Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения

Авторы патента:


Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения
Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения
Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения

 


Владельцы патента RU 2440113:

ПЛИВА-ЛАХЕМА А.С. (CZ)

Изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекционного целенаправленного местного применения, которая включает стерильную суспензию платинового комплекса (ОС-6-43)-бис(ацетато)-(1-адамантиламино)аммин-дихлорплатины (IV) (LA-12) в фармацевтически приемлемой гидрофильной или гидрофобной инъекционной жидкой фазе, при этом 100% частиц платинового комплекса размер менее 250 мкм. Изобретение обеспечивает получение стерильной пригодной для инъекционного использования суспензии платинового комплекса LA-12, которая содержит достаточное терапевтически эффективное количество комплекса. 12 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекционного, особенно целенаправленного местного применения, дающего возможность внесения активного соединения непосредственно в место локализации опухоли.

Предпосылки создания изобретения

Комплексы платины широко известны как эффективные вещества, имеющие широкий спектр противоопухолевого действия и использующиеся таким образом, при лечении ряда опухолевых заболеваний. До настоящего времени в терапевтической практике используются только комплексы двухвалентной платины, главным образом цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин. Однако комплексы двухвалентной платины являются нестабильными в желудочно-кишечном тракте, и/или они очень плохо всасываются. Это делает невозможным использование комплексов двухвалентной платины в пероральных дозированных формах, которые в других случаях являются наиболее благоприятными для пациента. Было найдено, что некоторые комплексы четырехвалентной платины не имеют этого недостатка и сохраняют свою противоопухолевую активность даже при пероральном введении. Эти комплексы четырехвалентной платины были описаны как новые химические соединения для перорального введения в ЕР 0328274, ЕР 0423707 и PCT/CZ 99/00015.

Однако комплексы четырехвалентной платины весьма ограничено растворимы в воде (около 0,03 г/100 мл) имеют низкую насыпную плотность (около 0,2 г/мл), низкую насыпную плотность после уплотнения постукиванием (около 0,4 г/мл) и высокий электростатический заряд. Упомянутые физические свойства представляют серьезную проблему при приготовлении твердой пероральной лекарственной формы. Кроме того, комплексы четырехвалентной платины являются химически нестабильными в контакте с металлами или со многими используемыми в настоящее время эксципиентами. Эти проблемы были с частичным успехом разрешены в PCT/CZ 99/00015, где описано приготовление твердых пероральных лекарственных форм конкретных комплексов четырехвалентной платины в форме комплексов включения циклодекстринов с указанными комплексами четырехвалентной платины. Согласно упомянутому патентному документу эти комплексы включения получают реакцией циклодекстринов с комплексами четырехвалентной платины в органическом растворителе и последующей лиофилизацией, и используют для перорального применения. Однако применяемое количество циклодекстрина заметно ограничивает содержание комплекса четырехвалентной платины, присутствующего в пероральной лекарственной форме, что является недостатком. Полученная таким образом пероральная лекарственная форма имеет относительно большой объем и ее трудно глотать, что делает невозможным пероральный прием дозированных единиц с более высокой дозой комплекса четырехвалентной платины.

Этот недостаток пероральных форм комплексов четырехвалентной платины может быть устранен предоставлением инъекционной формы с достаточным содержанием комплексов четырехвалентной платины. Из состояния данной области очевидно, что до настоящего времени задача приготовления такой инъекционной формы не была удовлетворительно решена. Поэтому задача настоящего изобретения - предоставить фармацевтическую композицию для инъекционного введения, которая могла бы содержать достаточное терапевтически эффективное количество комплексов четырехвалентной платины.

Раскрытие изобретения

В рамках работы над изобретением было неожиданно найдено, что определенные ниже комплексы четырехвалентной платины, содержащиеся в фармацевтической композиции согласно изобретению, могут быть использованы не только при системном, но также и при местном применении, что делает возможным введение комплекса четырехвалентной платины непосредственно в место локализации опухоли. Благодаря кумуляции комплекса четырехвалентной платины в месте локализации опухоли, могут быть использованы более низкие терапевтические дозы комплекса по сравнению с системно применяемыми дозами с таким же терапевтическим эффектом. Кроме того, комплекс четырехвалентной платины оказывается, таким образом, защищенным от длительной циркуляции в кровотоке и от химического и ферментативного разложения, происходящего при контакте с биологическими защитными системами, присутствующими в биологических жидкостях, в частности в пищеварительных соках и в крови, или при проходе через печень. В дополнение, использование фармацевтической композиции согласно изобретению делает возможным достижение длительного воздействия комплекса четырехвалентной платины.

