Сокристаллы



Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы
Сокристаллы

 


Владельцы патента RU 2470922:

СИНДЖЕНТА ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к новым сокристаллам ципродинила, обладающим фунгицидной активностью, которые могут быть использованы для агрохимического использования. Сокристаллы согласно настоящему изобретению включают ципродинил и соединение, образующее сокристаллы, которое содержит как минимум одну функциональную группу органической кислоты, где указанное соединение, образующее сокристаллы, представляет собой: а) бензойную кислоту. При этом сокристалл характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в значениях углов 2 тета, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает величины углов 2 тета 11,201, 11,660, 13,78, 15,050, 18,584, 19,294, 20,793, 23,865, 25,697 и 26,765 и представляет собой белые ромбовидные кристаллы. Либо соединение, образующее сокристаллы, представляет собой: b) янтарную кислоту. При этом сокристалл характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в значениях углов 2 тета, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает величины углов 2 тета 12,5, 17,3, 18,7, 21,0, 22,4, 24,0, 25,4, 28,8 и 29,3. В указанных сокристаллах между соединением, образующим сокристаллы, и ципродинилом возникают водородные связи. Изобретение также относится к способу получения сокристаллов. Способ включает а) измельчение, нагревание или смешивание в форме растворов ципродинила с соединением, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации, так чтобы образовалась твердая фаза; b) выделение сокристаллов, включающих ципродинил и соединение, образующее сокристаллы. Изобретение также относится к фунгицидной композиции и способу профилактики/борьбы с грибковыми инфекциями на растениях. Способ включает обработку растений фунгицидно-эффективным количеством агрохимической композиции по п.4. Предлагаемые сокристаллы обладают повышенной стабильностью и имеют сравнимую активность по сравнению с другими известными составами ципродинила. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 17 табл., 24 ил.

 

Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам ципродинила и пириметанила и их применению в фунгицидных композициях, в частности в агрохимических композициях.

Как ципродинил, так и пириметанил представляют собой анилинопиримидиновые фунгициды, причем считается, что они действуют посредством ингибирования биосинтеза метионина и секреции гидролитических ферментов грибков. Ципродинил применяют в качестве листового фунгицида на зерновых культурах, винограде, семечковых плодовых культурах, косточковых плодовых культурах, клубнике, овощах, полевых культурах и декоративных растениях, а также в качестве средства для дезинфекции семян ячменя, с целью борьбы против широкого спектра патогенных микроорганизмов, таких как Tapesia yallundae и T.acuformis, Erysiphe spp., Pyrenophora teres, Rhynchosporium secalis, Botrytis spp., Alternaria spp., Venturia spp. и Monilinia spp. Пириметанил применяют для борьбы с серой плесенью (Botrytis cinerea) на виноградной лозе, фруктовых растениях, овощах и декоративных растениях, а также при борьбе с паршой (Venturia inaequalis или V.pirina) на листьях семечковых культур. Оба обсуждаемых соединения имеются в продаже, и они описаны в «The Pesticide Manual» [The Pesticide Manual - A Word Compendium; Thirteenth Edition; Editor: C.D.S.Tomlin; The British Corp Protection Council].

Известно, что существуют две полиморфные формы ципродинила, причем обе эти формы демонстрируют характерные, но различающиеся, диапазоны температур плавления: форма A плавится в диапазоне от 70 до 72°C и форма B от 74 до 76°C. Термодинамическая стабильность полиморфных форм A и B энантиотропно связана и существует температура фазового перехода, которая, хотя и чувствительна к другим условиям, как правило, находится в диапазоне от 15 до 40°C - т.е. именно в диапазоне колебаний температуры, которые могут происходить при переработке и хранении агрохимических составов (как правило от -10°C до +50°C). Ниже температуры фазового перехода термодинамически стабильной является форма A, и выше этой температуры термодинамически стабильной формой является форма B. Следовательно, в условиях хранения твердая форма ципродинила может подвергаться превращениям за счет изменения кристаллической структуры между двумя описанными полиморфными формами, ведущим к образованию нежелательных крупных частиц, которые могли бы, например, засорять насадку распылителя при применении продукта. Кроме того, описанная трансформация кристаллической решетки означает, что может быть непросто сохранять продукт в виде однородного состава, что может вести к проблемам при переносе в емкости для разбавления и не давать гарантии правильной концентрации при разбавлении. Соответственно, эти свойства в настоящее время ограничивают составы на основе ципродинила форматом, в котором ципродинил находится в солюбилизированной форме, т.е. эмульсионными концентратами. Аналогичные проблемы существуют для пириметанила, который также может кристаллизоваться из обычных составов в условиях их хранения. Кроме того, пириметанил является довольно летучим соединением. Эти проблемы затрудняют применение таких составов, как, например, концентрат суспензии и в некоторых ситуациях ограничивают использование пириметанила. Таким образом, перечисленные затруднения означают, что при получении составов, хранении и применении пириметанила возникают проблемы, аналогичные проблемам с ципродинилом.

Получение новых твердых форм ципродинила и пириметанила, для которых нехарактерны фазовые превращения в диапазоне колебания температур при хранении, и/или которые не подвергаются кристаллизации при получении составов и хранении, и/или которые проявляют меньшую летучесть, могло бы обеспечить получение составов в виде твердых дисперсий (т.е. концентратов суспензий, суспензий-эмульсий и продуктов влажного гранулирования) которые могут иметь требуемые токсические свойства, регулируемое высвобождение или химическую стабильность.

Соответственно, в настоящем изобретении разработаны новые сокристаллические формы ципродинила или пириметанила с улучшенными свойствами по сравнению с имеющимися в продаже разновидностями этих фунгицидов.

В частности, в изобретении разработаны сокристаллы ципродинила или пириметанила с соединением, образующим сокристаллы, которое содержит как минимум одну функциональную группу органической кислоты. Более конкретно, в изобретении разработаны сокристаллы ципродинила с соединением, образующим сокристаллы, которое содержит как минимум одну функциональную группу органической кислоты. Соответственно, органическая кислота включает как минимум одну функциональную группу сульфоновой кислоты или карбоновой кислоты.

Подходящие соединения, образующие сокристаллы, содержащие как минимум одну функциональную группу сульфоновой кислоты, включают, не ограничиваясь перечисленными, 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту, 1,2-нафталиндисульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, цикламовую кислоту, метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.

