальциевые соли.

Обзор пригодных солей см. в книге Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002), включенной здесь путем ссылки.

Антагонисты CCR5 можно вводить одни или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим соединением. Как правило, их следует вводить в виде препарата в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Термин "эксципиент" используют здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор эксципиента в очень значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный путь введения, эффект эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, пригодные для доставки антагонистов CCR5 и их комбинаций, а также способы их изготовления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно найти, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), включенной здесь путем ссылки.

Конкретные пути введения включают пероральное, парентеральное, местное, ингаляционное/интраназальное, ректальное/интравагинальное и глазное/ушное введение.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

Препараты, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; леденцы (включая заполненные жидкостью); жевательные резинки; гели; быстро разрушаемые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи и трансбуккальные/мукоадгезивные пластыри.

Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и типично они включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или более чем один эмульгирующий агент и/или суспендирующий агент. Жидкие препараты можно также готовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакета-саше.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также применять в быстрорастворимых, быстро разрушаемых лекарственных формах, таких как описано в статье Expert Opinion in Therapeutic Patents, (6), 981-986, by Liang and Chen (2001), включенной здесь путем ссылки.

Для лекарственных форм в виде таблеток в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1% масс./масс. до 80% масс./масс. лекарственной формы, более типично от 5% масс./масс. до 60% масс./масс. лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки, как правило, содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмал гликолят натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель должен составлять от 1% масс./масс. до 25% масс./масс., предпочтительно от 5% масс./масс. до 20% масс./масс. лекарственной формы.

Связующие агенты, как правило, используют для улучшения когезивных качеств препарата в виде таблетки. Пригодные связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат, высушенный распылительной сушкой, безводная и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки могут также возможно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2% масс./масс. до 5% масс./масс. таблетки, и вещества, способствующие скольжению, могут составлять от 0,2% масс./масс. до 1% масс./масс. таблетки.

Таблетки, как правило, также содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты, как правило, составляют от 0,25% масс./масс. до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,5% масс./масс. до 3% масс./масс. таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.

Примерные таблетки содержат вплоть до примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10% масс./масс. до примерно 90% масс./масс. связующего агента, от примерно 0% масс./масс. до примерно 85% масс./масс. разбавителя, от примерно 2% масс./масс. до примерно 10% масс./масс. разрыхлителя и от примерно 0,25% масс./масс. до примерно 10% масс./масс. смазывающего агента.

Смеси для таблеток можно прессовать прямым прессованием или с помощью роликов для формования таблеток. Смеси или части смесей для таблеток альтернативно можно подвергать влажной, сухой грануляции или грануляции в расплаве, отвердеванию расплава или экструзии перед изготовлением таблеток. Конечный препарат может содержать один или более чем один слой и может быть покрыт оболочкой или без покрытия; он может быть даже инкапсулирован.

Препарат в виде таблеток обсужден в книге Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol.1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980), включенной здесь путем ссылки.

Пригодные пероральные пленки для медицинского или ветеринарного применения типично представляют собой лекарственные формы в виде гибких водорастворимых или набухающих в воде тонких пленок, которые могут быть быстрорастворимыми или мукоадгезивными и типично содержат соединение формулы (I), пленкообразующий полимер, связующий агент, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модификатор вязкости и растворитель. Некоторые компоненты препарата могут выполнять более чем одну функцию.

Соединение формулы (I) может быть растворимым или нерастворимым в воде. Водорастворимое соединение обычно составляет от 1% масс./масс. до 80% масс./масс., более типично от 20% масс./масс. до 50% масс./масс. растворенных веществ. Соединение с меньшей растворимостью может составлять большую долю композиции, типично вплоть до 88% масс./масс. растворенных веществ. Альтернативно соединение формулы (I) может находиться в форме гранул, состоящих из множества частиц.

Пленкообразующий полимер может быть выбран из натуральных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и типично присутствует в интервале от 0,01 до 99% масс./масс., более типично в интервале от 30 до 80% масс./масс.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты и усилители вкуса и аромата, консерванты, агенты, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие агенты, сорастворители (включая масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, сурфактанты и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.