Данное изобретение таким образом относится к фармацевтической композиции для инъекционного, в частности, целенаправленного местного применения, характеризующейся тем, что она включает стерильную суспензию платинового комплекса общей формулы I:

(I)

в которой:

A и A' независимо друг от друга представляют NH3-группу или амино- или диаминогруппу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода;

B и B' независимо друг от друга представляют атом галогена или гидроксигруппу, или являются группами -O-C(O)-R или -O-C(O)-R', где R и R' независимо друг от друга представляют атом водорода, алкильную, алкенильную, арильную, аралкильную, алкиламино или алкоксигруппу, где указанные группы содержат от 1 до 10 атомов углерода, или функциональные производные этих групп;

X и X' независимо друг от друга представляют атом галогена или монокарбоксилатную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, или X и X' вместе образуют дикарбоксилатную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода,

в фармацевтически приемлемой гидрофильной или гидрофобной инъекционной жидкой фазе, где 100% частиц платинового комплекса общей формулы I имеют размер меньше чем 250 мкм.

Предпочтительно 90% частиц платинового комплекса общей формулы I имеют размер меньше чем 40 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм.

Предпочтительно, массовое отношение платинового комплекса общей формулы I к жидкой фазе составляет от 1:100 до 30:100, более предпочтительно от 5:100 до 10:100.

Предпочтительно, в качестве жидкой фазы фармацевтическая композиция содержит гидрофильную жидкую фазу, выбранную из группы, состоящей из воды, глицерина и пропиленгликоля.

Предпочтительно, жидкая фаза содержит по меньшей мере один стабилизатор, в частности пептизатор, и/или модификатор вязкости.

Предпочтительно, в качестве пептизатора жидкая фаза содержит полиспиртовое соединение, преимущественно выбранное из группы, состоящей из лактозы, фруктозы, маннита и сорбита.

Предпочтительно, массовое отношение полиспиртового соединения к платиновому комплексу общей формулы I составляет от 0,1:1 до 10:1.

Предпочтительно, в качестве модификатора вязкости жидкая фаза содержит гидрофильный полимер, преимущественно выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного модификатора вязкости в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, в качестве жидкой фазы фармацевтическая композиция содержит гидрофильную жидкую фазу, которая является водным буфером с рН от 4 до 8.

Предпочтительно, в качестве жидкой фазы фармацевтическая композиция содержит гидрофобную жидкую фазу, которая является олеофильной средой, выбранной, в частности, из группы, состоящей из масла для инъекций, оливкового масла и масла подсолнечника.

Изобретение также относится к вышеупомянутой фармацевтической композиции в качестве лекарства для лечения злокачественных опухолей.

В следующей части изобретение будет объяснено более подробно с использованием конкретных примеров осуществления, которые имеют только иллюстративное значение и никоим образом не ограничивают объем изобретения, который однозначно определен прилагаемой формулой изобретения.

В этих примерах в качестве конкретного представителя комплексов платины общей формулы I использован комплекс (ОС-6-43)-бис(ацетато)-(1-адамантиламино)аммин-дихлорплатины (IV) с кодовым названием LA-12 и формулы II:

В примерах этот конкретный платиновый комплекс обозначен своим кодовым названием.

Примеры

Пример 1

Приготовление гидрофильной суспензионной инъекционной формы платинового комплекса LA-12

Маннит (5 мас. частей) и гидроксипропилметилцеллюлозу (1 мас. часть) растворяли в водном буфере с рН 4 (85 мас. частей), и раствор стерилизовали в автоклаве. В полученном таким образом стерилизованном растворе асептически суспендировали платиновый комплекс LA-12 (100% частиц меньше 250 мкм). Полученную суспензию заливали в стерильные флаконы.

Пример 2

Приготовление гидрофобной инъекционной формы платинового комплекса LA-12

Платиновый комплекс LA-12, 100% частиц которого имели размер меньше 250 мкм, (5 мас. частей) асептически суспендировали в масле для инъекций (95 мас. частей). Полученную суспензию асептически заливали в стерильные флаконы.

