Способ получения негидратируемой кристаллической формы

Авторы патента:

ОБЕРХОЛЗЕР Мэттью Ричард (US)

C07D401/04 - связанные непосредственно

Владельцы патента RU 2500676:

Е.И.ДЮПОН ДЕ НЕМУР ЭНД КОМПАНИ (US)

Изобретение относится к способу получения негидратируемой кристаллической формы (полиморфа А) 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида (соединение 1), которая характеризуется дифракционной рентгенограммой с пиками углов отражения, указанными в формуле изобретения. Согласно изобретению способ включает нагревание гидратируемой кристаллической формы соединения 1 (полиморфа В), имеющей характеристики рентгеновской дифракции, указанные в формуле изобретения, при температуре от приблизительно 40°С до точки кипения растворителя смеси, содержащей растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, н-гептана, 1-хлорбутана, толуола, 1-бутанола и 1-пентанола. Технический результат - получение стабильной полиморфной формы А соединения 1, что позволяет получать стабильные твердые инсектицидные составы. 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 7 пр.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается способа получения негидратируемой кристаллической формы из гидратируемой кристаллической формы 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамида.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

PCT патентные публикации WO 04/067528 и WO 06/062978 раскрывают способы получения 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамида (соединение 1), а также применение этого соединения как инсектицида. Документ WO 06/062978, кроме того, раскрывает очистку соединения 1 путем рекристаллизации из 1-пропанола.

Из уровня техники хорошо известно, что определенные кристаллические соединения могут существовать как полиморфы. Выражение “полиморф” касается конкретной кристаллической формы химического соединения, которое может кристаллизоваться в разные кристаллические формы, которые имеют разные структуры и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Хотя полиморфы могут иметь одинаковый химический состав, они также могут различаться по составу, что обусловлено присутствием или отсутствием сокристаллизованной воды или других молекул, которые могут быть слабо или сильно связаны в решетке. Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристаллов, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, скорость растворения и биологическая доступность.

К настоящему времени не представлялось возможным предусмотреть появление и число кристаллических полиморфов любого отдельного соединения и конкретные физико-химические свойства любого конкретного полиморфа. Важно подчеркнуть, что термодинамическая стабильность и потенциально разное поведение после введения в живые организмы не могут быть определены заранее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение направлено на способ получения полиморфа A соединения 1, который характеризуется дифракционной рентгенограммой, которая имеет, по меньшей мере, положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ, 6,78, 11,09, 19,94, 20,99, 26,57, 26,98 и 31,52; включающий нагревание при температуре от приблизительно 40°C до точки кипения растворителя смеси, которая содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, н-гептана, 1-хлорбутана, толуола, 1-бутанола и 1-пентанола, и полиморфа B соединения 1, который характеризуется дифракционной рентгенограммой, которая имеет, по меньшей мере, положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ, 7,43, 9,89, 18,68, 19,36, 22,16, 23,09 и 25,70.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг.1 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфа A соединения 1 и показан подсчет абсолютной интенсивности, нанесенный на график против положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ.

На фиг.2 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфа В соединения 1 и показан подсчет абсолютной интенсивности, нанесенный на график против положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте данного описания выражения “содержит”, “содержащий”, “включает”, “включающий”, “имеет”, “имеющий” или любая другая их вариация предназначены охватывать неисключительные включения. Например, композиция, процесс, способ, изделие или аппарат, который содержит перечень элементов, не является обязательно ограниченным только теми элементами, но может включать другие элементы, которые специально не приведены или не присущи такой композиции, процессу, способу, изделию или аппарату. Кроме того, если специально не указано противоположное, “или” относится к включающему или, а не к исключающему или. Например, условие A или B удовлетворяет любому одному из следующего: A - истинное (или присутствует), и B - ошибочное (или не присутствует), A - ошибочное (или не присутствует), и B - истинное (или присутствует), и как A, так и B - истинные (или присутствуют).

Также, единственное число элемента или компонента данного изобретения предназначено быть неограничивающим относительно числа случаев (то есть событий) элемента или компонента. Таким образом, единственное число следует читать как такое, которое включает один или, по меньшей мере, один, и форма единственного числа слова элемента или компонента также включает множественное, если только число очевидно не предназначено быть единственным.

Соединение 1 представляет собой 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид и имеет следующую химическую структуру:

Соединение 1 может существовать в более чем одной кристаллической форме (то есть полиморф). Специалист в данной области оценит, что полиморф соединения 1 может проявлять полезные эффекты (например, пригодность для получения полезных составов, улучшенная биологическая характеристика) относительно другого полиморфа или смеси полиморфов того самого соединения 1. Отличия относительно химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, точки плавления, плотности твердого вещества и текучести могут иметь значительное влияние на разработку способов получения и составов и на качество и эффективность средств обработки растений.

Разработан способ получения негидратируемого полиморфа соединения 1 (полиморф A) из гидратируемого полиморфа соединения 1 (полиморф B), обычно получаемого согласно существующим методикам получения соединения 1. Содержание воды полиморфа B значительно изменяется под действием колебаний атмосферной влажности. В отличие от полиморфа B полиморф A не приобретает или не теряет заметных количеств воды, если подвергается колебаниям атмосферной влажности. Более того, полиморф A обычно не превращается в полиморф B во время долгого хранения. Такая удивительная стабильность облегчает более сравнимый анализ соединения 1. Эти характеристики также делают полиморф A соединения 1 очень подходящим для получения долговечных стабильных твердых составов, которые дают возможность определить стабильное содержание активного ингредиента.

Кроме того, полиморф A имеет физическую форму, обеспечивающую возможность более эффективной фильтрации в сравнении с полиморфом B. Во время промышленного синтеза и выделения замечательная простота отделения полиморфа A может снизить затраты процесса производства.