Пленки в соответствии с изобретением типично готовят путем сушки выпариванием тонких водных пленок, нанесенных в виде покрытия на отслаивающуюся подложку или бумагу. Это можно осуществлять в сушильной печи или камере, типично в комбинированной сушилке для покрытий, либо путем лиофилизации или вакуумной сушки.

Твердые препараты для перорального введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения.

Пригодные препараты модифицированного высвобождения для целей изобретения описаны в патенте США №6106864, включенном здесь путем ссылки. Подробности других пригодных методик высвобождения, таких как дисперсии высокой энергии, а также осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти в статье Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14, by Verma et al (2001), включенной здесь путем ссылки. Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в WO 00/35298, включенной здесь путем ссылки.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Пригодные способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, подоболочечный, внутрижелудочковый, интрауретральный, надчревный, внутричерепной, внутримышечный, интрасиновиальный и подкожный. Пригодные устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекции, безыгольные инъекции и инфузионные методики.

Парентеральные препараты типично представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений эти препараты более пригодно можно готовить в виде стерильного неводного раствора или в высушенной форме для применения в сочетании с подходящим растворителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Изготовление парентеральных препаратов в стерильных условиях, например путем лиофилизации, можно легко осуществить, используя стандартные фармацевтические методики, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Растворимость соединений формулы (I), используемых при изготовлении парентеральных растворов, можно повысить путем использования соответствующих методик изготовления препаратов, таких как включение агентов, повышающих растворимость.

Препараты для парентерального введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения. Таким образом, препараты соединений по изобретению можно готовить в виде суспензии или в виде твердого, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантационного депо-препарата, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают стенты, покрытые лекарственным средством, а также полутвердые вещества и суспензии, содержащие микросферы из поли(сополимер dl-молочной и гликолевой)кислоты (PGLA), на которые нанесено лекарственное средство.

Препараты антагонистов CCR5 можно также вводить местным путем, (внутри)кожно или чрескожно в кожу или слизистую оболочку. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, капсулы, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проницаемости, см., например, статью в J Pharm Sci, (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October, 1999), включенную здесь путем ссылки.

Другие способы местного введения включают доставку путем электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной инъекции (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.).

Препараты для местного введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также вводить интраназально или путем ингаляции, типично в форме сухого порошка (либо отдельно либо в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой либо в виде смешанных компонентов в виде частиц, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения тонкоизмельченного аэрозоля), или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, либо в виде капель в нос. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащий, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного ингредиента, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможный сурфактант, такой как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомер молочной кислоты.

Перед использованием в препарате в виде сухого порошка или суспензии лекарственный препарат измельчают в микронной коллоидной мельнице до размера, пригодного для доставки путем ингаляции (типично менее чем 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение в спиральной струйной мельнице, в струйной мельнице псевдоожиженного слоя, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно готовить с содержанием порошкообразной смеси соединения по изобретению, подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора качества, такого как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последнее предпочтительно. Другие пригодные эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Пригодный препарат в виде раствора, используемого в распылителе с использованием электрогидродинамики, для получения тонкоизмельченного аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на включение, и действующий объем может варьировать от 1 мкл до 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение формулы I, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Пригодные корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрий, можно добавлять в те препараты по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения.

Препараты для ингаляционного/интраназального введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, PGLA. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартную дозу определяют с помощью клапана, который доставляет отмеренное количество. Устройства в соответствии с изобретением типично оборудованы для введения отмеренной дозы или "вдоха", содержащего от 1 мкг до 10 мг соединения по изобретению. Общая суточная доза типично должна находиться в интервале от 1 мкг до 200 мг, которую можно вводить в однократной дозе или чаще всего в виде дробных доз на протяжении суток.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария, вагинального кольца, бактерицидного средства или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но можно использовать различные альтернативы как пригодные.

