Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов



Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов
Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов

 


Владельцы патента RU 2494102:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) (RU)

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, а именно замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов, которые могут найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии. Способ заключается в получении замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов общей формулы I:

,

где R = адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть COOEt, или CH2=CH группа; R1 = низший алкил или водород; R2 = метил или этил, путем взаимодействия соответствующих β-дикетонов с пероксидом водорода в присутствии кислотного катализатора в среде органического растворителя, отличительной особенностью которого является то, что в качестве кислотного катализатора используют ионообменную смолу Amberlyst-15 в количестве 450-800 граммов на 1 моль β-дикетона, в качестве органического растворителя используют хлористый метилен или хлороформ и процесс проводят при мольном соотношении р-дикетон: пероксид водорода 1:3-5. Этот способ позволяет упростить и удешевить процесс в связи с возможностью многократного использования катализатора. Мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаны получают селективно и с хорошим выходом от 60 до 80%. 9 пр.

 

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно, к способу получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, а именно, замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов, которые могут найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии.

Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte,. 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte,. 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).

В последние десятилетия к химии органических пероксидов, в особенности, циклического строения наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med.Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S. H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J.L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (Н2О2) играют ведущую роль как стартовые реагенты.

Анализ научно-технической и патентной литературы за последние сто лет демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции H2O2 с монокетонами исчисляется тысячами. (Žmitek, К.; Zupan, М; Iskra, J. α-Substituted organic peroxides: synthetic strategies for a biologically important class of gem-dihydroperoxide and perketal derivatives. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3895-3908). Так, например, известны циклические дипероксиды (содержат в молекуле два пероксидных O-O фрагмента) и циклические трипероксиды (содержат в молекуле три пероксидных O-O фрагмента), которые получают взаимодействием монокетонов с H2O2 (Kharasch, М.; Sosnovsky, G. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1958, 23, 1322-1324) и трипероксиды (Story et al. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides. J. Org. Chem. 1970, 35, 3059-3061) по следующей схеме (1):

Публикаций, связанных с получением бициклических органических дипероксидов (мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов) с двумя пероксидными O-O фрагментами и мостиком из одного углеродного атома, по реакции Н2О2 с β-дикетонами (не с монокетонами) насчитывается несколько.

В работе (Milas, N.A.; Mageli, O.L.; Golubovic, A.; Arndt, R.W.; Но, J.C.J. Studies in Organic Peroxides. XXIX. The Structure of Peroxides Derived from 2,4-Pentanedione and Hydrogen Peroxide. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 222-226) был получен только один мостиковый тетраоксан - 1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан с общим выходом 18.5% в расчете на две стадии: образования 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола в нейтральной среде из ацетилацетона и пероксида водорода, с последующей его внутримолекулярной циклизацией под действием P2O5 в диэтиловом эфире.

Известен и принят за прототип способ получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов - замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов общей формулы I, где R = адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть CN, СООМе, COOEt или СН2=СН группа; R1 = низший алкил или водород; R2 = алкил С1-С6, R+R2=-(СН2)4-, взаимодействием соответствующих β-дикетонов общей формулы II с пероксидом водорода (H2O2) в среде органического растворителя, например, EtOH, i-PrOH, THF, Et2O в присутствии сильной кислоты, например, H2SO4, HClO4 или HBF4 в качестве катализатора с выходом от 44 до 77% (Terent'ev, А.О.; Borisov, D.A.; Chemyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J.Org.Chem. 2009, 74, 3335-3340) no следующей схеме (2):

Эта реакция протекает в жестких условиях с использованием очень большого количества катализатора (1-2 г/5 мл реакционной массы) - сильной кислоты, например, H2SO4, HClO4, HBF4. Использование большого количества сильных кислот в реакции требует строгого соблюдения правил техники безопасности и специальной кислотно-стойкой аппаратуры. Кроме того, кислоты H2SO4, HClO4, HBF4 способны разлагать полученные пероксиды, что понижает выход целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов - замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов, возможность многократного использования катализатора.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло-[2.2.1]гептанов общей формулы I:

,

где R = адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть COOEt или СН2=СН группа; R1 = низший алкил или водород; R2 = метил или этил, путем взаимодействия соответствующих β-дикетонов общей формулы II, где R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии кислотного катализатора в среде органического растворителя, отличительной особенностью которого является то, что в качестве кислотного катализатора используют ионообменную смолу Amberlyst-15 в количестве 450-800 граммов на 1 моль β-дикетона, в качестве органического растворителя используют хлористый метилен или хлороформ и процесс проводят при мольном соотношении β-дикетон: пероксид водорода 1:3-5.