Порошковая рентгенодифракция применяется для определения кристаллизованных фаз обоих полиморфов A и B соединения 1. Для характеристики полиморфов A и B были получены данные с автоматическим порошковым дифрактометром Philips X'PERT, модель 3040. Образцы при комнатной температуре прогнали в порционном режиме на многопозиционном сменщике проб модели PW 1775 или модели PW 3065. Дифрактометр был оснащен автоматической сменной щелью, ксеноновым пропорциональным счетчиком и графитовым монохроматором. Излучение было Cu (Kα), 45 кВ, 40 мА. Образцы были приготовлены как сухой мазок на низкофоновом стеклянном держателе для образцов. Данные были собраны при 2θ углах от 2 до 60 градусов с применением непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,03 градуса и времени подсчитывания 2,0 секунды на шаг. Было применено программное обеспечение MDI/Jade с базой данных Международного комитета для дифракционных данных для идентификации фазы и сравнения дифрактограмм образцов с таковыми справочных материалов.

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфа A соединения 1 показана на фиг.1. Соответствующие 2θ значения приведены в таблице 1.

Таблица 1
Максимумы рентгеновского излучения для угла отражения, определенного в градусах 2θ, для полиморфа А соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
6,78	19,94	27,59	34,64	41,54	50,87
11,09	20,99	28,39	35,21	42,38	51,77
11,82	22,01	28,70	36,02	42,97	52,91
13,90	22,53	29,27	36,32	43,62	53,60
14,76	23,60	29,96	36,98	44,69	54,81
15,42	24,14	31,04	38,03	45,32	55,73
15,73	24,44	31,52	38,42	45,62	56,21
16,61	24,89	32,13	39,44	46,46	57,09
18,55	26,03	32,59	39,77	47,16	58,64
18,89	26,57	33,30	40,19	48,29	59,00
19,31	26,98	33,86	40,70	50,24

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфа В соединения 1 показана на фиг.2. Соответствующие 2θ значения приведены в таблице 2.

Таблица 2
Максимумы рентгеновского излучения для угла отражения, определенного в градусах 2θ, для полиморфа В соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
4,63	16,38	23,09	30,77	39,96	50,18
7,43	16,81	24,11	31,37	40,43	51,68
9,08	17,47	24,63	33,14	41,72	51,89
9,89	17,84	25,70	34,40	42,68	52,73
10,42	18,11	26,51	34,97	43,19	56,80
12,30	18,68	27,05	35,81	44,21	57,35
12,59	19,36	27,35	36,83	44,99
13,64	21,17	28,73	37,16	46,88
13,94	21,68	29,24	38,37	47,30
15,28	22,16	30,50	38,96	49,76

Кристаллические полиморфы соединения 1 также могут быть охарактеризованы ИК спектроскопией. ИК спектры были измерены на ИКПФ (инфракрасная спектроскопия с Фурье преобразованием) спектрометре FTS 3000 (Varian, США) с применением вспомогательного оснащения Golden Gate ATR для твердых веществ. ИК спектры включают следующие максимумы полос, показанные в таблице 3 (полиморф A) и таблице 4 (полиморф B).

Таблица 3
Максимумы полосы ИК-спектра для полиморфа A соединения 1
Волновые числа (см^-1)	Волновые числа (см^-1)	Волновые числа (см^-1)
3380	1490	1074
3125	1456	1044
3051	1419	1024
2242	1357	962
1691	1341	814
1633	1302	763
1587	1261
1577	1229
1544	1160
1516	1132

Таблица 4
Максимумы полосы ИК-спектра для полиморфа В соединения 1
Волновые числа (см^-1)	Волновые числа (см^-1)	Волновые числа (см^-1)
3611	1533	801
3320	1467	799
3144	1358	752
3060	1303	668
2966	1274
2942	1145
2227	1077
1672	1046
1635	1028
1594	962

Кристаллические полиморфы соединения 1 также могут быть охарактеризованы и отличаться один от другого по Раман-спектроскопии и спектроскопии ближней инфракрасной области.

Варианты осуществления данного изобретения включают:

Вариант осуществления 1. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является н-гептан.

Вариант осуществления 1a. Способ варианта осуществления 1, где температура составляет от приблизительно 40 до приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 2. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является толуол.

Вариант осуществления 2a. Способ варианта осуществления 2, где температура составляет от приблизительно 40 до приблизительно 111°C.

Вариант осуществления 3. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-хлорбутан или 1-хлорпентан.

Вариант осуществления 3a. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-хлорбутан.

Вариант осуществления 3b. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-хлорпентан.

Вариант осуществления 3c. Способ варианта осуществления 3a, где температура составляет от приблизительно 40 до приблизительно 77°C.

Вариант осуществления 4. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-бутанол или 1-пентанол.

Вариант осуществления 4a. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-бутанол.

Вариант осуществления 4b. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является 1-пентанол.

Вариант осуществления 4c. Способ любого одного из вариантов осуществления 4-4b, где температура составляет от приблизительно 40 до приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 5. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения, где растворителем является вода.

Вариант осуществления 5a. Способ варианта осуществления 5, где температура составляет от приблизительно 60 до приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 5b. Способ варианта осуществления 5a, где температура составляет от приблизительно 70 до приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 5c. Способ варианта осуществления 5a, где температура составляет от приблизительно 70 до приблизительно 90°C.

Вариант осуществления 5d. Способ любого одного из вариантов осуществления 5-5c, где смесь нагревают в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов.

Вариант осуществления 5e. Способ варианта осуществления 5d, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 48 часов.

Вариант осуществления 5f. Способ варианта осуществления 5e, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 24 часа.

Вариант осуществления 5g. Способ варианта осуществления 5f, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 12 часов.

Вариант осуществления 6. Способ любого одного из вариантов осуществления 5-5g, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 30% воды по весу.

Вариант осуществления 6a. Способ варианта осуществления 6, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 40% воды по весу.

Вариант осуществления 6b. Способ варианта осуществления 6a, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 80% воды по весу.

Вариант осуществления 6c. Способ варианта осуществления 6b, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 90% воды по весу.

Вариант осуществления 6d. Способ варианта осуществления 6c, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 95% воды по весу.

Вариант осуществления 6e. Способ варианта осуществления 6d, где смесь содержит, по меньшей мере, приблизительно 98% воды по весу.

Вариант осуществления 7. Способ, описанный в кратком описании данного изобретения или в любом одном из вариантов осуществления 1-6e, где приблизительно 0,1-10% по весу полиморфа A (соединения 1) относительно веса полиморфа B добавляют к смеси перед нагреванием.

Вариант осуществления 7a. Способ варианта осуществления 7, где приблизительно 0,2-5% по весу полиморфа A (соединения 1) относительно веса полиморфа B добавляют к смеси перед нагреванием.

