Новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью

Описываются новые бензофуроксаны общей формулы I:

где R представляет собой фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 4-замещенным-5-нитро-6-хлорбензофуроксанам общей формулы I:

где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающим фунгицидной и бактерицидной активностью. Изобретение может найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства.

Производные бензофуроксанов обладают широким спектром биологической активности, например акарицидной и бактерицидной [Л.М.Юсупова, С.Ю.Гармонов, И.М.Захаров и др. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана/ Вестник Казанского технологического университета, 2005 г., №1, с.103-111].

Известен структурный аналог заявляемых соединений - 4- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан формулы II:

где R1=NO2, R2=H или R1=H, R2=NO2, обладающий фунгицидной активностью [патент РФ №2032678, опубл. 10.04.95]. Однако эти соединения проявляют только фунгицидную активность.

Известны также 5,7-дизамещенные-4,6-динитробензофуроксаны общей формулы III

где R1 представляет собой

2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,

2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино,

2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил, обладающие акарицидной и бактерицидной активностью [патент РФ №2255935, опубл. 10.07.05], но не обладающие фунгицидной активностью.

Задачей изобретения являются новые соединения в ряду бензофуроксанов, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения.

Технический результат - новые бензофуроксаны, обладающие и фунгицидной, и бактерицидной активностью.

Технический результат достигается синтезом бензофуроксанов формулы I взаимодействием 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с аминами ароматического ряда и азотосодержащими гетероциклами в среде диметилсульфоксида (ДМСО) или диоксана по схеме:

где R=N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-.

Исходное соединение - 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксан - получают по известной методике [патент РФ №2032678, опубл. 10.04.95].

Для лучшего понимания сущности изобретения приводятся примеры конкретного осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 4-фениламино-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В колбе растворяют 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана в 5 мл ДМСО при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают 0,091 мл (0,001 моль) анилина. Реакционную смесь перемешивают 0,5 часа, высаживают продукт водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выдерживают в вакууме (40°C, 0.06 Торр) до постоянной массы. Выход 0,24 г (78,69%). Т.пл.=160°C. ИК-спектр, см-1: 3315 (NH), 3092 (H), 1617 (фуроксановое кольцо), 1563 (NO2). ЯМР 1H (CDCl3) δ, м.д, (J, Гц): 6.9 с (1H бензофуроксанового кольца); 7.10-7.13 д (1 H бензольного кольца, 3JHH 11); 7.26-7.28 д (1 H бензольного кольца, 3JHH 8.44); 7.41-7.43 т (3H бензольного кольца, 3JHH 6.6); 8.66 с (1H, NH). C12H7ClN4O4 (MM 306,5). Найдено, %: C 46,98; N 18,27; H 2,28; Cl 11,58. Вычислено, %: C 47,00; N 18,27; H 2,30; Cl 11,56.

Пример 2. Способ получения 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В условиях примера 1 из 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана и 0,123 г (0,001) п-анизидина получают 0,24 г (71%) 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана. Выход 0,08 г (24,24%), т.пл. 114°C. ИК спектр, ν, см-1: 3278 (NH), 3082 (H), 1624 (фуроксановое кольцо), 1567 (NO2). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д, (J, Гц): 3.86 с (3H, OCH3); 6.82 с (1H бензофуроксанового кольца); 6.91-6.93 д (2H бензольного кольца, 3JHH 8.8); 7.20-7.22 д (2H бензольного кольца, 3JHH 8.8); 8.76 с (1H, NH). C13H9ClN4O5 ММ (336,5). Найдено, %: C 45,54; H 2,57; N 16,75; Cl 11,35. Вычислено, %: C 46,38; H 2,69; N 16,64; Cl 10,53.