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°С) в течение 6-24 часов по следующей схеме:

В процессе использовали Amberlyst-15 в виде гранул и водный раствор H2O2 с концентрацией 37%. Amberlyst-15 представляет собой макромолекулярную ионобменную сильнокислую смолу, основанную на кросс-сшитом стироле с сульфоновыми группами. Смола коммерчески доступна и обладает большим набором хороших эксплуатационных характеристик - устойчивостью к растворителям и окислителям.

Проведение процесса в присутствии Amberlyst-15 в среде хлористого метилена или хлороформа и указанных соотношениях реагентов позволило получить целевые продукты с выходом до 80%.

Промышленно производимая и коммерчески доступная марка кислотной смолы Amberlyst-15 позволяет отказаться от использования не регенерируемых кислотных катализаторов H2SO4, HClO4, HBF4, позволяет проводить процесс пероксидирования в гетерогенной системе, вследствие этого выделение продукта основано фактически на фильтровании кислотной смолы от реакционной массы, после чего она снова может быть использована для пероксидирования другого раствора, содержащего пероксид водорода и β-дикетон. По сравнению с гетерогенными системами возникает возможность синтеза тетраоксанов в проточном реакторе.

Технический результат - упрощение и удешевление способа получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, возможность многократного использования катализатора. Мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаны получают селективно и с хорошим с выходом от 60 до 80%. При повторном использовании катализатора выход мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов не снижается.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени Amberlyst-15 не использовался в реакциях со стадией внутримолекулярной циклизации пероксидов для получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов.

Именно предложенное соотношение β-дикетона: пероксида водорода и Amberlyst-15 и найденные реакционные условия позволяют получать мостиковые тетраоксаны, то есть продукты конденсации β-дикетонов с двумя молекулами пероксида водорода, а не с одной, тремя или четырьмя.

В реакциях кетонов с пероксидом водорода может происходить межмолекулярная конденсация с участием карбонильных групп разных молекул с образованием олигомерных и полимерных пероксидов, в настоящем изобретении имеет место только стадия внутримолекулярной конденсации.

Изначально неочевидной была конверсия β-дикетонов, в гетерогенных условиях она могла измеряться всего лишь процентами; в условиях данного изобретения конверсия β-дикетонов по данным ЯМР реакционных смесей превосходит 80%.

Неочевидной являлась возможность использования смолы Amberlyst-15, поскольку номенклатура ионообменных смол очень широка и каждая марка имеет свою специфику реакционной способности. В условиях данного изобретения смола Amberlyst-15 может повторно использоваться как катализатор превращения дикетонов в тетраоксаны, а не только одноразово.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как мостиковые 1,2,4,5-тетраоксаны могут найти применение в химии полимеров для получения инициаторов радикальной полимеризации непредельных мономеров а также в медицине и фармакологии для получения лекарственных препаратов вследствие обнаружения у 1,2,4,5-тетраоксанов высокой антималярийной и антигельминтной активности, сравнимой или превосходящей природный пероксид Артемизинин, используемый как лекарственное средство для лечения этих заболеваний.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

Синтез 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-бензилпентан-2,4-диона (0.3 г, 1.577 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор Н2О2 (435 мг, 4.731 ммоль, 3 моль Н2О2 / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 634 г / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы с выходом 60% (0.210 г, 0.946 ммоль). Тпл=58-60°С. Rf=0.45 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.41 (с, 6Н, СН3), 2.96 (д, 2Н, СН2, J=7.3 Гц), 3.13 (т, 1Н, СН, J=7.0 Гц), 7.24-7.40 (м, 4Н, CHar). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 9.92 (СН3), 30.37 (СН2), 59.35 (СН), 110.74 (ОСО), 127.02, 128.41, 128.92, 129.38, 137.32 (Car). Вычислено C12H14O4: С, 64.85; H, 6.35. Найдено: С, 64.96; 6.38.

Пример 2.

Синтез 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-бензилпентан-2,4-диона (0.3 г, 1.577 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2(435 мг, 435 мг, 4.731 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 634 г / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 70% (0.245 г, 1.104 ммоль). Тпл=58-60°С. Rf=0.45 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.41 (с, 6Н, СН3), 2.96 (д, 2Н, СН2, J=7.3 Гц), 3.13 (т, 1Н, СН, J=7.0 Гц), 7.24-7.40 (м, 4Н, CHar). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 9.92 (СН3), 30.37 (СН2), 59.35 (СН), 110.74 (ОСО), 127.02, 128.41, 128.92, 129.38, 137.32 (Car). Вычислено C12H14O4: С, 64.85; Н, 6.35. Найдено: С, 64.96; 6.38.