Полиморф B соединения 1 может быть превращен в полиморф A соединения 1 нагреванием в присутствии жидкой фазы, содержащей растворитель, выбранный из определенных органических растворителей (то есть растворителей, чьи молекулы содержат, по меньшей мере, один атом углерода). Только определенные органические растворители являются пригодными для такого преобразования, и прогнозирование за пределами близких гомологов является невозможным, и, таким образом, определение пригодных классов органических растворителей требует эксперимента. Тем не менее, классы органических растворителей, которые обычно хорошо действуют при преобразовании полиморфа B в полиморф A, как обнаружили, включают C3-C8 н-алкиловые спирты (например, н-пропанол, н-бутанол, н-пентанол), C4-C6 н-алкилхлориды (например, н-бутилхлорид или н-пентилхлорид), C6-C10 алканы (например, н-гексан, гексаны, н-гептан, гептаны), C6-C10 циклоалканы, факультативно замещенные не более чем 2 заместителями, независимо выбранными из C1-C2 алкила (например, циклогексан, метилциклогексан, циклогептан), и бензол, факультативно замещенный не более чем 3 группами, независимо выбранными из C1-C2 алкила (например, бензол, толуол, ксилол). Поскольку полиморф B обычно содержит воду (как воду гидратации и остаточную воду, присутствующие, например, во влажном осадке), а полиморф A является безводным, вода высвобождается во время преобразования. Азеотропная дистилляция часто может быть применена для удаления воды из смеси преобразования полиморфов.

Замечательно, что вода, как обнаружено на данное время, очень хорошо действует как растворитель в нагретой жидкой фазе для преобразования полиморфа B в полиморф A. Это в особенности неожиданно, поскольку полиморф B, который может содержать значительные количества воды в своей кристаллической решетке, может иметь, как ожидают, преимущество над безводным полиморфом A в водной среде. Тем не менее, вода, как обнаружено на данное время, в особенности, пригодна при формировании жидкой фазы для преобразования полиморфа B в полиморф A. Преобразование проходит до приблизительно 100% осуществления и с высокими выходами за коммерчески пригодные периоды времени при температурах, которые не превышают приблизительно 100°C (то есть нормальную точку кипения воды). Не только из-за того, что вода намного дешевле, чем органические растворители, но и потому, что полиморф A имеет небольшую растворимость в воде, его легко можно будет выделить фильтрацией. Альтернативно, если полиморф A находится в высокой концентрации в воде, полиморф A может быть выделен выпариванием воды. В отличие от органических растворителей вода, испаренная из смеси, не требует улавливания.

В одном варианте осуществления данного способа смесь, включающая полиморф B и воду (вместе с возрастающими количествами полиморфа A), содержит твердую фазу, которая включает уменьшающиеся количества полиморфа B и возрастающие количества полиморфа A, вместе с жидкой фазой, которая содержит воду и факультативно другие растворители. Обычно факультативные другие растворители выбраны из органических растворителей, растворимых в воде, хотя органические растворители, которые имеют низкую растворимость в воде, могут также использоваться. Таким образом, обычно жидкая фаза смеси в данном варианте осуществления данного способа содержит, по меньшей мере, приблизительно 50%, и более обычно, по меньшей мере, приблизительно 80%, 90% или 95%, и наиболее обычно, по меньшей мере, приблизительно 98% воды по весу.

Способ варианта осуществления, описанный выше, обеспечивает средства преобразования полиморфа B соединения 1 в полиморф A соединения 1 путем нагревания смеси, которая содержит полиморф B соединения 1 и воду. Обычно, смесь твердого полиморфа B соединения 1 и воды в форме суспензии или взвеси размещают внутри сосуда пригодного размера, оснащенного средствами смешивания и нагревания смеси. Затем смесь нагревают при смешивании в течение периода времени, достаточно длительного для осуществления преобразования полиморфа B в полиморф A. Способы смешивания могут быть внутренними (например, магнитная мешалка или верхнеприводная мешалка) или внешними (например, реакционный сосуд, который вращается или встряхивается). Обычно выгодно добавлять затравку кристаллов полиморфа A к смеси, которая содержит полиморф B, перед нагреванием. Добавление затравки кристаллов уменьшает общее время преобразования и в некоторых случаях уменьшает температуру, необходимую для осуществления преобразования. После преобразования полиморфа B в полиморф A смесь охлаждают, а продукт выделяют. В зависимости от относительных количеств твердой и жидкой фаз выделение продукта может включать дополнительную сушку взвеси, или, если смесь является суспензией, фильтрацию с последующим факультативным промыванием, а затем сушку.

Количество воды в смеси может варьировать для приспособления к разному технологическому оснащению. Например, применение большого излишка воды (то есть, где вода представляет собой жидкую фазу, в которой суспендированы кристаллы полиморфа B) обеспечивает облегчение перемешивания с традиционным оснащением, таким как верхнеприводная мешалка. Такая суспензия, тем не менее, требует значительной энергии для нагревания до желательной температуры. После осуществления преобразования в полиморфа A соединения 1 суспензия может быть отфильтрована для выделения твердого продукта. Этот влажный твердый продукт или влажный осадок может быть дополнительно высушен для получения кристаллического продукта, пригодного для приготовления состава композиций, не включающих воду, или применен непосредственно для приготовления композиций водного состава (например, концентраты водных суспензий).

Преобладающий вариант осуществления данного способа включает изготовление смеси полиморфа B соединения 1 и воды в виде взвеси, которая содержит только количество воды, необходимое для облегчения смешивания. Преимущественно применять меньше воды, поскольку меньше энергии необходимо для нагревания взвеси до желательной температуры. Вдобавок, отдельный этап фильтрации для выделения кристаллов полиморфа A не является необходимым, поскольку кристаллы полиморфа A могут быть легко выделены сушкой взвеси. В зависимости от конфигурации сосуда, который применяют для преобразования полиморфа B в полиморф A, можно преимущественно осуществить этот процесс сушки непосредственно в самом сосуде. В промышленных коммерческих способах исключение потребности переноса твердого вещества из одного контейнера в другой приводит к значительной экономии средств. Альтернативно, кристаллы полиморфа A могут быть перенесены в другой сосуд, пригодный для дальнейшей сушки.