1. Фармацевтическая композиция для инъекционного в особенности целенаправленного местного применения, характеризующаяся тем, что она включает стерильную суспензию комплекса (ОС-6-43)-бис(ацетато)-(1-адамантиламино)аммин-дихлорплатины (IV) структурной формулы II:

в фармацевтически приемлемой гидрофильной или гидрофобной инъекционной жидкой фазе, где 100% частиц платинового комплекса структурной формулы II имеют размер меньше чем 250 мкм.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что 90% частиц комплекса структурной формулы II имеют размер меньше чем 40 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что массовое отношение комплекса структурной формулы II к жидкой фазе составляет от 1:100 до 30:100.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что массовое отношение комплекса структурной формулы II к жидкой фазе составляет от 5:100 до 10:100.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве жидкой фазы она включает гидрофильную жидкую фазу, выбранную из группы, включающей воду, глицерин и пропиленгликоль.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что жидкая фаза включает по меньшей мере один стабилизатор, предпочтительно пептизатор, и/или модификатор вязкости.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что в качестве пептизатора жидкая фаза содержит полиспиртовое соединение, предпочтительно выбранное из группы, включающей лактозу, фруктозу, маннит и сорбит.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что массовое отношение полиспиртового соединения к платиновому комплексу структурной формулы II составляет от 0,1:1 до 10:1.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что в качестве модификатора вязкости жидкая фаза содержит гидрофильный полимер, предпочтительно выбранный из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного модификатора вязкости в расчете на общую массу композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве жидкой фазы она содержит гидрофильную жидкую фазу, состоящую из водного буфера с рН от 4 до 8.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве жидкой фазы она содержит гидрофобную жидкую фазу, состоящую из олеофильной среды, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из масла для инъекций, оливкового масла и масла подсолнечника.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12 в качестве лекарства для лечения злокачественных опухолей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, онкологии и касается ранней диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения путем изучения морфофункционального состояния миокарда.

Изобретение относится к тиено[3,2-d]пиримидину формулы (I) и к способу его получения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с нерезектабельным перстневидноклеточным раком желудка. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении сарком мягких тканей в качестве одного из компонентов комплексного лечения.

Изобретение относится к медицине и предназначена для лечения злокачественной опухоли у больного человека. .

Изобретение относится к медицине и касается композиции, содержащей нековалентный комплекс из свиного альфа-фетопротеина (PAFP), полученного из крови и амниотической жидкости свиных эмбрионов посредством экстракции бутанолом, и по меньшей мере одного агента, индуцирующего апоптоз.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения пролиферативного и/или воспалительного состояния. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему гемостимулирующим, антимутагенным. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фракции для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении больных раком молочной железы. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии, и представляет собой гидрогелевую композицию для лечения ожогов, содержащую иммобилизированные активный и вспомогательные ингредиенты и гелеобразующий компонент, отличающуюся тем, что в качестве активного ингредиента содержит лекарственную субстанцию 2-аллилоксиэтанола в количестве от 0,1 до 10,0 мас.%, в качестве вспомогательных ингредиентов содержит лекарственную субстанцию лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% или лекарственные субстанции лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% и дезоксината в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, в качестве гелеобразующего компонента содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается композиции ингредиентов растворителя для получения инъекционного раствора, оно может быть использовано для приготовления инъекционных лекарственных форм для лечения гинекологических заболеваний в области онкологии.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается состава мазевой основы, которая может быть использована для приготовления лекарственных средств, с последующим введением гидрофильных или липофильных действующих веществ, и которая обеспечивает пролонгированное действие при лечении воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта в области стоматологии.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается применения формирующих пленки полиуретанов, их смесей и сополимеров в фармацевтических препаратах для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов.
Изобретение относится к композиции для перорального введения, обладающей свойствами модифицированного высвобождения. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, может быть использовано для профилактики послеоперационного спаечного процесса в брюшной полости. .

Изобретение относится к области медицины и косметологии и представляет собой профилактический бактерицидный лак для обработки ногтей, содержащий водорастворимое пленкообразующее на основе гидроксиалкилхитозанов или карбоксиалкилхитозанов, бактерицидный агент, полярный растворитель на основе водно-спиртового раствора, в котором в качестве бактерицидного агента используют порошки бентонита, наноструктурированные до размера частиц не более 150 нм и интеркалированные ионами металлов Ag+ или Ag + и Zn2+, или Cu2+ и Zn2+ , или Ag+ и Cu2+ и Zn2+, которые вводят в предварительно подготовленную эмульсию пленкообразующего вещества в виде 4-10% гидрозоля, компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%, а соотношение весовых частей смесей порошков бентонита, интеркалированных ионами металлов, составляет: для ионов металлов Ag+ и Zn2+ (1:(0,5÷1)); для ионов металлов Cu2+ и Zn 2+ (1÷0,5):(0,5÷1); для ионов металлов Ag + и Cu2+ и Zn2+ 1:(0,5):(0÷1).

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к терпенсульфиду формулы I, который может быть использован в медицинской практике в качестве средства, обладающего фунгицидным и противовоспалительным действием, для лечения микотических поражений кожи, сопровождающихся выраженным воспалительным процессом.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки. .
Наверх