Пример 3.

Синтез 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.11 гептана с повторным использованием ионообменной смолы Amberlyst 15 (из примера 2).

К раствору 3-бензилпентан-2,4-диона (0.3 г, 1.577 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2 (435 мг, 435 мг, 4.731 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15, отфильтрованную в примере 2 (1 г, 634 г / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 72% (0.252 г, 1,135 ммоль). Тпл=58-60°С. Rf=0.45 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.41 (с, 6Н, СН3), 2.96 (д, 2Н, СН2, J=7.3 Гц), 3.13 (т, 1Н, СН, J=7.0 Гц), 7.24-7.40 (м, 4Н, CHar). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 9.92 (СН3), 30.37 (СН2), 59.35 (СН), 110.74 (ОСО), 127.02, 128.41, 128.92, 129.38, 137.32 (Car). Вычислено C12H14O4: С, 64.85; Н, 6.35. Найдено: С, 64.96; 6.38.

Пример 4.

Синтез 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-бензилпентан-2,4-диона (0.3 г, 1.577 ммоль) в CHCl3 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2(435 мг, 435 мг, 4.731 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 634 г /1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 80% (0.280 г, 1.262 ммоль). Тпл=58-60°С. Rf=0.45 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.41 (с, 6Н, СН3), 2.96 (д, 2Н, СН2, J=7.3 Гц), 3.13 (т, 1Н, СН, J=7.0 Гц), 7.24-7.40 (м, 4Н, CHar). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 9.92 (СН3), 30.37 (СН2), 59.35 (СН), 110.74 (ОСО), 127.02, 128.41, 128.92, 129.38, 137.32 (Car). Вычислено C12H14O4: С, 64.85; Н, 6.35. Найдено: С, 64.96; 6.38.

Пример 5.

Синтез 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-бензилпентан-2,4-диона (0.3 г, 1.577 ммоль) в CHCl3 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2 (724 мг, 7.885 ммоль, 5 моль H2O2 / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 634 г / 1 моль 3-бензилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы 7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 80% (0.280 г, 1.262 ммоль). Тпл=58-60°С. Rf=0.45 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.41 (с, 6Н, СН3), 2.96 (д, 2Н, СН2, J=7.3 Гц), 3.13 (т, 1Н, СН, J=7.0 Гц), 7.24-7.40 (м, 4Н, CHar). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, 5, м.д): 9.92 (СН3), 30.37 (СН2), 59.35 (СН), 110.74 (ОСО), 127.02, 128.41, 128.92, 129.38, 137.32 (Car). Вычислено C12H14O4: С, 64.85; Н, 6.35. Найдено: С, 64.96; 6.38.

Пример 6.

Синтез 7-аллил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-аллилпентан-2,4-диона (0.3 г, 2.14 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2 (590 мг, 6.42 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-аллилпентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 467 г / 1 моль 3-аллилпентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали СН2С12 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-аллил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают бесцветное масло 7-аллил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 68% (0.25 г, 1.455 ммоль). Rf=0.47 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, δ, м.д): 1.50 (с, 6Н, СН3), 2.35 (т, 2Н, СНСН2СН, J=7.0 Гц), 2.75 (т, 1H, СНСО, J=6.6 Гц), 4.96-5.26 (т, 2Н, СН2), 5.65-5.91 (т, 1Н, СН). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 9.78 (СН3), 28.36 (СНСН2СН), 57.62 (СНСО), 110.54 (ОСО), 117.76 (СН2), 133.92 (СН). Вычислено C8H12O4: С, 55.81; Н, 7.02. Найдено: С, 55.97; Н, 7.24.

Пример 7.

Синтез 7-(1-адамантил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана

К раствору 3-(1-адамантил)пентан-2,4-диона (0.3 г, 1.28 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37%) водный раствор H2O2 (590 мг, 6.42 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-(1-адамантил)пентан-2,4-диона) и катионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 781 г / 1 моль 3-(1-адамантил)пентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-(1-адамантил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают белые кристаллы 7-(1-адамантил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 74% (0.252 г, 0.947 ммоль). Тпл=130-131°С (с частичным разложением). Rf=0.60 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.63-2.04 (м, 21Н, СН3, СН2, СНСН2), 2.37 (с, 1Н, СНСО). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 12.68 (СН3), 28.32 (СН), 32.97 (С), 36.73, 40.61 (СН2), 66.82 (СНСО), 110.69 (ОСО). Вычислено C15H22O4: С, 67.64; Н, 8.33. Найдено: 67.28; Н, 8.69.