Препараты для ректального/вагинального введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также вводить непосредственно в глаз или в ухо, типично в форме капель суспензии или раствора, измельченных в микронной коллоидной мельнице, в изотоническом стерильном растворе с доведенным рН. Другие препараты, пригодные для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биоразрушаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и бионеразрушаемые (например, силиконовые) имплантаты, прокладки, линзы и системы, состоящие из частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановую камедь, можно включать вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты можно также доставлять путем ионтофореза.

Препараты для глазного/ушного введения можно готовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают препараты замедленного, пролонгированного, импульсного, регулируемого, направленного и программируемого высвобождения.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно объединять с растворимыми макромолекулярными единицами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, в целях улучшения их растворимости, скорости растворения, исправления вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения при любом из вышеупомянутых путей введения.

Комплексы лекарственного средства с циклодекстрином, например, находят в целом полезными для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя и солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в Международных патентных заявках №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, включенных здесь путем ссылки.

Поскольку может быть желательно для введения комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в пределах объема изобретения находится то, что две или более чем две фармацевтические композиции, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение в соответствии с изобретением, можно удобно объединять в форме набора, пригодного для совместного введения композиций.

Таким образом, набор по изобретению включает две или более чем две отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и средства для отдельного хранения таких композиций, такие как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению особенно пригоден для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозирования или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, набор типично включает указания по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.

В следующем аспекте изобретения предложен способ лечения ВИЧ у пациента, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором вводят полезное количество антагониста CCR5, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ повышения количества CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором вводят антагонист CCR5.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ повышения количества CD4 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором вводят полезное количество антагониста CCR5, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ повышения количества CD8 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором вводят полезное количество антагониста CCR5, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ повышения количества CD4 и CD8 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором вводят полезное количество антагониста CCR5, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ усиления иммуновосстановительной терапии у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором пациенту вводят полезное количество антагониста CCR5. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Еще в одном следующем аспекте изобретения предложен способ лечения ВИЧ-ассоциированной оппортунистической инфекции у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, при котором пациенту вводят полезное количество антагониста CCR5. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

В следующем аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4.

В следующем аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 для усиления иммуновосстановительной терапии у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4, где вирусная популяция указанного пациента содержит более чем 2% вируса CXCR4.

Должно быть понятно, что во всех вышеописанных аспектах и воплощениях изобретения, где определено "применение антагониста CCR5 при изготовлении лекарственного средства", соответствующие аспекты и воплощения "антагонист CCR5 для применения при.." также находятся в пределах объема изобретения.

Например, в следующем аспекте изобретения предложен антагонист CCR5 для применения при повышении количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8, у пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4. В следующих воплощениях вирусная популяция пациента содержит более чем 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% вируса CXCR4. Пациент может быть не получавшим лечение или получавшим лечение ранее. В следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Фенотипический анализ на ВИЧ-1 раскрыт в публикации Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April, 2000, p. 920-928.

Теперь изобретение описано с помощью примера со ссылкой на прилагаемый пример.

Пример

Пациенты с ВИЧ-1, получавшие лечение ранее, инфицированные вирусной популяцией, использующей CXCR4, были отобраны в соответствии с приведенным ниже протоколом, и первую группу только с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ) сравнивали с группами на ОФТ с добавлением маравирока один раз в сутки и ОФТ с добавлением маравирока два раза в сутки.

Критерии отбора

Пациенты, зарегистрированные в испытании:

(a) были в возрасте 16 лет или старше;

(b) были инфицированы не-R5-тропной вирусной популяцией (использующей CXCR4), что определено на основании анализа Monogram Bioscience Phenosense™ (WO 02/-99383; US 5837464), либо имели фенотип с недифференцированным тропизмом;

(c) находились на стабильном антивирусном режиме по меньшей мере в течение 4 недель до рандомизации;

(d) имели количество РНК ВИЧ-1 по меньшей мере 5000 копий/мл, что измерено с помощью Roche Amplicor HIV-1 Monitor (версия 1,5);

(е) (1) по меньшей мере в течение трех месяцев получали лечение против ретровируса по меньшей мере одним агентом из трех из четырех классов антиретровирусных лекарственных средств:

НИОТ, ННИОТ, ингибиторов протеазы и ингибиторов слияния (то есть подвергались лечению тремя классами); или

(2) обладали документально подтвержденной устойчивостью к членам двух из четырех классов антиретровирусных лекарственных средств (то есть были устойчивы к двум классам).