Таким образом, в преобладающем варианте осуществления данного изобретения кристаллы полиморфа B соединения 1, объединенные с водой для формирования взвеси, которая обычно содержит приблизительно 20-60% по весу содержания воды, более обычно 30-50% по весу содержания воды и наиболее обычно приблизительно 40% по весу содержания воды.

Без дополнительного уточнения считается, что специалист в данной области с применением предшествующего описания может использовать данное изобретение в полной мере. Следующие примеры, таким образом, следует толковать только как иллюстративные, а не ограничивающие раскрытие каким бы то ни было образом. Необязательно, чтобы исходный материал для любого примера был получен таким же путем получения. Проценты являются весовыми, за исключением случаев, когда указано другое.

Специфические примеры преобразования полиморфа B соединения 1 в полиморф A соединения 1 приведены ниже.

ПРИМЕР 1

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением взвеси в воде)

В 250 мл плоскодонный цилиндрический реактор с кожухом (внутренний диаметр приблизительно 6 см, Wilmad-LabGlass) загрузили увлажненный водой осадок полиморфа B соединения 1 (67,8 г, полученный по методике примера 15 в PCT патентной публикации WO 06/062978, за исключением того, что выделенный осадок продукта промыли дополнительной водой; увлажненный водой осадок не высушили и применили без дополнительной обработки). Увлажненный водой осадок имел общее содержание влаги приблизительно 40% по весу, включая приблизительно 1% остаточного ацетонитрила. Затем в реактор добавили как затравку кристаллов 2,0 г полиморфа A соединения 1 (полученный нагреванием и азеотропной сушкой взвеси полиморфа B в гептане; 97,4% полиморфа A по анализу в ближней инфракрасной области спектра). Верхнеприводное взбалтывание установили с применением стеклянного четырехлопастного, с 45-градусным наклоном импеллера с общим диаметром 4,5 см и с проекционной высотой лопасти приблизительно 2,2 см. Крышку реактора присоединили и термоэлемент вставили через одно отверстие крышки. Все другие отверстия крышки закупорили для предупреждения испарения влаги из смеси. Взбалтывание начали при приблизительно 21 оборотах в минуту. Горячее масло с рециркуляционного нагревателя/охладителя, установленного на поддержание 83°C, циркулировало через кожух реактора, и содержимому реактора позволили нагреваться и смешиваться в течение 6,25 часов, после чего содержимое реактора охладили и позволили осесть без смешивания в течение ночи. На следующий день снова начали нагревание и смешивание с использованием тех же условий и поддерживали в течение 7,25 часов. Образцы вынимали из реактора во время периодов нагревания после прекращения взбалтывания и снятия реакторной крышки. Перед отбором каждого образца содержимое реактора тщательно перемешивали вручную шпателем для обеспечения однородности. Получили образец весом от 1 до 3 г, а потом поместили в вакуумную печь и сушили в течение ночи при приблизительно 50°C и 17-40 кПа под легким потоком азота. Затем образец анализировали на кристаллическую форму с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра. Результаты анализа кристаллической формы для образцов были следующими:

Таблица 5
Преобразование полиморфа B в полиморф A
Время (часы)	% Полиморфа A (a)
2	29,8
3	60,1
6,25	85,5
8,5	96,1
10,5	96,9
13,5	97,2
(a) как определили с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра.

После нагревания в течение в общем 13,5 часов реактор охладили до 25°C, и содержимое реактора перенесли на чашу для сушки и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 50°C и 17-40 кПа под легким потоком азота для получения 28,2 г сухого полиморфа A соединения 1 (92,3% чистоты согласно методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), 0,1% H₂O согласно титрованию по Карлу Фишеру).

ПРИМЕР 2

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в воде)

В 100 мл круглодонную колбу загрузили полиморф B соединения 1 (5,00 г, приготовленный по методике примера 15 в PCT патентной публикации WO 06/062978 без рекристаллизации из 1-пропанола, 4,2% полиморфа A согласно анализу в ближней инфракрасной области спектра), полиморф A соединения 1 (приготовленный по методике примера 15 в WO 06/062978, включая рекристаллизацию из 1-пропанола, 0,05 г, 97,0% полиморфа A согласно анализу в ближней инфракрасной области спектра) и воду (15 мл). Смесь крутили в течение 4 часов в водяной бане, нагретой до 70°C. После охлаждения до 25°C смесь отфильтровали, промыли несколькими небольшими порциями воды и сушили в вакуумной печи при 60°C и 17-40 кПа для получения полиморфа A соединения 1 (96,8% полиморфа A согласно анализу в ближней инфракрасной области спектра), 4,74 г (93,9% выход), плавление 218-220°C.

ПРИМЕР 3

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в н-гептане)

В 6 л цилиндрический реактор со стеклянным кожухом, оснащенный верхнеприводным перемешиванием, термоэлементом, погружной трубой для отбора образцов, входом азота, головкой обратного потока дистилляции и дефлегматором, охлажденным замкнутым циркуляционным холодильником, заполненным жидкостью 50:50 гликоль:вода, загрузили полиморфом B соединения 1 (906,1 г увлажненного водой осадка, приблизительно 40% влаги, определенной по потере веса после сушки; приготовленный по методике примера 15 в PCT патентной публикации WO 06/062978 без рекристаллизации из 1-пропанола и без сушки; полиморф B, как определено рентгенодифракцией). Температуру холодильника установили на 5°C. После продувки реактора азотом реактор заполнили 500 мл свежего н-гептана и 2000 мл н-гептанового фильтрата, рециркулированного по идентичным методикам, как описано в данном примере. Реактор снова продули азотом, начали перемешивание и реакционную смесь нагрели до заданного значения кожуха 97,5°C. Реакционная смесь начала кипеть, когда температура смеси достигла приблизительно 80°C при атмосферном давлении, и конденсат (то есть конденсированные испарения) направили из вывода дефлегматора в 1000 мл мерный цилиндр, модифицированный нижним выводом. Конденсат образован двумя отдельными прозрачными жидкими слоями. Нижний слой конденсата, который состоял из воды, периодически удаляли из мерного цилиндра и взвешивали. Приблизительно 350 мл свежего н-гептана добавили назад в реактор для компенсации потери н-гептана, удаленного через цилиндр сбора конденсата. Температура реакционной смеси постепенно росла, поскольку воду удаляли из системы. Когда температура реакционной смеси достигла 90°C, заданное значение кожуха подняли до 110°C и реакционную смесь нагревали для дефлегмации в течение еще приблизительно двух часов. Образцы реакционной смеси периодически отбирали через погружную трубу. Эти образцы отфильтровали, изъяли образованный влажный осадок, высушили в вакуумной печи и анализировали с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра. Результаты анализа кристаллической формы для образцов были следующими:

Таблица 6
Преобразование полиморфа B в полиморф A
Время (минуты) (a)	Температура взвеси (°C)	% Полиморфа A (b)
289	87,5	82,8
319	95,2	85,5
349	97,9	96,1
409	98,7	97,4
(a) как определено с начала появления конденсата. (b) как определено с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра.