Подходящие соединения, образующие сокристаллы, содержащие как минимум одну функциональную группу карбоновой кислоты, включают, не ограничиваясь перечисленным, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, 4-аминобензойную кислоту, уксусную кислоту, триметилуксусную кислоту, (2-метоксифенокси)уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аланин, аргинин, аскорбиновую кислоту, аспарагин, аспарагиновую кислоту, азелаиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-метиламинобензойную кислоту, 2-феноксибензойную кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, камфорную кислоту, каприновую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цистеин, диметилглицин, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутамин, глутаровую кислоту, глицин, гликолевую кислоту, гександиовую кислоту, гиппуровую кислоту, гистидин, изолейцин, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, лейцин, левулиновую кислоту, лизин, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, метионин, никотиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фенилаланин, пимелиновую кислоту, пролин, пропионовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, пиразинкарбоновую кислоту, пировиноградную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, салициловую кислоту, себациновую кислоту, серин, стеариновую кислоту, пробковую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, тиоциановую кислоту, треонин, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, триптофан, тирозин, валин, бифенил-4-карбоновую кислоту, бифенил-2-карбоновую кислоту, 4'-метил-2-бифенилкарбоновую кислоту, 4-бифенилуксусную кислоту, 4'-гидрокси-4-бифенилкарбоновую кислоту и фенбуфен. Подходящие соединения, образующие сокристаллы, содержащие две функциональные группы карбоновой кислоты, включают, не ограничиваясь перечисленным, адипиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, азелаиновую кислоту, камфорную кислоту, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, щавелевую кислоту, пимелиновую кислоту, себациновую кислоту, пробковую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту.

Более конкретно, вещество, образующее сокристаллы, представляет собой бензойную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пиразинкарбоновую кислоту, гликолевую кислоту, левулиновую кислоту, (2-метилфенокси)уксусную кислоту, гександиовую кислоту, 4-(метиламино)бензойную кислоту, триметилуксусную кислоту, пировиноградную кислоту, гликолевую кислоту или 4-гидрокси-4'-бифенилкарбоновую кислоту. Наиболее конкретно, вещество, образующее сокристаллы, представляет собой бензойную кислоту или янтарную кислоту, в частности янтарную кислоту.

Сокристаллическая форма ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, может быть охарактеризована морфологией кристалла или отдельными пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженными в виде углов 2 тета.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения разработана сокристаллическая форма ципродинила и бензойной кислоты, которая характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в виде углов 2 тета, где указанная картина включает величины углов 2 тета, перечисленные в таблице 1 или таблице 2. В этих таблицах показаны значения 2 тета, межслойных расстояний d, и относительные интенсивности отдельных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке двух форм сокристаллов ципродинил-бензойная кислота, первая из которых имеет вид игольчатых кристаллов белого цвета, а вторая ромбических кристаллов белого цвета.

Таблица 1
2θ (°) межслойное расстояние d (Å) Относительная интенсивность (%)
9,034 9,780 43,9
10,266 8,610 64,4
11,234 7,870 64,7
13,704 6,456 46,2
17,081 5,187 42,1
17,962 4,934 100,0
21,717 4,089 50,1
23,436 3,793 47,1
24,888 3,575 66,1
28,476 3,132 43,7
Таблица 2
2θ (°) межслойное расстояние d (Å) Относительная интенсивность (%)
11,201 7,893 56,7
11,660 7,584 64,4
13,978 6,331 55,9
15,050 5,882 52,2
18,584 4,771 59,2
19,297 4,596 58,3
20,793 4,269 58,2
23,865 3,726 100,0
25,697 3,464 60,9
26,765 3,328 56,6

Было неожиданно обнаружено, что ципродинил и органическая кислота, в частности бензойная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота или пиразинкарбоновая кислота, могут образовывать сокристаллы, причем образующиеся сокристаллы усиливают полезные свойства ципродинила по сравнению со свободной формой ципродинила. В частности, эти сокристаллы не демонстрируют того же фазового перехода, который демонстрирует ципродинил в свободном состоянии. Эта особенность, очевидно, имеет важное значение, поскольку она дает преимущества при производстве, изготовлении составов и хранении. В частности постулируется, что поскольку эта новая твердая форма ципродинила не будет подвергаться изменению кристаллической структуры во время получения составов или хранения, как в виде вещества технической чистоты, так и в виде составов, техническое вещество и составы на его основе будут сохранять свою гомогенность. Кроме того, эта стабильная форма ципродинила даст возможность разрабатывать новые форматы твердых составов, например концентраты суспензий, суспензии-эмульсии и продукты влажного гранулирования, и приведет к потенциальному улучшению чистоты (благодаря возможности выделять твердые, а не жидкие формы), а также к облегчению работы с составами (например, понижению токсичности).

В настоящем описании термин «сокристалл» означает кристаллическое вещество, которое включает два или несколько отдельных компонентов в стехиометрическом соотношении, причем каждый из них обладает отличающимися физическими характеристиками, такими как структура, температура плавления и теплота плавления. Эти сокристаллы могут быть образованы за счет нескольких форм молекулярного взаимодействия, в т.ч. образования водородных связей, π (пи)-связывания, комплексообразования по типу гость-хозяин и Ван-дер-Вальсовых взаимодействий. Из числа перечисленных выше взаимодействий преобладающим взаимодействием в образовании сокристаллов является образование водородных связей, при котором формируется нековалентная связь между донором водородной связи одной из частиц и акцептором водородной связи другой частицы. Предпочтительными сокристаллами по настоящему изобретению являются такие сокристаллы, в которых имеется водородная связь между соединением, образующим сокристалл, и ципродинилом или пириметанилом.

Следует отметить, что образование водородных связей может приводить к возникновению нескольких различных межмолекулярных ансамблей, и поэтому сокристаллы по настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких полимерных формах, как в случае кристаллов ципродинил-бензойная кислота, подробно описанных выше и в примерах. Полиморфные сокристаллы могут содержать любые молярные соотношения ципродинила или пириметанила и сопутствующего вещества, но, как правило, эти соотношения будут находиться в диапазоне от 5:1 до 1:5. В системах, где ципродинил, пириметанил или сопутствующее вещество проявляют изомерию, полиморфные формы могут также содержать изомеры в различных соотношениях. Каждая из полиморфных форм может быть охарактеризована одной или несколькими аналитическими методиками, применяемыми для твердых форм, в т.ч. дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле, дифракцией рентгеновских лучей на порошке, DSC, спектроскопией комбинационного рассеяния или инфракрасной спектроскопией.

Конкретно, молярное соотношение ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, находится в диапазоне от 5:1 до 1:5. Более конкретно соотношение ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, находится в диапазоне от 3:1 до 1:3. Еще более конкретно соотношение ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, находится в диапазоне от 2:1 до 1:1. Наиболее подходящим является соотношение ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, приблизительно 1:1.