Испытательные терапии

Пациентов, соответствующих критериям отбора, рандомизировали на три группы на основании режимов лекарственной терапии, которую они получали.

Группа 1: оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) (3-6 антиретровирусных лекарственных средств [не считая низкой дозы ретонавира], из которых по меньшей мере одно является активным и не более чем одно представляет собой NNRTI) плюс маравирок 150 мг р.о., принимаемый один раз в сутки (QD).

Группа 2: оптимизированная фоновая терапия (как выше) плюс маравирок 150 мг р.о., принимаемый два раза в сутки (BID).

Группа 3: оптимизированная фоновая терапия (как выше) плюс плацебо.

Пациенты, оптимизированная фоновая терапия которых не содержала ингибитор протеазы (PI) или делавиридин (NNRTI), были рандомизированы для получения доз 300 мг маравирока один раз или два раза в сутки.

Пациенты были стратифицированы соответственно тому, имели ли они количество РНК ВИЧ-1 более чем или менее чем 100000 копий/мл, и получали ли они энфувиртид как часть их оптимизированной фоновой терапии. Этих пациентов равномерно распределяли на три группы пациентов.

Несколько измерений вирусной нагрузки (ВН) и количества CD4 проводили для каждого пациента перед началом какого-либо лечения маравироком или плацебо. Среднее этих измерений принимали за исходное измерение для каждого пациента. Среднее исходного измерения всех пациентов на вирусную нагрузку и количество CD4 представлено в таблице 1. Медиана вирусной нагрузки и количества CD4 для всех пациентов (перед началом лечения) также показана в таблице 1.

После 24 недель лечения измеряли конечные значения (как обсуждено ниже):

(а) для каждого пациента измеряли изменение относительно исходного уровня вирусной нагрузки ВИЧ-1 (на log[основание10] шкале). Среднее этих значений (среднее изменение вирусной нагрузки для всех пациентов) показано в таблице 2;

(b) процент пациентов с числом копий РНК ВИЧ-1 на мл менее (1) 400 и (1) 50;

(c) процент пациентов, которые проявляли снижение вирусной нагрузки относительно исходного уровня по меньшей мере 0,5 или 1,0 log10 копий/мл;

(d) для каждого пациента измеряли изменение относительно исходного уровня количества клеток CD4 и CD8. Среднее этих значений показано в таблице 2.

Количество клеток измеряли с помощью люминесцентной сортировки клеток (FACS), что представляет собой стандартную методику.

Таблица 1:
Среднее значение и медиана количества клеток CD4 и уровня РНК ВИЧ-1
Переменная Плацебо + оптимизированный режим маравирок один раз в сутки + оптимизированный режим маравирок два раза в сутки + оптимизированный режим
Среднее значение CD4 (клеток/мкп) 98,6 85,0 96,4
Медиана CD4 (клеток/мкл) 41,5 39,5 43,1
Среднее значение ВН (log10 копий/мл) 5,01 5,03 5,10
Медиана (log10 копий/мл) 5,10 5,01 5,17

Как видно из таблицы 1, все группы пациентов начинали со сходных уровней числа клеток CD4.

Таблица 2:
Измерения после 24 недель
Переменная Плацебо + оптимизированный режим маравирок один раз в сутки + оптимизированный режим маравирок два раза в сутки + оптимизированный режим
Среднее снижение ВН (log10 копий/мл) -0,97 -0,91 -1,20
Различие лечения по снижению ВН (log10 копий/мл) 97,5% доверительный интервал +0,06 (-0,53,+0,64) -0,23 (-0,83,+0,36)
ВН<400 копий/мл 24,1% 24,6% 30,8%
ВН<50 копий/мл 15,5% 21,0% 26,9%
Снижение ВН>0,51 log10 39,7% 42,1% 48,1%
Снижение ВН>1 log10 36,2% 31,6% 44,2%
Среднее изменение количества клеток CD4 +35,7 +59,6 +62,4
Среднее изменение количества клеток CD8 +150,0 +384,5 +338,8