Общий объем водного слоя, удаленного из дистиллята, составлял 363 мл. Реактор охладили до 25°C и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь перемешали за короткое время, чтобы помочь вывести взвесь кристаллов в воронку с крупным стеклянным пористым фильтром, и взвесь фильтровали под вакуумом. Фильтрат рециркулировали и применили для промывания остаточного продукта из реактора на фильтре. Влажный осадок сушили в вакуумной печи в течение ночи при 80°C под легким потоком азота для получения 529,5 г продукта. Высушенным продуктом был полиморф A, как выяснили с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра и рентгенодифракции (97,1% полиморфа A с помощью анализа в ближней инфракрасной области спектра).

ПРИМЕР 4

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в 1-хлорбутане)

Стеклянный флакон с завинчивающейся крышкой заполнили полиморфом B соединения 1 (0,509 г), полиморфом A соединения 1 (0,503 г, приготовленный из полиморфа B с помощью способа, аналогичного примеру 3) и 1-хлорбутаном (5,8 г). Добавили магнитную мешалку и флакон закрыли. Флакон поместили в алюминиевый поддон на верх нагретой плиты магнитной мешалки. Алюминиевый поддон нагрели до 45°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 27 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали через воронку Бюхнера с применением вакуума. Отфильтрованный осадок сушили на воздухе в течение приблизительно 30 минут, а потом перенесли в новый стеклянный флакон. Флакон накрыли тканью и поместили в вакуумную печь, которую поддерживали при 60-70°C и 17-40 кПа в течение приблизительно 3 дней. Высушенные твердые вещества анализировали в ближней инфракрасной области спектра и обнаружили 97,4% полиморфа A.

ПРИМЕР 5

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в толуоле)

1000 мл цилиндрический реактор со стеклянным кожухом, оснащенный верхнеприводным перемешиванием, ловушкой Дина-Старка и дефлегматором, термоэлементом и капельной воронкой, заполнили полиморфом B соединения 1 (100 г, полученный по методике примера 15 в PCT патентной публикации WO 06/062978, за исключением того, что выделенный осадок продукта переработали во взвесь в смеси ацетонитрила с водой, отфильтровали и высушили; полиморф B подтвердили с помощью рентгенодифракции). После продувки реактора азотом реактор заполнили 500 мл толуола и содержимое реактора перемешали для формирования взвеси. Взвесь нагрели путем повышения температуры жидкости кожуха до 120°C. Конденсат, который начал собираться, когда взвесь достигла 102,6°C, собрали в ловушку Дина-Старка. Через приблизительно один час при дефлегмации 4,4 г нижнего (водного) слоя удалили из ловушки. Через еще двадцать минут взвесь оказалась более жидкой и состояла из больших твердых частиц, которые быстро осели на дно реактора, когда перемешивание временно остановили. Через приблизительно два часа общего времени при дефлегмации реакционную смесь охладили до 20°C. Реакционную смесь вынули и отфильтровали с применением вакуума для получения влажного осадка, который имел вид песка. Осадок продукта промыли в общем 150 мл свежего толуола двумя порциями, а затем перенесли в чашку для сушки. Осадок продукта высушивали в вакуумной печи при 100°C и 17-40 кПа с легким потоком азота в течение трех дней. Высушенный продукт определили как полиморф A соединения 1 (92,2 граммов) путем рентгенодифракции; анализ в ближней инфракрасной области спектра показал, что продуктом является 95,6% полиморф A.

ПРИМЕР 6

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в 1-бутаноле)

Стеклянный флакон с завинчивающейся крышкой заполнили полиморфом B соединения 1 (0,572 г), полиморфом A соединения 1 (0,578 г, приготовленный из полиморфа B с помощью способа, аналогичного примеру 3) и 1-бутанолом (4,0 г). Добавили магнитную мешалку и флакон закрыли. Флакон поместили в алюминиевый поддон на верх нагретой плиты магнитной мешалки. Алюминиевый поддон нагрели до 60°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 24 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали через воронку Бюхнера с применением вакуума. Отфильтрованный осадок сушили на воздухе в течение приблизительно 30 минут, а потом перенесли в новый стеклянный флакон. Флакон накрыли тканью и поместили в вакуумную печь, которую поддерживали при 60°C и 17-40 кПа в течение приблизительно 3 дней. Высушенные твердые вещества анализировали в ближней инфракрасной области спектра и обнаружили 96,7% полиморфа A.

ПРИМЕР 7

Получение полиморфа A соединения 1 (с применением суспензии в 1-пентаноле)

Стеклянный флакон с завинчивающейся крышкой заполнили полиморфом B соединения 1 (0,611 г), полиморфом A соединения 1 (0,605 г, изготовленный из полиморфа B с помощью способа, аналогичного примеру 3) и 1-пентанолом (4,0 г). Добавили магнитную мешалку и флакон закрыли. Флакон поместили в алюминиевый поддон на верх нагретой плиты магнитной мешалки. Алюминиевый поддон нагрели до 60°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 24 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали через воронку Бюхнера с применением вакуума. Отфильтрованный осадок сушили на воздухе в течение приблизительно 30 минут, а потом перенесли в новый стеклянный флакон. Флакон накрыли тканью и поместили в вакуумную печь, которую поддерживали при 60°C и 17-40 кПа в течение приблизительно 3 дней. Высушенные твердые вещества анализировали в ближней инфракрасной области спектра и обнаружили 97,2% полиморфа A.