Сокристаллы по настоящему изобретению получают путем приведения в соприкосновение ципродинила или пириметанила с соединением, образующим сокристаллы. Это может быть осуществлено путем (i) совместного измельчения двух твердых веществ, (ii) плавления одного или обоих компонентов и их повторной кристаллизации, (iii) солюбилизации ципродинила или пириметанила и добавления соединения, образующего сокристаллы или (iv) солюбилизации соединения, образующего сокристаллы, и добавления ципродинила или пириметанила. Кроме того, имеется возможность солюбилизировать ципродинил или пириметанил в соединении, образующем сокристаллы, и наоборот. После этого дают осуществиться кристаллизации в подходящих условиях. Например, кристаллизация может потребовать изменения свойств раствора, таких как pH или температура, или изменения концентрации растворенного вещества, обычно путем удаления растворителя и, как правило, путем высушивания раствора. Удаление растворителя приводит к увеличению концентрации ципродинила или пириметанила с течением времени, за счет чего облегчается кристаллизация. Если образовалась твердая фаза, содержащая какие-либо кристаллы, ее можно исследовать, как описано в настоящей заявке.

Соответственно, в настоящем изобретении разработан способ получения сокристаллов по настоящему изобретению, включающий

(a) измельчение, нагревание или смешивание в форме растворов ципродинила или пириметанила с соединением, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации, так чтобы образовалась твердая фаза;

(b) выделение сокристаллов, включающих ципродинил или пириметанил и соединение, образующее сокристаллы.

Исследование твердой фазы на наличие сокристаллов ципродинила или пириметанила и соединения, образующего сокристаллы, может быть выполнено по стандартным методикам, известным в технике. Например, для определения наличия сокристаллов удобно применять стандартную методику дифракции рентгеновских лучей на порошке. Определение наличия сокристаллов может быть осуществлено путем сравнения спектра ципродинила или пириметанила, соединения, образующего сокристаллы и предполагаемых сокристаллов, для установления того факта, действительно ли образовались сокристаллы. Другие методики, применяемые аналогичным образом, включают дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и спектроскопию комбинационного рассеяния. При определении структуры сокристаллов особенно применима методика дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.

Сокристаллы по настоящему изобретению могут быть легко включены в фунгицидные композиции (включая агрохимические композиции) обычными способами. Соответственно, изобретение также относится к фунгицидным композициям, содержащим сокристаллы по настоящему изобретению, которые были определены выше. В одном из вариантов осуществления фунгицидная композиция представляет собой агрохимическую композицию.

Агрохимическая композиция, включающая сокристаллы по настоящему изобретению, может применяться для борьбы с патогенными грибками на многих видах растений. Соответственно, настоящее изобретение относится также к способу профилактики/борьбы с грибковыми инфекциями на растениях или посадочном материале растений, включающему обработку растения или посадочного материала растения фунгицидно-эффективным количеством агрохимической композиции по настоящему изобретению. Под «посадочным материалом растений» подразумеваются семена всех видов (плоды, клубни, луковицы, зерна и т.д.), черенки, ростки и т.п.

В частности, агрохимические композиции по настоящему изобретению могут применяться для борьбы, например, против Cochliobolus sativus, Erysiphe spp., включая E.graminis, Leptosphaeria nodorum, Puccinia spp., Pyrenophora teres, Pyrenophora triticirepentis, Rhynchosporium secalis, Septoria spp., Mycosphaerella musicola, Mycosphaerella fijiensis var. difformis, Sclerotinia homoeocarpa, Rhizoctonia solani, Puccinia spp., Rhizoctonia solani, Helminthosporium oryzae, комплекса грязных метелок, Hemileia vastatrix, Cercospora spp., Monilinia spp., Sphaerotheca spp., Tranzschelia spp. и Helminthosporium spp., Tapesia yallundae и T.acuformis, Botrytis spp., Alternaria spp. и Venturia spp.

Агрохимические композиции по настоящему изобретению подходят для борьбы с перечисленными заболеваниями на ряде растений и их посадочном материале, включая следующие целевые растения, но не ограничиваясь только ими: зерновые культуры (пшеницу, ячмень, рожь, овес, кукурузу (включая полевую кукурузу, кукурузу лопающуюся и сахарную кукурузу), рис, сорго и родственные культуры); свеклу (сахарную свеклу и кормовую свеклу); бобовые растения (бобы, чечевицу, горох, соевые бобы); масличные растения (рапс, горчицу, подсолнечник); растения семейства тыквенных (кабачки, огурцы, дыни); волокнистые растения (хлопок, лен, конопля, джут); овощи (шпинат, латук, аспарагус, капуста, морковь, баклажаны, лук, перец, помидоры, картошка, стручковый перец, окра); плантационные культуры (бананы, фруктовые деревья, каучуковые деревья, рассаду из питомников), декоративные растения (цветы, кустарники, широколиственные деревья и вечнозеленые растения, например, хвойные деревья); а также другие растения, например, виноград, плодовые кустарники (например, чернику), клюкву, перечную мяту, ревень, мяту курчавую, сахарный тростник и дерновую траву, включая, но не ограничиваясь этим, дерновую траву для холодного сезона (например, мятлик (Poa L.) такой как мятлик луговой кентукский (Poa pratensis L.), мятлик обыкновенный (Poa trivialis L.), мятлик сплюснутый (Poa compressa L.) и мятлик однолетний (Poa annua L.); полевицу (Agrostis L.), например, полевицу болотную (Agrostis palustris Huds.), полевицу волосовидную (Agrostis tenius Sibth.), полевицу собачью (Agrostis canina L.) и полевицу белую (Agrostis alba L.); овсяницу (Festuca L.), например, овсяницу тростниковую (Festuca arundinacea Schreb.), овсяницу высокую (Festuca elatior L.) и тонколистные виды овсяницы, такие как красная овсяница (Festuca rubra L.), овсяница скученная (Festuca rubra var.commutata Gaud.), овсяница овечья (Festuca ovina L.) и овсяница жестковатая (Festuca longifolia); а также плевел (Lolium L.), такой как плевел многолетний (Lolium perenne L.) и плевел однолетний (Итальянский) (Lolium multiflorum Lam.)), а также дерновую траву для теплого сезона (например, бермудскую траву (Cynodon L.C. Rich), включая гибридную и обычную бермудскую траву; цойсию японскую (Zoysia Willd.), августинову траву (Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze); и эремохлою змеехвостую (Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)).