Пример 8.

Синтез 7-Бутил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана.

К раствору 3-(1-бутил)пентан-2,4-диона (0.3 г, 1.921 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2 (530 мг, 5.763 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль 3-(1-бутил)пентан-2,4-диона) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 450 г / 1 моль 3-(1-бутил)пентан-2,4-диона). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 7-(1-бутил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают бесцветное масло 7-(1-бутил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана с выходом 73% (0.263 г, 1.402 ммоль). Rf=0.63 (ТСХ, гексан - этилацетат, 5:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 0.88 (т, 3Н, СН3, J=6.6 Гц), 1.14 (с, 3Н, СН3), 1.28-1.59 (м, 12Н, СН3, СН3). Спектр ЯМР 13С (75.48 МГц, δ, м.д): 8.67 (СН3СО), 13.15 (СН3С), 13.78 (СН3СН2), 23.45, 26.31, 29.99 (СН2), 58.39 (С), 111.90 (ОСО). Вычислено С10Н18О4: С, 59.39; Н, 8.97. Найдено: С, 59.47; Н, 8.76.

Пример 9.

Синтез этил 3-(1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)пропаноата.

К раствору этил-4-ацетил-5-оксогексаноата (0.3 г, 1.498 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании прибавляли 37% водный раствор H2O2 (413 мг, 4.494 ммоль, 3 моль H2O2 / 1 моль этил-4-ацетил-5-оксогексаноата) и ионообменную смолу Amberlyst 15 (1 г, 800 г / 1 моль этил-4-ацетил-5-оксогексаноата). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок промывали CH2Cl2 (30 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3 (10 мл), а затем водой (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт этил 3-(1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)пропаноат выделяли хроматографией на SiO2, с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 30 объемных процентов. Получают бесцветное масло этил 3-(1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)пропаноата с выходом 75% (0.261 г, 1.123 ммоль). Масло. Rf=0.62 (ТСХ, гексан - этилацетат, 2:1). Спектр ЯМР 1Н (300.13 МГц, δ, м.д): 1.22 (т, 3Н, CH3CH2, J=7.1 Гц), 1.51 (с, 6Н, СН3СО), 1.86 (к, 2Н, CH2CH, J=6.8 Гц), 2.45 (т, 2Н, СН2СО, J=7.3 Гц), 2.63 (т, 1H, СН, J=5.9 Гц), 4.11 (к, 2Н, CH2O, J=7.1 Гц). Спектр ЯМР 13С (50.32 МГц, δ, м.д): 9.57 (СН3СО), 14.04 (СН3СН2), 18.89 (СН2СН), 31.56 (СН2СО), 58.01 (СН), 60.67 (CH2O), 110.58 (ОСО), 172.29 (ОССН2). Вычислено С10Н16О6: С, 51.72; Н, 6.94. Найдено: С, 51.72; Н, 6.94.

Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов формулы I:

где R - адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть COOEt или CH 2 =CH группа; R 1 - низший алкил или водород; R 2 - метил или этил, путем взаимодействия соответствующих β-дикетонов общей формулы II:

где R, R 1 , и R 2 имеют вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии кислотного катализатора в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют ионообменную смолу Amberlyst-15 в количестве 450-800 г на 1 моль β-дикетона, в качестве органического растворителя используют хлористый метилен или хлороформ и процесс проводят при мольном соотношении β-дикетон: пероксид водорода 1:3-5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения ((1R,4S)-2,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-1ил)метантиола реакцией [4+2]-циклоприсоединения 2-фурфурилтиотриметилсилана к гексафторпропилену.

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1, обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к получению кетальных соединений, например имеющих формулу где R1 обозначает водород или атом углерода левулинатного фрагмента; R2 обозначает гидроксил, атом кислорода глицерина или атом кислорода этерифицированного глицеринового фрагмента и "p" обозначает целое число от 1 до 100, из глицерина и левулиновой кислоты, ее эфиров и к их применению.