1. Способ получения полиморфа А 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида, характеризующегося дифракционной рентгенограммой, которая имеет, по меньшей мере, положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ,

2θ
6,78
11,09
19,94
20,99
26,57
26,98
31,52

включающий нагревание при температуре от приблизительно 40°С до точки кипения растворителя смеси, содержащей растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, н-гептана, 1-хлорбутана, толуола, 1-бутанола и 1-пентанола, и полиморф В 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида, характеризующегося дифракционной рентгенограммой, которая имеет, по меньшей мере, положения максимумов для угла отражения, определенного в градусах 2θ,

2θ
7,43
9,89
18,68
19,36
22,16
23,09
25,70

2. Способ по п.1, где растворителем является н-гептан.

3. Способ по п.1, где растворителем является толуол.

4. Способ по п.1, где растворителем является 1-хлорбутан.

5. Способ по п.1, где растворителем является 1-бутанол или 1-пентанол.

6. Способ по п.1, где растворителем является вода.

7. Способ по п.6, где температура составляет от приблизительно 60 до приблизительно 100°С.

8. Способ по п.7, где температура составляет от приблизительно 70 до приблизительно 100°С.

9. Способ по п.8, где температура составляет от приблизительно 70 до приблизительно 90°С.

10. Способ по п.6, где смесь нагревают в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 ч.

11. Способ по п.10, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 48 ч.

12. Способ по п.11, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 24 ч.

13. Способ по п.12, где смесь нагревают в течение не более чем приблизительно 12 ч.

14. Способ по п.6, где приблизительно 0,1-10 мас.% полиморфа А относительно массы полиморфа В добавляют к смеси перед нагреванием.

15. Способ по п.14, где приблизительно 0,2-5 мас.% полиморфа А относительно массы полиморфа В добавляют к смеси перед нагреванием.

Изобретение относится к новым соединениям, которые взаимодействуют с Н3-гистаминовым рецептором и содержат в своей структуре пиридиновое кольцо. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции Н3-гистаминовых рецепторов, содержащей соединения, описанные выше.

Новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах // 2499794

Настоящее изобретение относится к новым 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловым соединениям, соответствующим общей формуле (I). Соединения общей формулы (I), приведенной ниже: где: R1 представляет собой: - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5алкила, C1-C5алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - аралкиловый радикал, - C1-C5-алкокси радикал, -аминовый радикал, соответствующий структуре (а): где R2 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - пиридиловый радикал, - аралкиловый радикал, - радикал, соответствующий структуре (b): где значение р может представлять собой 1 или 2, - радикал, соответствующий структуре (с) где R4 представляет собой: - карбоксиметиловый, -СООСН3, или карбоксиэтиловый, -COOEt, радикал, - C1-C3-алкиловый радикал, - водород, и R5 представляет собой: - незамещенный ариловый радикал или ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - пиридил, и R3 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал; или R1 также может представлять собой радикал, соответствующий формуле (d): где R6 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, - C3-C6-циклоалкиловый радикал, - ариловый радикал, - ариловый радикал, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, атома фтора и трифторметильной группы, - пиридиловый радикал, - аралкиловый радикал, R7 представляет собой: - водород, - C1-C5-алкиловый радикал, и R8 представляет собой: - водород, - гидроксил, - аминовый радикал, - C1-C3-алкокси радикал; Y представляет собой водород или фтор, и значение m и n может представлять собой 0, 1 или 2, а также изомерные и энантиомерные формы соединений формулы (I).

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 // 2497816

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен одним заместителем, представленным Т; G2 является фенилом, 1,3-тиазолилом или 1,3-оксазолилом, где G2 связан с G1 в пара-положении относительно места соединения G1 с группой NH в формуле (I), где, когда G2 означает фенил, G3 связан с G2 в пара-положении G2 относительно G1, и где, когда G2 представляет собой 1,3-тиазолил или 1,3-оксазолил, G2 связан с G1 в положении 5 G2 и G3 связан с G2 в положении 2 G2; Т в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил и галоген; G3 представлен формулой (а) или формулой (b); W1 является -С(R3)(R4)-С(R3)(R4)-, и W2 представляет сбой N; или W3 представляет собой О; W4 является -С(R3)(R4)-; R3 и R4 каждый является водородом; R5 и R6 каждый является водородом; Rc и Rd вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 4-5-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (с); где один атом водорода, присоединенный к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалом, выбранным из группы -C(O)O(R8); W5 является -СН2- или -СН2-СН2-; W6 является О или N(Rx), где Rx является водородом, С1-6алкилом или -C(O)O(Rz); Rz, в каждом случае, независимо является C1-6алкилом; R8 является водородом; L1 является О; и Х является водородом, С1-6алкилом, или - (CRgRh)u-C(O)O(R10); или L1 является -СН2- и Х является -С(O)ОН; R10 является водородом; или Q является G4 или Y1-Y3; или Q имеет формулу (d), где Z является фенилом; G4 является бензотиазолом или бензоксазолом, необязательно дополнительно замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и -OR1; Y1, в каждом случае, независимо является -С(O)-, -С(O)O- или -С(O)N(Rw)-, где правая сторона -С(O)O- и -С(O)N(Rw)- групп присоединена к Y3 или (CRjRk)v, Y3 в каждом случае независимо является фенилом, бензилом, пиперидинилом или бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеном, где фенильный и бензильный остатки необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галоС1-6алкила; Rg и Rh в каждом случае независимо являются водородом, или С1-6алкилом; R1 в каждом случае независимо является галогенС1-6алкилом; Rw является водородом; и u означает 1.

4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение // 2497813

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE).

Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii // 2497808

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой: Х и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода; А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой; W обозначает атом галогена; Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и (С1-С4)алкильной группы; В обозначает группу -NR4R5, где R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу; R1 и R2 обозначают: либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу, либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из: (С3-С8)циклоалкильной группы, бициклической мостиковой группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами; R3 обозначает либо группу C(O)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу, либо группу -CH2XRS, в которой: - Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, либо нитрильную группу (CN); р обозначает целое число, равное 0 или 1; причем арильная группа представляет собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода, причем этот цикл может быть слит с частично насыщенной гетероциклической группой, содержащей 5 или 6 атомов, включая один или два гетероатома, таких как атом кислорода; причем гетероарильная группа представляет собой ароматическую циклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, включая один или два гетероатома, таких как атом азота; в форме основания или аддитивной соли с кислотой или основанием, а также к их энантиомерам и диастереоизомерам, в том числе к их рацемическим смесям.