Кроме того, следует понимать, что термин «культуры» включает те культуры, которым была придана устойчивость к вредителям и пестицидам, включая гербициды и отдельные классы гербицидов, в результате осуществления обычных методик селекции или генной инженерии. Устойчивость, например, к гербицидам означает пониженную восприимчивость к поражению, вызванному отдельными гербицидами, по сравнению с обычными сортами культур. Культуры могут быть модифицированы или выведены таким образом, чтобы обладать устойчивостью, например, к ингибиторам HPPD, таким как мезотрион, или ингибиторам EPSPS, таким как глифосат.

Норма применения агрохимической композиции по настоящему изобретению будет зависеть от конкретного типа грибков, с которыми ведется борьба, требуемой степени подавления их жизнедеятельности и сроков применения, причем способ применения препарата может быть легко определен специалистом в данной области. В основном композиции по настоящему изобретению могут применяться в количестве от 0,005 килограмм/гектар (кг/га) до примерно 5,0 кг/га, в пересчете на общее количество действующего фунгицида в композиции. Предпочтительной является норма применения от примерно 0,1 кг/га до примерно 1,5 кг/га, причем особенно предпочтительной является норма применения от примерно 0,3 кг/га до 0,8 кг/га.

На практике агрохимические композиции, содержащие сокристаллы по настоящему изобретению, применяют в виде составов, содержащих различные вспомогательные вещества и носители, известные или применяемые в промышленности. Так, например, эти композиции могут входить в состав гранул, смачивающихся порошков, эмульгируемых концентратов, концентратов суспензий (включая масляные дисперсии), порошков или дустов, сыпучих составов, растворов, суспензий или эмульсий, суспензий-эмульсий, либо входить в состав форм с регулируемым высвобождением, например микрокапсул. Конкретно, агрохимические композиции по настоящему изобретению могут принимать форму концентрата суспензий, суспензий-эмульсий или продуктов влажного гранулирования. Эти составы более подробно описаны ниже по тексту и они могут содержать от минимум примерно 0,5 масс.% до максимум примерно 95 масс.% или более действующего ингредиента в форме сокристаллов. Оптимальное количество будет зависеть от состава, применяемого оборудования и природы патогенного грибка, с которым предполагается бороться.

Смачивающиеся порошки существуют в форме тонкоизмельченных частиц, которые легко диспергируются в воде или других жидких носителях. Эти частицы содержат действующий ингредиент, удерживаемый в твердой матрице. Типовые твердые вещества включают фуллерову землю, каолиновые глины, диоксид кремния и другие легко смачиваемые органические или неорганические твердые вещества. Смачивающиеся порошки обычно содержат от примерно 5% до примерно 95% действующего ингредиента, а также небольшое количество смачивающего, диспергирующего или эмульгирующего средства.

Эмульгирующиеся концентраты представляют собой гомогенные жидкие композиции, диспергируемые в воде или других жидкостях, причем они могут состоять целиком из действующего соединения в сочетании с жидким или твердым эмульгирующим средством, или же они могут содержать жидкий носитель, например ксилол, тяжелые ароматические нефтепродукты, изофорон и другие нелетучие органические растворители. При применении эти концентраты диспергируют в воде или других жидкостях и как правило наносят в виде спрея на поверхность, предназначенную для обработки. Количество действующего ингредиента может находиться в пределах от примерно 0,5% до примерно 95% от массы концентрата.

Концентраты суспензий представляют собой составы, в которых тонкоизмельченные твердые частицы действующего соединения образуют устойчивую суспензию. Эти твердые частицы могут быть суспендированы в водном растворе или в масле (в виде масляной дисперсии). Эти составы могут включать средства против осаждения и диспергирующие средства, а также могут дополнительно включать смачивающие средства для улучшения активности, а также средства против пенообразования и ингибиторы роста кристаллов. При применении эти концентраты разбавляют в воде и как правило наносят в виде спрея на поверхность, предназначенную для обработки. Количество действующего ингредиента может находиться в пределах от примерно 0,5% до примерно 95% от массы концентрата.

Гранулированные составы включают как экструдаты, так и относительно крупные частицы, и их можно без разбавления наносить на область растения, где требуется подавление патогенных грибков, или, например, диспергировать перед применением в емкости распылителя. Типовые носители гранулированных составов включают песок, фуллерову землю, аттапульгитовую глину, бентонитовые глины, монтмориллонитовую глину, вермикулит, перлит, карбонат кальция, кирпич, пемзу, пирофиллит, каолин, доломит, гипс, древесную муку, измельченную сердцевину кукурузных початков, измельченную скорлупу арахиса, сахара, хлорид натрия, сульфат натрия, силикат натрия, борат натрия, оксид магния, слюду, оксид железа, оксид цинка, оксид титана, оксид сурьмы, криолит, гипс, диатомовую землю, сульфат кальция и другие органические или неорганические материалы, которые абсорбируют действующее соединение или могут быть покрыты им. Гранулированные составы, предназначенные для применения без разбавления, как правило, содержат от примерно 5% до примерно 25% действующих ингредиентов, которые могут включать поверхностно-активные средства, такие как тяжелые ароматические углеводороды, керосин и другие нефтяные фракции или растительные масла; и/или клейкие вещества, такие как декстрины, клей или синтетические смолы. Если гранулы предполагается диспергировать в емкости распылителя перед применением, содержание действующего ингредиента может быть увеличено до 80%.

Дусты представляют собой сыпучие смеси действующего ингредиента с тонкоизмельченными твердыми веществами, такими как тальк, глины, пудры и другими органическими и неорганическими твердыми веществами, которые действуют как дисперсанты и носители.

Микрокапсулы, как правило, представляют собой мелкие капли или гранулы действующего ингредиента, заключенные в инертную пористую оболочку, которая дает возможность проникать заключенному внутри материалу в окружающее пространство с регулируемой скоростью. Инкапсулированные капельки, как правило, имеют диаметр примерно от 1 до 50 микронов. Масса находящейся внутри жидкости, как правило, составляет от 50 до 99% массы капсулы, и в эту жидкость помимо действующего соединения может входить растворитель. Инкапсулированные гранулы, как правило, представляют собой пористые гранулы с пористой оболочкой, закрывающей отверстия пор гранул, содержащей в порах гранул активные вещества в жидкой форме. Диаметр гранул, как правило, находится в пределах от 1 мм до 1 см и везде предпочтительно от 1 до 2 мм. Гранулы формируют путем экструзии, агломерации или отверждения при разбрызгивании, или применяют природные материалы. Примерами таких материалов являются вермикулит, спеченная глина, каолин, аттапульгитовая глина, древесные опилки и гранулированный уголь. Материалы для оболочки или мембраны включают природные и синтетические каучуки, материалы на основе целлюлозы, сополимеры стирол-бутадиен, полиакрилонитрилы, полиакрилаты, полиэфиры, полиамиды, полимочевины, полиуретаны и ксантаты крахмала.