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза 13-(N-Boc- -изобутилсеринил)-14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I), в котором карбонилирование 1,14-гидроксигрупп остова баккатина проводят бис(трихлорметилкарбонатом) и 7-гидроксигруппа защищена трихлороацетильной группой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их солям: где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1 , R2, N и/или О, выбранную из групп: Z1 представляет собой водород или гидроксил; Z2 представляет собой водород или гидроксил; Z3 представляет собой С6-С10 арил; Z4 представляет собой C1-С6 алкокси.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним заместителем, представленным Т; G2 является фенилом, 1,3-тиазолилом или 1,3-оксазолилом, где G2 связан с G1 в пара-положении относительно места соединения G1 с группой NH в формуле (I), где, когда G2 означает фенил, G3 связан с G2 в пара-положении G2 относительно G1, и где, когда G2 представляет собой 1,3-тиазолил или 1,3-оксазолил, G2 связан с G1 в положении 5 G2 и G3 связан с G2 в положении 2 G2; Т в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил и галоген; G3 представлен формулой (а) или формулой (b); W1 является -С(R3)(R4)-С(R3)(R4)-, и W2 представляет сбой N; или W3 представляет собой О; W4 является -С(R3)(R4)-; R3 и R4 каждый является водородом; R5 и R6 каждый является водородом; Rc и Rd вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 4-5-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (с); где один атом водорода, присоединенный к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалом, выбранным из группы -C(O)O(R8); W5 является -СН2- или -СН2-СН2-; W6 является О или N(Rx), где Rx является водородом, С1-6алкилом или -C(O)O(Rz); Rz, в каждом случае, независимо является C1-6алкилом; R8 является водородом; L1 является О; и Х является водородом, С1-6алкилом, или - (CRgRh)u-C(O)O(R10); или L1 является -СН2- и Х является -С(O)ОН; R10 является водородом; или Q является G4 или Y1-Y3; или Q имеет формулу (d), где Z является фенилом; G4 является бензотиазолом или бензоксазолом, необязательно дополнительно замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и -OR1; Y1, в каждом случае, независимо является -С(O)-, -С(O)O- или -С(O)N(Rw)-, где правая сторона -С(O)O- и -С(O)N(Rw)- групп присоединена к Y3 или (CRjRk)v, Y3 в каждом случае независимо является фенилом, бензилом, пиперидинилом или бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеном, где фенильный и бензильный остатки необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галоС1-6алкила; Rg и Rh в каждом случае независимо являются водородом, или С1-6алкилом; R1 в каждом случае независимо является галогенС1-6алкилом; Rw является водородом; и u означает 1. Технический результат - соединения, являющиеся ингибиторами фермента диацилглицерин O-ацилтрансферазы типа 1 (ДГАТ-1). 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 61 пр.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения терефталевой кислоты, включающему a) взаимодействие 2,5-фурандикарбоновой кислоты, 2,5-фурандикарбоксилата или их смеси с этиленом в присутствии растворителя с образованием бициклического простого эфира при температуре в интервале от 100°C до 250°C и давлении в интервале примерно от 10 фунт/кв. дюйм (около 68,95 кПа) до 2000 фунт/кв. дюйм (около 13,79 МПа) и b) дегидратацию бициклического эфира. Способ обеспечивает эффективное получение терефталевой кислоты с уменьшенным количеством примесей, окрашенных примесей и оксидов углерода, которые образуются в промышленности при жидкофазном окислении метилзамещенных бензолов, или вообще без этих примесей. 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, а именно к новому способу получения неописанных ранее кетоозонидов общей формулы: где R=Н, Cl или Br, заключающемуся во взаимодействии β,δ-трикетонов общей формулы II: где R имеет вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии фосфорномолибденовой кислоты в качестве катализатора в среде ацетонитрила при комнатной температуре и мольном соотношении β,δ-трикетон II:фосфорномолибденовая кислота:пероксид водорода 1:(0,1-0,2):(1,5-2,0). Полученные соединения могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации полимеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств. 3 пр.

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые би- и полициклические производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов Rho-киназы. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 пр.

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, а именно, к новому способу получения неописанных ранее кетотетраоксанов общей формулы I: где R=Н, CH3 или NO2, путем взаимодействия β,δ-трикетонов общей формулы II: где R имеет вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (ФМК) в среде смеси четыреххлористого углерода с диэтиловым эфиром при комнатной температуре и мольном соотношении β,δ-трикетон II:ФМК:пероксид водорода = 1:(0,3-0,5):(2,5-3,5). В процессе используют смесь четыреххлористого углерода и диэтилового эфира (CCl4-Et2O) при соотношении (4-5):1 соответственно. Полученные соединения могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации полимеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств. Способ технологичный, одностадийный и безопасный. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами позитивных аллостерических модуляторов (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5) и могут быть использованы при лечении шизофрении или когнитивных расстройств. В формуле (I) R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой водород, низший алкил, =O, низший алкокси, фенил, гидрокси или низший алкил, замещенный гидрокси; X представляет собой N, CF или СН; L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 представляет собой водород или низший алкил; R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; цик представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила; n представляет собой 1, 2 или 3. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл., 44 пр.
Наверх