Карбоксил- или гидроксилзамещенные производные бензимидазола // 2493153

Настоящее изобретение относится к новым карбоксил- или гидроксилзамещенным бензимидазольным производным формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из , и и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой циклогексил или бицикло[2.2.1]гептил; R4 представляет собой фенил, который замещен в 4-положении галогеном или фторнизшим алкилом, или пиридил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и низшей алкоксигруппы; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор; R7 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, галогена, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы и цианогруппы; R8 представляет собой -(CR12R13)n-СООН, где n обозначает 0, 1 или 2, и R12 и R13 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или -O-(CR14R15)p-COOH, где р обозначает 1 или 2, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или R14 и R15 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, или R8 представляет собой тетразол; R10 представляет собой гидроксигруппу или -(СН2)р-СООН, где p обозначает 0 или 1; m обозначает 0 или 1; R11 представляет собой -СООН.

Новые лиганды эстрогеновых рецепторов // 2492164

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, карбамату, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата и сольват такого сложного эфира, амида, карбамата или соли, где значения R 1, R2, R3, R4, R5 и R6 приведены в пункте формулы, за исключением: 4-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенола; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-проп-1-инил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты амид; 1-(4-Гидроксифенил)-2-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту.

Органические соединения // 2491285

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где V выбирают из -О- или простой связи; W выбирают из -N(R5 )C(O)-, -S(O)t- и -С(O)O-; Х выбирают из С(Н) или N; Y выбирают из S, N(H) или N(CH3); р обозначает 0 или 2; t обозначает 1 или 2; R1 выбирают из группы, включающей водород, C1-6алкил, который необязательно замещен 1 или 2 галогруппами, С3-7циклоалкилС 1-6алкил, 2,3-дигидро-1H-инденил, С6арС 1-6алкил, который необязательно замещен одной или двумя галогруппами, и гетероарилС1-6алкил, где гетероарильный фрагмент гетероарилалкильной группы обозначает 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, который необязательно окислен, кислород и серу, или гетероарильный фрагмент гетероарилалкильной группы обозначает 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где моноциклический гетероарил гетероарилалкильной группы может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галогруппу, цианогруппу, C1-6алкил, галоС1-6алкил и C1-6 алкил-O-С(O)-; R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-6алкил, который необязательно замещен фенокси, гидрокси C1-6алкил, С3-7циклоалкил, С 3-7циклоалкилС1-6алкил, фенил, который необязательно замещен галогруппой, галоС1-6алкил, С6арС 1-6алкил (который необязательно замещен галогруппой, галоС 1-6алкилом или галоС1-6алкоксигруппой), 2-оксоимидазолидинил, гетероциклилС1-6алкил и гетероарилС1-6алкил, где гетероциклил гетероциклилалкила обозначает 5- или 6-членный моноцикл, содержащий кислород, и где гетероарильный фрагмент гетероарилалкильной группы обозначает 5-6-членный моноцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, или гетероарильный фрагмент гетероарилалкильной группы обозначает 9- или 10-членный бицикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и серу, где моноциклический гетероарил гетероарилалкильной группы может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галогруппу, C1-6алкил, галоС1-6алкил и фенил, который необязательно замещен галогруппой; R3 выбирают из группы, включающей водород и алкил; две соседние R4 группы, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенил; R5 обозначает водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

Производное хинолона и фармацевтическая композиция // 2490259

Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение // 2488585

Изобретение относится к замещенным пиперидиновым соединениям хиноксалинового типа формулы (II) или к его фармацевтически приемлемому производному, где Y1 представляет собой О; Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино; каждый R2 независимо выбирают из (а) -галогена или -CN; (b) -(C1 -C6)алкила; а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2; пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R3 и один R 4 отсутствуют; R3 выбирают из (а) -Н; каждый R4 независимо выбирают из (а) -Н; или (b) -галогена или CN; или (с) -X, -(C1-C6)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C 1-C6)алкила-X; или (d) -C(=Y)X, -С(=Y)T 3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1 )(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(-Y)N(R9 )X, -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R 9)YCH2X, -C(-Y)N(R9)YCH2 CH2X или -C(=Y)N(R9)S(=O)2T 3; или (e) -N(R9)X, -N(R9)-CH 2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R 9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R 12)2, -N(R9)-CH2CH 2N(R9)C(=N(R12))N(R12) 2, -N(T1)(T2), -N(T3)С(=Y)T 3, -N(T3)С(=Y)YT3, -N(T3 )C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O) 2T3 или -N(T3)S(=O)2N(T 1)(T2); X представляет собой (а) -Н, -(C 1-C6)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(C1-C6)алкокси, -(C3-C 7)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R8 групп; или (b) -фенил, -нафталинил, или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R7 групп; каждый Y независимо выбирают из О; А и В независимо выбирают из (а) -Н; или (с) А-В могут вместе образовывать (C2-C6)мостик, который необязательно содержит -HC=CH- или -О- в (C2 -C6)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или (d) А-В могут вместе образовывать -CH2-N(Ra)-CH 2- мостик, где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; Ra выбирают из -Н или -(C1-C6)алкила; Z представляет собой -[(C 1-C10)алкил, необязательно замещенный R 1]h-, где h равно 0 или 1; каждый R1 независимо выбирают из (b) -(C1-C10)алкила, -(C2-C10)алкенила, -(C2-C 10)алкинила, -(C3-C7)циклоалкокси, -(C6-C14)бициклоалкила, -(C8 -C10)трициклоалкила, -(C5-C10 )циклоалкенила, -(C7-C14)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R 8 групп; или или (d) -фенила, -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R 7 группы; каждый R6 независимо выбирают из -Н; каждый R7 независимо выбирают из -(C1-C 4)алкила, -OR9, -С(галогена)3, -СН(галогена) 2, -CH2(галогена), -CN, -галогена, -N(R 9)2, -C(=O)OR9; каждый R8 независимо выбирают из -(C1-C4)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C1-C6 )алкилаCOOR9.