Другие составы, которые можно применять с агрохимическим целями, включают простые растворы действующего ингредиента в растворителе, в котором этот ингредиент полностью растворим при необходимой концентрации, таком как ацетон, алкилированные нафталины, ксилол и другие органические растворители. Также могут применяться находящиеся под давлением спреи, в которых действующий ингредиент диспергируется в тонкоизмельченной форме в результате испарения низкокипящего растворителя-носителя.

Многие из описанных выше составов включают смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие средства. Примерами таких средств являются алкил и алкиларилсульфонаты и сульфаты, а также их соли, многоатомные спирты, полиэтоксиэтилированные спирты, сложные эфиры и амины жирного ряда. В случае применения этих средств, их содержание обычно составляет от 0,1% до 40% по массе от массы состава.

Подходящие для применения в сельском хозяйстве вспомогательные вещества и носители, которые применимы при получении композиций по настоящему изобретению в описанных выше типах составов, хорошо известны специалисту в данной области техники. Подходящие примеры соединений различных классов могут быть найдены в не ограничивающем списке, приведенном ниже по тексту.

Подходящие для применения жидкие носители включают воду, толуол, ксилол, петролейный эфир, растительное масло, ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, уксусный ангидрид, ацетонитрил, ацетофенон, амилацетат, 2-бутанон, хлорбензол, циклогексан, циклогексанол, алкилацетаты, диацетоновый спирт, 1,2-дихлорпропан, диэтаноламин, п-диэтилбензол, диэтиленгликоль, абиетат диэтиленгликоля, бутиловый эфир диэтиленгликоля, этиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, дипропиленгликоль, метиловый эфир дипропиленгликоля, дибензоат дипропиленгликоля, дипрокситол, алкилпирролидинон, этилацетат, 2-этилгексанол, этиленкарбонат, 1,1,1-трихлорэтан, 2-гептанон, альфа-пинен, D-лимонен, этиленгликоль, бутиловый эфир этиленгликоля, метиловый эфир этиленгликоля, гамма-бутиролактон, глицерин, диацетат глицерина, моноацетат глицерина, триацетат глицерина, гексадекан, гексиленгликоль, изоамилацетат, изоборнилацетат, изооктан, изофорон, изопропилбензол, изопропилмиристат, молочную кислоту, лауриламин, мезитилоксид, метоксипропанол, метилизоамилкетон, метилизобутилкетон, метиллаурат, метилоктаноат, метилолеат, метиленхлорид, м-ксилол, н-гексан, н-октиламин, октадекановую кислоту, ацетат октиламина, олеиновую кислоту, олеиламин, о-ксилол, фенол, полиэтиленгликоль (ПЭГ400), пропионовую кислоту, пропиленгликоль, монометиловый эфир пропиленгликоля, п-ксилол, толуол, триэтилфосфат, триэтиленгликоль, ксилолсульфоновую кислоту, парафин, минеральное масло, трихлорэтилен, перхлорэтилен, этилацетат, амилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, изопропанол и спирты более высокой молекулярной массы, такие как амиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, гексанол, октанол и т.д., этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидинон и т.п. Наиболее подходящим носителем для разбавления концентратов в основном является вода.

Подходящие твердые носители включают тальк, диоксид титана, пирофиллитовую глину, оксид кремния, аттапульгитовую глину, кизельгур, мел, диатомовую землю, известь, карбонат кальция, бентонитовую глину, фуллерову землю, шелуху семян подсолнечника, пшеничную муку, соевую муку, пемзу, древесную муку, муку из скорлупы грецкого ореха, лигнин и т.п.

Как в твердых, так и в жидких типах описанных композиций предпочтительно применяется широкий спектр поверхностно-активных средств, особенно, если эти композиции предназначены для разбавления носителем перед применением. Поверхностно-активные средства по своему характеру могут являться анионными, катионными, неионными или полимерными, и могут применяться в качестве эмульгирующих средств, смачивающих средств, суспендирующих средств или с другими целями. Типовые поверхностно-активные средства включают соли алкилсульфатов, например лаурилсульфат диэтаноламмония; соли алкиларилсульфонатов, например додецилбензолсульфонат кальция; продукты присоединения алкилфенол-алкиленоксид, например, этоксилат нонилфенола-C18; продукты присоединения спирт-алкиленоксид, например этоксилат тридецилового спирта-C16; мыла, например стеарат натрия; соли алкилнафталинсульфонатов, например натрий дибутилнафталинсульфонат; соли диалкиловых сложных эфиров сульфосукцинатов, например натрий ди(2-этилгексил)сульфосукцинат; сложные эфиры сорбита, например сорбитолеат; производные четвертичного аммония, например хлорид лаурилтриметиламмония; эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, например стеарат полиэтиленгликоля; блок сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; а также соли моно и диалкилэфиров фосфорной кислоты.

Другие вспомогательные средства, обычно применяемые в агрохимических композициях, включают ингибиторы кристаллизации, модификаторы вязкости, суспендирующие средства, модификаторы образования капелек при распылении, пигменты, антиоксиданты, пенообразующие средства, светозащитные средства, средства для улучшения совместимости, пеногасители, комплексообразующие средства, нейтрализующие средства, а также буферы, ингибиторы коррозии, красители, одоранты, средства, усиливающие растекание, средства, содействующие проникновению, питательные микроэлементы, мягчительные средства, смазывающие средства, средства, улучшающие адгезию, и т.п.

Кроме того, с агрохимической композицией по настоящему изобретению можно комбинировать другие биологически активные ингредиенты или композиции. Например, композиции по настоящему изобретению могут содержать другие фунгициды, гербициды, инсектициды, бактерицидные средства, аскарициды, нематоциды и/или регуляторы роста растений, с целью расширения спектра действия композиции.

Каждый из описанных выше составов может быть изготовлен в виде упаковки, содержащей фунгициды вместе с другими ингредиентами состава (разбавители, эмульгаторы, ПАВ и т.д.). Кроме того, составы можно получать способом смешения в емкости, при котором фермер получает ингредиенты отдельно и смешивает их на месте применения.