Пример 3. Способ получения 4-[пиперидил-N-]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В условиях примера 1 из 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана в 5 мл диоксана и 0,085 г (0,001 моль) пиперидина получают 0,13 г (89%) продукта. Т.пл.=160°C. ИК-спектр, см-1: 3099 (H), 1622 (фуроксановое кольцо), 1563 (NO2). C11H11ClN4O4 (ММ 298,5). Найдено, %: C 45,61; N 19,38; H 4,86; Cl 14,30. Вычислено, %: C 44,22; N 18,76; H 3,69; Cl 11,89.

Заявляемые бензофуроксаны изучены на бактериостатическую, фунгистатическую и фунгицидную активность, результаты приведены в таблицах 1 и 2.

При изучении биологической активности в качестве тест-объектов использовали следующие микроорганизмы: бактерии (Staphylococcus aureus 209р, Escherichia coli F-50, Pseudamonas aeruginosa 9027, Bacillus cereus 8035), грибы (Aspirgillus niger BKMF-1119, Trichophyton gypseum, Candida albikans 855-653).

В качестве веществ сравнения были взяты широко применяемые в медицинской практике антибиотики: нитроксалин (производное 8-оксихинолина) и амфотерицин B (полиеновый антибиотик-фунгицид).

Бактериостатические и фунгистатические свойства изучали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по методикам (см., например, Ведьмина Е.А., Фурер Н.М. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. - М.: "Медицина", 1964. Т.1. С.670-675). В соответствии с методическими указаниями по изучению биологической активности фармакологических веществ (см. Милованова С.Н., Степанищева З.Г. // Методы экспериментальной химиотерапии. - 2-е изд. - М.: "Медицина", 1971. - С.318-321) основной раствор, из которого готовят последующие разведения, должен содержать 500 мкг/мл испытуемого препарата.

Бактериостатическое и фунгистатическое действие препаратов наблюдается при задержке роста тест-микроорганизма в концентрациях, не превышающих 500 мкг/мл.

За действующую дозу принимают ту наименьшую концентрацию препарата, которая может задержать рост и размножение тест-культур микроорганизмов.

Из представленных в таблице 1 результатов видно, что исследованные нами соединения обладают бактериостатическим действием в концентрациях от 500-3,1 мкг/мл и фунгистатическим действием в концентрациях от 500-0,78 мкг/мл. Наиболее активен как в отношении бактерий, так и по отношению к грибам препарат 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксан. В экспериментах с дрожжеподобным грибом Candida albikans 855-653 и дерматофитом Trichophyton gypseum это соединение по активности сопоставимо с веществом сравнения (нитроксалин).

Таблица 1
Бактерио- и фунгистатическая активность в мкг/мл
Соединение Микроорганизмы
St.aureus 209p B.cereus 8035 E.coli F-50 Ps.aureus 9027 Asp.niger Trich.gypseum Candida albicans
125 >500 >500 >500 >500 500 125
15,6 125 125 250 125 15,6 1,9
31,3 250 >500 >500 >500 31,3 3,9
Нитроксалин 3,9 7,8 7,8 >500 - - 1,9

Для 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана определяли фунгицидную активность, то есть наименьшую концентрацию, вызывающую полную гибель тест-штаммов грибов. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Фунгицидная активность в мкг/мл
Соединение Tr.gipseum Asp.niger Candida albicans
62,5 >500 5
Амфотерицин B 31,3 20 0,39

Таким образом, получены новые соединения в ряду бензофуроксанов, обладающие как фунгицидной, так и бактерицидной активностью, что расширяет арсенал известных средств указанного назначения.

1. Новые бензофуроксаны общей формулы I

где R представляет собой:

N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-.