Результаты

Как видно из измерений до лечения в таблице 1, медиана количества клеток CD4 была меньше, чем 45 клеток/мкл, и средний исходный уровень вирусной нагрузки был выше, чем 5[log10] копий/мл, для каждой группы лечения. Как показано в таблице 2, изменение вирусной нагрузки относительно исходного уровня было сходным для групп маравирока один раз в сутки и два раза в сутки (-1,2 log10) и групп плацебо (-0,97 log10). Неблагоприятные клинические и лабораторные случаи, перерывы вследствие неблагоприятных случаев и смертельные случаи встречались со сходной частотой во всех трех группах. Отсутствовали случаи лимфомы или аденокарциномы.

Существует клинически значимое (и статистически значимое) повышение количества клеток CD4 и CD8 у пациентов, получавших маравирок как один раз, так и два раза в сутки, по сравнению с плацебо. Как показано в таблице 1, средние исходные уровни количества CD4 для всех трех групп лечения составляли менее чем 100 клеток/мкл и несколько, но статистически недостоверно, ниже в группе маравирока один раз в сутки (85 клеток/мкл) по сравнению с группой маравирока два раза в сутки (96,4 клеток/мкл) и группой плацебо (98,6 клеток/мкл). Как показано в таблице 2, среднее изменение CD4 было выше для групп маравирока один раз и два раза в сутки: +59,6 клеток/мкл (один раз в сутки) и +62,2 клеток/мкл (два раза в сутки) по сравнению с +35,4 клеток/мкл для плацебо. Среднее изменение клеток CD8 было также выше для групп маравирока +384,5 клеток/мкл (один раз в сутки) и +338,8 клеток/мкл (два раза в сутки) по сравнению с плацебо (+150,0 клеток/мкл). Таким образом, существует клинически значимое числовое различие в величине повышения обеих групп маравирока по сравнению с группой плацебо. Это показывает, что маравирок можно давать пациентам с ВИЧ, инфицированным вирусной популяцией, использующей CXCR4, для индукции клинически значимого повышения количества их клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 по сравнению с одной оптимизированной фоновой терапией. Это показывает, что маравирок усиливает иммуновосстановительную терапию пациентов с ВИЧ и таким образом его можно применять для лечения или профилактики ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

1. Применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 пациента, инфицированного ВИЧ, где антагонист CCR5 представляет собой маравирок, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват.

2. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для усиления иммуновосстановительной терапии пациента, инфицированного ВИЧ.

3. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для лечения ВИЧ-ассоциированного оппортунистического состояния.

4. Применение по п.1, где перед введением антагониста CCR5 пациент имеет исходный уровень количества CD4 менее чем 200 клеток/мкл.

5. Применение по п.1, где количество клеток CD4 пациента повышено более чем на 60% после лечения антагонистом CCR5.

6. Применение по п.1, где пациент является пациентом, получавшим лечение ранее.

7. Применение по п.6, где пациент, получавший лечение ранее, имеет вирусную нагрузку более чем 5000 копий/мл.

8. Применение по п.1, где пациент с ВИЧ, получавший лечение ранее, получает существующий режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), включающий три или более чем три лекарственных средства против ВИЧ.

9. Применение по п.1, где пациент инфицирован вирусной популяцией, использующей CXCR4.

10. Применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства по п.1, где пациент инфицирован CCR5-тропной вирусной популяцией.

11. Применение по п.1, где пациент инфицирован CCR5-тропной вирусной популяцией, и где пациент является пациентом, получавшим лечение ранее, и имеет низкую вирусную нагрузку и низкое количество клеток CD4, и антагонист CCR5 дают дополнительно к их существующей терапии против ВИЧ для повышения их количества клеток CD4.

12. Применение по п.11, где пациент имеет вирусную нагрузку менее чем 400 копий/мл и количество клеток CD4 менее чем 200 клеток/мкл.