Описанные составы можно наносить на поверхности, где необходимо осуществлять борьбу с болезнями, с помощью стандартных способов. Дусты и жидкие композиции, например, можно наносить с применением моторных опыливателей, щеток, ручных распылителей и опрыскивателей-дустеров. Составы можно также распылять с самолетов в виде дуста или спрея или наносить с помощью тампонов из веревок. Как твердые, так и жидкие составы можно наносить на грунт в месте произрастания растения, подлежащего обработке, что позволяет действующим ингредиентам проникать в растение через корни. Помимо этого составы по настоящему изобретению можно применять для обработки посадочного материала растений, с целью обеспечения защиты от грибковых инфекций на посадочном материале, а также от фитопатогенных грибков, находящихся в почве. Конкретно, действующий ингредиент может наноситься на посадочный материал растений, который предполагается подвергнуть защите, путем пропитывания посадочного материала, в частности семян, либо жидким составом фунгицида, либо покрытием их твердым составом. В особых случаях возможны также другие типы применения, например избирательная обработка порезов на растениях или обработка побегов, служащих посадочным материалом.

Целесообразно наносить агрохимические композиции и составы по настоящему изобретению до развития заболевания. Норма и частота применения составов соответствуют обычно применяемым в технике, и эти параметры будут зависеть от опасности заражения грибковыми патогенами.

Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано с помощью следующих не ограничивающих примеров и иллюстраций.

ПРИМЕРЫ

1. Получение сокристаллов ципродинила и бензойной кислоты

4 г ципродинила (форма B) и 2,4 г бензойной кислоты добавляли к 200 мл изогексана, находящегося при 60°C в круглодонной колбе; вещества немедленно растворялись и раствор выдерживали при перемешивании при 60°C в течение 30 мин. Раствор охлаждали со скоростью 10°C/час до 25°C и выдерживали при 25°C в течение ночи. Продукт (игольчатые кристаллы белого цвета) отделяли фильтрованием.

4 г ципродинила (форма B) и 2,4 г бензойной кислоты добавляли к 250 мл изогексана, находящегося при 60°C в круглодонной колбе; вещества немедленно растворялись и раствор выдерживали при перемешивании при 60°C в течение 30 мин. Раствор охлаждали путем удаления источника тепла и добавления холодной воды в водяную баню, в которую погружена круглодонная колба. Продукт (ромбические кристаллы белого цвета) отделяли фильтрованием.

На фиг.1 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках (a) формы A ципродинила, (b) формы B ципродинила, (c) кристаллов ципродинил-бензойная кислота (игольчатые кристаллы белого цвета) и (d) бензойной кислоты.

На фиг.2 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках (a) формы A ципродинила, (b) формы B ципродинила, (c) кристаллов ципродинил-бензойная кислота (ромбические кристаллы белого цвета) и (d) бензойной кислоты.

На фиг.3 показаны кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (a) формы B ципродинила, (b) кристаллов ципродинил-бензойная кислота (игольчатые кристаллы белого цвета) и (c) бензойной кислоты.

На фиг.4 показаны кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (a) формы B ципродинила, (b) кристаллов ципродинил-бензойная кислота (ромбические кристаллы белого цвета) и (c) бензойной кислоты.

Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке явно показывает, что продукт не имеет сходства с какой-либо из исходных фаз, и это дает основания предположить, что образовалась новая твердая фаза.

Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии двух продуктов показывают, что игольчатые кристаллы белого цвета демонстрируют один эндотермический пик, соответствующий плавлению при температуре 104°C, и ромбические кристаллы белого цвета при 109°C. Исходные кристаллические фазы имеют температуру плавления 79°C для формы B ципродинила и 126°C для бензойной кислоты.

2. Сокристаллы ципродинил-малеиновая кислота

Фиг.5: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила, форма B (b), сокристаллов ципродинил-малеиновая кислота, форма A (c) и сокристаллов ципродинил-малеиновая кислота, форма B (d), а также малеиновой кислоты (e).

Фиг.6: кривые DSC ципродинила, форма B (a), сокристаллов ципродинил-малеиновая кислота, форма A (b), сокристаллов ципродинил-малеиновая кислота, форма B (c) и малеиновой кислоты (d).

Таблица 3: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошках сокристаллов ципродинил-малеиновая кислота формы A и формы B.

Таблица 3
Сокристаллы ципродинил-малеиновая кислота форма A Сокристаллы ципродинил-малеиновая кислота форма B
5,2 7,3
9,2 8,9
10,0 9,5
16,8 12,0
17,6 14,7
18,8 15,5
20,2 16,0
21,8 18,9
25,2 20,2
29,3 22,8

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 2 к 1:1 г ципродинила и 5 мл ацетонитрила помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила, в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 1,03 г малеиновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием по Бюхнеру.

Для получения сокристаллов 1 к 1:2 г ципродинила и 5 мл изогексана помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила, в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 1,03 г малеиновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием по Бюхнеру.

3. Сокристаллы ципродинил-фумаровая кислота

Фиг.7: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-фумаровая кислота форма A (c) и фумаровой кислоты (d).

Фиг.8: кривые DSC ципродинила, форма B (a), сокристаллов ципродинил-фумаровая кислота, форма A (b) и фумаровой кислоты (c).

Таблица 4: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-фумаровая кислота формы A.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 2 к 1:1 г ципродинила и 5 мл ксилола помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила, в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 1,03 г фумаровой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием по Бюхнеру.

Для получения сокристаллов 1 к 1:2 г ципродинила и 5 мл ксилола помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 1,03 г фумаровой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием по Бюхнеру.

4. Сокристаллы ципродинил-щавелевая кислота

Фиг.9: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-щавелевая кислота форма A (c) и щавелевой кислоты (d).

Фиг.10: кривые DSC ципродинила, форма B (a), сокристаллов ципродинил-щавелевая кислота, форма A (b) и щавелевой кислоты (c).

Таблица 5: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-щавелевая кислота формы A.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 2 к 1:2 г ципродинила и 5 мл ТГФ помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила, в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 0,4 г щавелевой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием по Бюхнеру.

Для получения сокристаллов 1 к 1:2 г ципродинила и 5 мл ТГФ помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 0,8 г щавелевой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием на воронке Бюхнера.

5. Сокристаллы ципродинил-пиразинкарбоновая кислота

Фиг.11: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-пиразинкарбоновая кислота форма A (c) и пиразинкарбоновой кислоты (d).

Фиг.12: кривые DSC ципродинила, форма B (a), сокристаллов ципродинил-пиразинкарбоновая кислота, форма A (b) и пиразинкарбоновой кислоты (c).

Таблица 6: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-пиразинкарбоновая кислота формы A.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1 к 1:2 г ципродинила и 5 мл этанола помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 1,10 г пиразинкарбоновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием на воронке Бюхнера.