Ингибиторы гистондеацетилазы // 2501787

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Производное триазола или его соль // 2501791

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции. Было обнаружено, что производное триазола, в котором в одном из 3- и 5-положений триазольного кольца содержится (ди)алкилметил или циклоалкил, каждый из которых замещен -O- (арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых может быть замещена, или (низший алкилен)циклоалкил), а в другом положении содержится арильная, гетероциклическая или циклоалкильная группа, каждая из которых может быть замещена, или его фармацевтически приемлемая соль, обладает мощным ингибирующим действием в отношении 11в-HSD1. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 141 табл., 89 пр.

2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения // 2504541

Изобретение относится к применению 2-нитрогетерилтиоцианатов, в частности производных 4-родано-5-нитропиримидина и 2-родано-3-нитропиридина, соответствующих общей формуле (I), возможно в кристаллическом виде, или в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами или основаниями, обладающих активностью в отношении штаммов грибов, возбудителей грибковых инфекций, для получения фармацевтических композиций, пригодных для местного способа использования. Соединения обладают также активностью в отношении штаммов, резистентных к существующим в настоящее время лекарственным препаратам. В общей формуле (I) X=N или C-R3, R1 означает протон, насыщенный или ненасыщенный линейный алкокси-радикал, имеющий 1-5 атомов углерода; циклоалкилоксирадикал, имеющий до 6 атомов углерода; насыщенный линейный алкилмеркапторадикал, имеющий 1-3 атомов углерода; аминорадикал, имеющий 1-10 атомов углерода, выбранный из насыщенного или ненасыщенного линейного моно- или диалкиламинорадикала, или циклоалкиламинорадикала, циклического аминорадикала, при этом каждая из циклических групп может быть замещена 1-2 метильными группами; или бензиламиногруппу; R2 означает протон, насыщенный или ненасыщенный, линейный алкилрадикал, имеющий 1-5 атомов углерода, или циклический алифатический радикал, имеющий до 6 атомов углерода, трифторметил, стирил или метилмеркаптогруппу; R3 означает трифторметил, формил, ацетил, нитро, бензоил, цианогруппу или алкоксикарбонильный заместитель, имеющий 1-3 атомов углерода в алкоксигруппе. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 21 пр.

Положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона // 2507204

Изобретение относится к новым пираниларилметилбензохиназолиноновым соединениям формулы (I), которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые применимы для лечения заболеваний, в которых задействован рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болевые расстройства или нарушения сна. В формуле (I) X-Y выбирают из группы, включающей (1) -O-CRARB-, (2) -CRARB-O-, (3) -CRARB-SRC-, (4) -CRARB-NRC- и (5) -NRC-CRARB-, где каждый RA и RB представляют собой атом водорода, a RС выбирают из группы, включающей (a) водород, (b) -C(=O)-C1-6алкил, (c) -C1-6алкил, (d) -C(=O)-CH2-C6H5, (e) -S(=O)2-C1-6алкил, R1 представляет собой гидроксигруппу, R2 выбирают из группы, включающей (1) - фенил, (2) - гетероарил, где фенильная или гетероарильная группа R необязательно замещена; остальные значения радикалов указаны в формуле изобретения. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 37 пр.

1н-хиназолин-2,4-дионы // 2509764

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применениям указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения состояния, опосредованного АМРА, и, прежде всего, для лечения эпилепсии или шизофрении. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 81 пр.

3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов // 2510396

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I) или к их стереохимически изомерной форме, где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил; X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH2; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4, где n равен 1, 2 или 3; где каждый R4 представляет собой галоген; или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения или сольватам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, на основе соединений формулы I и к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 пр., 1 табл.

Фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf // 2512567

Изобретение относится к фенилалкилпиперазинам формулы (I): в которой: R1 обозначает независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (C1-C5)алкильную группу, (C1-C5)галогеналкильную группу, (C1-C2)перфторалкильную группу, (C1-C5)алкоксильную группу или (C1-C2)перфторалкоксильную группу; R2 обозначает (C1-C5)алкильную группу или (C1-C5)алкоксильную группу, R3 обозначает (C1-C5)алкильную группу; A обозначает =CH- или =N-; в форме основания или аддитивной соли с кислотой. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для модуляции активности TNF-альфа, содержащей эти соединения, и к способу их получения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств для лечения или предупреждения боли и/или болезней, связанных с воспалительными или иммунными нарушениями. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 пр.

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей // 2515968

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения). Изобретение относится также к ингибитору ксантиноксидазы и фармацевтической композиции, которые содержат соединение формулы (I). 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 94 табл., 553 пр.

Ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 // 2517701

Изобретение относится к соединению общей Формулы I где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O); R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, ди-низший алкил, -OCH2-O-низший алкил или низший алкокси; или пиперидиновое кольцо вместе с R2 образует спиро-кольцо, выбранное из 4-аза-спиро[2,5]окт-6-ила; Ar представляет собой арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), которые, возможно, имеют один, два или три заместителя, выбранные из атома галогена, низшего алкила, низшего алкила, имеющего в качестве заместителей атом галогена, низшего алкокси, имеющего в качестве заместителей атом галогена, циклоалкила, низшего алкокси, S-низшего алкила, гетероциклоалкила (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на N), или, возможно, имеют в качестве заместителей фенил, возможно, имеющий в качестве заместителей R', и R' представляет собой атом галогена, CF3, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси, имеющий в качестве заместителей атом галогена, или представляет собой гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 5 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S); R представляет собой низший алкил, гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O), арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), где арил и гетероарил, возможно, имеют в качестве заместителей один или два R'; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру данного соединения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе ингибитора обратного захвата глицина соединения Формулы I. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения неврологических и психоневрологических расстройств. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 128 пр.

Новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли // 2518076

Изобретение относится к соединению формулы (1), антиоксиданту, содержащему соединение формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента, и к применению соединения формулы (1) или его соли для получения антиоксиданта. Также изобретение относится к соединению формулы (2), которое является промежуточным для получения соединения формулы (1). Технический результат - соединение формулы (1), проявляющее антиоксидантные свойства. 4 н.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.