2. Новые бензофуроксаны по п.1, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где символы имеют следующие значения: кольцо А представляет собой или X представляет собой простую связь, -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 представляет собой галоген; фенил; пиридил; (С3-C8) циклоалкил, или (C1-С6) алкил, или (С 2-С6) алкенил, каждый из которых может содержать галоген, -CONH2, фенил или (С3-С8 )циклоалкил в качестве заместителя, R2 представляет собой -CN, -O-(С1-С6)алкил, -C(=O)H, галоген или (С1-С6)алкил, который может быть замещен с помощью галогена или -ОН, R3 может образовывать морфолино или 1-пирролидинил вместе с R1 и азотом, и, когда -Х- представляет собой простую связь, R1 и R2 могут в комбинации образовывать 5-членное кольцо и дополнительно содержать (C1-С6)алкил в качестве заместителя, R4 представляет собой следующее кольцо: , , , , , , , , , или где любая одна из связей от кольца связана с оксазольным кольцом, R5 представляет собой -Н; (С1-С6)алкил, который может быть замещен не менее одной группой, выбранной из ряда, содержащего: -C(=O)NR XRY -NHRX и -ORX-(С 2-С6)алкенил-; -С(=O)H; -C(=O)NRX RY, RX и RY могут быть одинаковыми или отличатся друг от друга и представлять собой -H или (C 1-С6) алкил.

Изобретение относится к соединению формулы в которой А обозначает группу формулы которой * указывает место связывания с атомом углерода пиридинильного кольца, и # указывает место связывания с атомом углерода фенильного кольца, R1 обозначает аминогруппу или метилкарбониламиногруппу, R2 обозначает водород, R3 обозначает водород, R4 обозначает водород, R5 обозначает водород или галоген, R6 обозначает водород или галоген, R7 обозначает водород, R 8 обозначает водород, или одна из его солей, его сольват или сольват его соли, к способу его получения, к лекарственному средству, предназначенному для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, на основе этого соединения.

Изобретение относится к новому антигельминтному средству, представляющему собой 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы ,где R1 - фениламин или 3-метилфениламин.

Изобретение относится к новым амидам антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью, которые могут быть полезны для лечения и профилактики опосредованных K+ каналом заболеваний.

Изобретение относится к способу получения бензофуразанов восстановлением бензофуроксанов в среде этиленгликоля. .

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к 5,7-дизамещенным-4,6-динитробензофуроксанам общей формулы I где R1 представляет собой: 2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино, 2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино, 2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил,обладающим акарицидной и бактерицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к новым триарильным соединениям формул Iа и Ib: или их солям, где в формуле Ia W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, OC1-С6алкил или NR3R4, где R3 и R4 - Н или C1-С6алкил, или в формуле Ib Az обозначает имидазопиридин и в обеих формулах Ia и Ib R1 обозначает C1-C4алкил, R2 обозначает фенильный фрагмент или 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент.

Изобретение относится к производным бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола формулы I, в которой R1 представляет кислород или серу, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из -СR=, М представляет =СR4-, где R4 независимо представляет R, R8 представляет водород, R5 выбирают из группы, состоящей из -СR=CR1-, -CR=CX-, -(СRR1)n-, R7 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)n-, -C(O)-, -CRX-, -CXX1-, R6 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)m-, -C(O)-, -CRX -, -CXX1-, -S- и -O-.

Изобретение относится к новым комплексам включения производных 1,2,5-оксадиазол-2-оксида общей формулы I, где 1=R2=CN или вместе с соседними атомами углерода образуют аннелированный 3,6-бис(низший алкил)пиридазин-1,2-диоксидный цикл, с полициклическими производными глюкопиранозы общей формулы II, где если n= 1, то R3 - фрагмент 11-оксо-18, 20-олеан-12-ен-29-овой кислоты формулы III, R4=H, R5 --D-глюкуронопиранозил, R6=R7=H и R8= C(O)OH или, если n= 7, то R3=Н, R4 и R7 - простые связи, R5 и R6 = H или (CH2CH(CH3)O)mH, где m=1-14, и R8=CH2OH или СН2О(CH2CH(CH3)O)mH, где m=1-14, генерирующим оксид азота и активирующим растворимую форму гуанилатциклазы (рГЦ), как спазмолитическим, сосудорасширяющим и гипотензивным средствам быстрого действия и ингибиторам агрегации тромбоцитов, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 4-замещенным-5-нитро-6-хлорбензофуроксанам общей формулы I: где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающим фунгицидной и бактерицидной активностью

Наверх