Для получения сокристаллов 2 к 1:1 г ципродинила и 5 мл ацетонитрила помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 0,55 г пиразинкарбоновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием на воронке Бюхнера.

6. Сокристаллы ципродинил-янтарная кислота

Фиг.13: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила, форма B (b), сокристаллов ципродинил-янтарная кислота, форма A (c) и сокристаллов ципродинил-янтарная кислота, форма B (d), а также янтарной кислоты (e).

Таблица 7: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошках сокристаллов ципродинил-янтарная кислота формы A и формы B.

Таблица 7
Сокристаллы ципродинил-янтарная кислота форма A Сокристаллы ципродинил-янтарная кислота форма B
7,3 12,5
10,8 17,3
11,5 18,7
10,9 21,0
16,1 22,4
16,9 24,0
19,1 25,4
20,2 28,8
20,7 29,3
22,0

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1 к 1:2 г ципродинила и 5 мл метанола помещали в 30 мл сосуд с магнитной мешалкой и нагревали до 50°C. После растворения всего ципродинила в сосуд при 50°C и перемешивании добавляли 2,0 г янтарной кислоты. Реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться на 48 часов при комнатной температуре. Полученный продукт выделяли фильтрованием на воронке Бюхнера.

7. Сокристаллы ципродинил-левулиновая кислота

Фиг.14: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-левулиновая кислота форма B (c) и левулиновой кислоты (d).

Таблица 8: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-левулиновая кислота.

Фиг.15: кривые DSC ципродинила, форма B (a) и сокристаллов ципродинил-левулиновая кислота, форма B (b).

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 2:1 путем кристаллизации при упаривании

2,0 г ципродинила добавляли в 40 мл сосуд с 5 мл ацетона.

К этой смеси добавляли 1,9 г левулиновой кислоты в 5 мл этилацетата.

Полученный образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов и затем остужали и упаривали, после чего фильтровали на воронке Бюхнера.

8. Сокристаллы ципродинил-4-гидрокси-4-бифенилкарбоновая кислота

Фиг.16: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-4-гидрокси-4-бифенилкарбоновая кислота форма B (c) и 4-гидрокси-4-бифенилкарбоновой кислоты (d).

Таблица 9: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-4-гидрокси-4-бифенилкарбоновая кислота.

Фиг.17: кривые DSC ципродинила, форма B (a), сокристаллов ципродинил-4-гидрокси-4-бифенилкарбоновая кислота, форма B (b) и 4-гидрокси-4-бифенилкарбоновой кислоты (c).

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:1 путем кристаллизации при охлаждении

1,0 г ципродинила добавляли в 40 мл сосуд с 5 мл ацетона.

К этой смеси добавляли 1,1 г 4-гидрокси-4-бифенилкарбоновой кислоты в 5 мл метанола.

Полученный образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов, затем выдерживали при 40°C в течение часа, затем выдерживали при 30°C в течение часа и, наконец, выдерживали при 20°C в течение часа, после чего оставляли на ночь в холодильнике. Полученный продукт выделяли на воронке Бюхнера.

9. Сокристаллы ципродинил-(2-метилфенокси)уксусная кислота

Фиг.18: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-(2-метоксифенокси)уксусная кислота форма B (c) и (2-метоксифенокси)уксусной кислоты (d).

Таблица 10: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-(2-метоксифенокси)уксусная кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:2 путем кристаллизации при охлаждении

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 101 мкл 10% раствора (2-метоксифенокси)уксусной кислоты в метаноле с добавлением дополнительно 75 мкл ксилола. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 10°C в течение ночи и удаляли оставшуюся жидкость.

10. Сокристаллы ципродинил-гексадекановая кислота

Фиг.19: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-гексадекановая кислота форма B (c) и гексадекановой кислоты (d).

Таблица 11: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-гексадекановая кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 2:1 путем кристаллизации при охлаждении

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 311 мкл 5% раствора гексадекановой кислоты в метаноле с добавлением дополнительно 75 мкл метанола. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 10°C в течение ночи и удаляли оставшуюся жидкость.

11. Сокристаллы ципродинил-4-(метиламино)бензойная кислота

Фиг.20: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b) и сокристаллов ципродинил-4-(метиламино)бензойная кислота форма B (c).

Таблица 12: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-4-(метиламино)бензойная кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:1 путем кристаллизации при охлаждении

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 366 мкл 5% раствора 4-(метиламино)бензойной кислоты в метаноле с добавлением дополнительно 75 мкл ксилола. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 10°C в течение ночи.

12. Сокристаллы ципродинил-триметилуксусная кислота

Фиг.21: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b) и сокристаллов ципродинил-триметилуксусная кислота форма B (c).

Таблица 13: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-триметилуксусная кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:1 путем кристаллизации при упаривании

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 124 мкл 10% раствора триметилуксусной кислоты в метаноле с добавлением дополнительно 500 мкл ацетонитрила. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов и затем охлаждали и упаривали.

13. Сокристаллы ципродинил-пировиноградная кислота

Фиг.22: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b) и сокристаллов ципродинил-пировиноградная кислота форма B (c).

Таблица 14: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-пировиноградная кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:2 путем кристаллизации при упаривании

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 195 мкл 10% раствора пировиноградной кислоты в этаноле с добавлением дополнительно 500 мкл ксилола. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов и затем охлаждали и упаривали.

14. Сокристаллы ципродинил-гликолевая кислота

Фиг.23: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-гликолевая кислота форма B (c) и гликолевой кислоты (d).

Таблица 15: значения углов 2θ для избранных пиков картины дифракции рентгеновских лучей на порошке сокристаллов ципродинил-гликолевая кислота.

Методика эксперимента

Для получения сокристаллов 1:2 путем кристаллизации при охлаждении

100 мкл 27,5% раствора ципродинила в ацетоне добавляли в лунку 96-луночного планшета.

К этой смеси добавляли 168 мкл 10% раствора гликолевой кислоты в метаноле с добавлением дополнительно 50 мкл этилацетата. Образец выдерживали при 50°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 10°C в течение ночи и удаляли оставшуюся жидкость.

Фиг.24: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках ципродинила форма (A) (a), ципродинила форма B (b), сокристаллов ципродинил-гликолевая кислота форма B (c), гликолевой кислоты (зарегистрировано на D8) (d) и гликолевой кислоты (e).