13. Применение маравирока в повышении количества клеток CD4, либо CD8, либо CD4 и CD8 пациента с ВИЧ, инфицированного вирусной популяцией, использующей CXCR4.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения препарата, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным и ранозаживляющим действием.

Изобретение относится к смеси кристаллических частиц лаквинимода натрия, в которой 10% или более от общего количества по объему частиц лаквинимода натрия имеют размер более 40 микрон.
Изобретение относится к рецептурам новых лекарственных препаратов и способам лечения вторичных иммунодефицитных состояний у детей и взрослых с инфекционно-воспалительными заболеваниями и может быть использовано в фармацевтике и медицине.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R3 представляет собой Н, [(C1-С6)алкилен]0-1-R'; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, галоген или (C1-С6)алкил; R 5 представляет собой Н или галоген; R6 представляет собой Н, (C1-C8)алкил, R', (C1 -С6) алкилен-R'; R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, (C 1-С6) алкил, О-(С1-С6)алкил, R'; R9 представляет собой (С1-С 6)алкил; n равно 0 или 1; L представляет собой О или O-(С 1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-C8)циклоалкил; (С5-С 10)гетероциклил, который обозначает ароматическую или насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая включает кроме атома углерода один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода и серы; или (С6-С10) арил; причем гетероциклил является незамещенным или замещен (С 1-С6)алкилом, а арил является незамещенным или замещен галогеном, (C1- С4)алкилом, -O-(С 1-С4)алкилом, SO2-(C1-C 4) алкилом или N[(С1-С4)алкил] 2; и где в группах R4, R6 и R 7 алкил может быть галогенирован в одном или более положениях; или их фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерным формам.

Изобретение относится к медицине и касается способа стабилизации альбумина для изготовления на его основе фармацевтических биопрепаратов с дополнительными антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) механизмами действия путем модификации белка совиалем.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.
Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой композицию, обладающую пролонгированным противовирусным, иммуномодулирующим и антибактериальным действием, содержащую комплекс человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b, сорбированного на двух полимерах - декстране и метилцеллюлозе, антибиотик и солевой буфер для стабилизации рН в районе 5,0-7,5, а также лекарственное средство пролонгированного действия для ветеринарии в виде стерильного раствора для инъекций, содержащее вышеуказанную композицию.

Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой композицию для ветеринарии, обладающую пролонгированным противовирусным и иммуномодулирующим действием, содержащую комплекс человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b, сорбированного на двух полимерах - декстране и метилцеллюлозе, и солевой буфер для стабилизации рН в районе 5,0-7,5, а также лекарственное средство пролонгированного действия для ветеринарии в виде стерильного раствора для инъекций или стерильного лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, содержащее вышеуказанную композицию.

Изобретение относится к способу получения новых солей тиотропия формулы 1, где Х- означает анион, отличный от НСО3 - (бикарбоната) и который означает HSО4 -, Н2РО4 - или анион, выбранный из группы, включающей C1-С10алкилсульфонат, С6-С 10арилсульфонат, замещенный ОН, или Х- означает R-COO-, где R означает СОО-(С1-С6 )алкил или группу, выбранную из группы, включающей С1 -С10алкил, С2-С10алкенил, С 6-С10арил, необязательно замещенные одной или более пригодными группами, предпочтительно выбранными, из группы, включающей ОН, NH2, COOH, заключающийся в том, что бикарбонат тиотропия формулы 2 в пригодном растворителе взаимодействует с кислотой НХ, где Х имеет значения, указанные выше.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к кристаллическому ангидрату тиотропийбромида, отличающемуся по данным рентгеноструктурного анализа наличием у него орторомбической элементарной ячейки с параметрами а=11,7420(4) , b=17,7960(7) , с=19,6280(11) и объемом ячейки V=4101,5(3) .

Изобретение относится к экспериментальной медицине, токсикологии и касается лечения и профилактики отравлений фосфорорганическими инсектицидами (ФОИ). .

Изобретение относится к новым индазол-карбоксамидным соединениям формулы (I-а), в которой радикалы и группы имеют определения, приведенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу изготовления препарата для трансдермального введения никотина, который включает стадию образования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. .
Наверх