Хотя настоящее изобретение было описано с упоминанием предпочтительных вариантов осуществления и примеров, объем настоящего изобретения не ограничен только этими описанными вариантами осуществления. Как должно быть ясно специалисту в данной области техники, в описанное выше изобретение могут быть внесены модификации и видоизменения без отступления от сути изобретения и выхода за пределы его объема, которые определены и ограничены приложенной формулой изобретения. Все публикации, цитированные в настоящей заявке, включены в заявку посредством ссылок во всей их полноте для любых целей, как если бы в отношении каждой отдельной публикации конкретно и индивидуально было указано, что она включена в заявку в качестве ссылки.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Исследования стабильности сокристаллов ципродинил-бензойная кислота и ципродинил-янтарная кислота.

Для установления того, имеется ли температура фазового перехода между 4 и 50°С в сокристаллах, а также для идентификации стабильной формы полиморфных сокристаллов ципродинил-бензойная кислота и ципродинил-янтарная кислота проводили циклическое воздействие температуры на взвесь.

Сокристаллы инкубировали отдельно или с затравкой из одного из исходных материалов (ципродинил или бензойная кислота/янтарная кислота) или с затравкой отличающейся формы сокристалла (например, белые игловидные кристаллы в случае сокристалла ципродинил-бензойная кислота (форма А)).

Результаты представлены в таблице 16 и таблице 17 ниже.

Таблица 16
Обобщенные результаты стабильности при хранении сокристаллов ципродинил-бензойная кислота
Образец сокристалла Затравка Температура Форма
Ципродинил-бензойная кислота, форма В (белые ромбовидные кристаллы) в изогексане Бензойная кислота (5%) 24 ч - цикл, 50/4°С >2 недель: стабильные сокристаллы формы В + 95°С эвтектические
>9 недель: сокристаллы формы В, 95°С эвтектические
Ципродинил (5%) 24 ч - цикл, 25/4°С >2 недель: стабильные сокристаллы формы В
>7 недель: стабильные сокристаллы формы В
Нет Изотермическая 4°С 2 недели: стабильные сокристаллы формы В
Сокристалл ципродинил-бензойная кислота, форма А (10%) Изотермическая 4°С 2 недели: стабильные сокристаллы формы В и затравка сокристаллов формы А, преобразованная в сокристалл формы В
Ципродинил-бензойная кислота, форма В в воде Нет 24 ч - цикл, 25/50°С Взятие образцов через 5 суток: стабильные сокристаллы формы В
Ципродинил-бензойная кислота, форма А (белые игловидные кристаллы) в воде Нет 24 ч - цикл, 25/50°С Взятие образцов через 5 суток: немедленное преобразование в сокристаллы формы В
Таблица 17
Обобщенные результаты стабильности при хранении сокристаллов ципродинил-янтарная кислота
Образец сокристалла Затравка Температура Форма
Ципродинил-янтарная кислота, форма А Нет (в изогексане) Изотермическая 4°С 11 сутки: Сокристалл формы А 24 сутки: Сокристалл формы А
10 неделя: Сокристалл формы А
Нет (в ацетонитриле) Изотермическая 50°С 3 неделя: преобразование в сокристалл формы В
Сокристаллы формы В (10%) Изотермическая 4°С 11 сутки: преобразование в сокристалл формы В
Ципродинил-янтарная кислота, форма В 10% сокристаллы формы В (в ацетонитриле) Изотермическая 4°С Изотермическая 0°С 1 неделя: сокристалл формы В
4 неделя: сокристалл формы В
25% янтарная Изотермическая4°C 11 сутки: Сокристалл формы В с избытком янтарной кислоты
кислота (в ацетонитриле)
24 ч - цикл, 4/50°С 2 неделя (взятый при 50 С): Сокристалл формы А с избытком янтарной кислоты
10% ципродинил формы В 24 ч - цикл, 4/25°С 3 неделя (взятый при комнатной температуре): Сокристалл формы А с избытком янтарной кислоты

Как можно видеть из таблицы 16, сокристаллы ципродинил-бензойная кислота формы В были стабильными полиморфами во всех условиях.

В таблице 17 показано, что сокристаллы ципродинил-янтарная кислота формы А были стабильными без затравки при 4°С, но преобразовывались в форму В при повышенной температуре (50°С) и в случае затравки формой В. Форма В была стабильной во всех условиях.

Исследования активности сокристаллов ципродинил-янтарная кислота.

Проводили испытания в полевых условиях для сравнения сокристаллов ципродинил-янтарная кислота формы В с двумя коммерчески доступными составами ципродинила (Kayak® и Unix®). Эти испытания показали, что состав сокристаллов имел сравнимую активность с Kayak® в ячмене и сравнимый контроль глазковой пятнистости с Unix®.

1. Сокристаллы, включающие ципродинил и соединение, образующее сокристаллы, которое содержит как минимум одну функциональную группу органической кислоты, где указанное соединение, образующее сокристаллы, представляет собой:
a) бензойную кислоту, и сокристалл характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в значениях углов 2 тета, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает величины углов 2 тета 11,201, 11,660, 13,78, 15,050, 18,584, 19,294, 20,793, 23,865, 25,697 и 26,765, и где указанный сокристалл образует белые ромбовидные кристаллы, или
b) янтарную кислоту, и сокристалл характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в значениях углов 2 тета, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает величины углов 2 тета 12,5, 17,3, 18,7, 21,0, 22,4, 24,0, 25,4, 28,8 и 29,3,
и где между соединением, образующим сокристаллы, и ципродинилом возникают водородные связи.

2. Способ получения сокристаллов по п.1, включающий
a) измельчение, нагревание или смешивание в форме растворов ципродинила с соединением, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации, так чтобы образовалась твердая фаза;
b) выделение сокристаллов, включающих ципродинил и соединение, образующее сокристаллы.

3. Фунгицидная композиция, включающая сокристаллы по п.1.

4. Композиция по п.3, которая является агрохимической композицией.

5. Способ профилактики/борьбы с грибковыми инфекциями на растениях включающий обработку растений фунгицидно-эффективным количеством агрохимической композиции по п.4.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к химическим средствам защиты растений на основе производных арилсульфонилмочевин, используемых для борьбы с нежелательной растительностью в посевах зерновых и овощных культур.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина, обладающим ингибирующей активностью в отношении c-kit, PDGFR , PDGFR киназ, необязательно в виде изомеров или фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединениям формулы в которойQ совместно с атомами углерода и азота, к которым он присоединен, образует 9-10-членный бициклический гетероцикл, a R1 и R 2, R3, R4, R5 и R 6 такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его энантиомерам, или смеси его энантиомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .
Изобретение относится к сельскому хозяйству и биотехнологии. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к устройству для испарения летучих веществ. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .
Наверх