N-(5-ацетил-2-фторфенил)-n-метилацетамид, способ получения n-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-n-метилацетамида и способ получения n-{2-фтор-5-[3-тиофен-2-карбонил-пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-n-метилацетамида

Изобретение относится к способу получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида формулы (I). Способ осуществляют путем взаимодействия N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамида формулы (VI) с избытком N,N-диметилформамида диметилацеталя (NNДМФ-ДМА) в присутствии неполярного растворителя при температуре от 70 до 90°С. Изобретение раскрывает способ получения соединения N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида формулы (II), который включает метилирование N-(5-ацетил-2-фторфенил)-ацетамида при температуре от 15 до 50°С, взаимодействие полученного соединения формулы (VI) с NNДМФ-ДМА и реакции полученного соединения (I) с (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил-метаноном в ледяной уксусной кислоте при температуре от 60 до 90°С в присутствии алифатического спирта. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (VI). Технический результат - усовершенствованный способ получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида, который является промежуточным соединением в синтезе соединений со сродством к рецептору ГАМКА. 3 н. и 12 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида который используется в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических соединений.

Уровень техники

Соединение формулы (I), N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамид, является ключевым промежуточным соединением в получении галоидированных пиразоло[1,5-а]пиримидинов, обладающих высоким сродством к рецепторам ГАМКА, которые раскрыты в заявке на патент ЕР 1736475 А1.

Соединение (II), N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамид, которое было впервые описано в вышеупомянутой заявке на патент, особенно полезно для лечения или профилактики беспокойства, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индуцирования седативного гипноза, анестезии и расслабления мышц, а также для модулирования необходимого времени засыпания и длительности сна.

В вышеупомянутой заявке на патент конечное соединение (II) получено реакцией соединения (I)

с (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил-метаноном формулы (III)

в ледяной уксусной кислоте. В свою очередь, промежуточное соединение (I) получено с помощью двухстадийной реакции N-(5-ацетил-2-фторфенил)-ацетамида формулы (IV)

который обрабатывают избытком N,N-диметилформамид диметилацеталя (NNДМФ-ДМА) и затем подвергают N-метилированию образующееся соединение N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-ацетамид, формулы (V)

йодистым метилом в диметилформамиде (ДМФ) в атмосфере инертного газа при 0°C в присутствии гидрида натрия (Пример получения 1).

Использование опасных реактивов, таких как йодистый метил и гидрид натрия, специальные экспериментальные условия, например, необходимость низкой температуры (0°C), и неудобство осуществления в инертной атмосферы превращении соединения (V) в соединение (I) делают способ, раскрытый в заявке на патент ЕР 1736475 А1 нецелесообразным для промышленного производства N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида (II). Кроме того, другие недостатки этого способа заключаются в том, что ключевое промежуточное соединение (I) из (IV), включая образование (V), получается с полным выходом 40%, и чистота, определенная методом ВЭЖХ, составляет 94,9%.

Таким образом в настоящее время существует потребность разработки нового способа получения промежуточного соединения (I), который позволит избежать использования опасных материалов и является действительно эффективным с точки зрения промышленного производства.

Изобретатели настоящего изобретения обнаружили новый способ получения соединения (I), который более экологичен и легко может быть адаптирован для промышленного производства чем существующие способы и обеспечивает высокий выход и чистоту конечного продукта.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка нового легко применимого в промышленности и безвредного для окружающей среды способа получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида (I), который обеспечивает высокий выход и необходимую чистоту продукта.

Также целью настоящего изобретения является новый способ получения N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида (II).

Другой целью настоящего изобретения является новое промежуточное соединение N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамид (VI).

Способ получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метил-ацетамид (I) согласно настоящему изобретению включает реакцию соединения формулы (VI)

с избытком NNДМФ-ДМА в соотношении 1,5÷2,5 моля NNДМФ-ДМА на моль соединения (VI) под нагревом с обратным холодильником, сопровождаемая добавлением неполярного ароматического растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, этилбензол, стирол, кумол, и их смеси, при температуре в пределах от 70 до 90°C, и затем неполярного алифатического растворителя, выбранного из группы, включающей н-гексан, н-гептан, н-октан, 2,5-диметилгексан, циклогексан, метилциклогексан и их смеси, при той же самой температуре.

В предпочтительном воплощении соотношение NNДМФ-ДМА к соединению (VI) представляет собой 2 моля на моль соединения (VI).

В других предпочтительных воплощениях в качестве неполярного ароматического растворителя выбирают толуол, температура реакции представляет собой 80°C, и неполярный алифатический растворитель представляет собой н-гептан.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение (VI) получено способом, включающим реакцию соединения формулы (IV)

с метилирующим реагентом, выбранным из группы, включающей метил п-толуолсульфонат, метил о-нитробензолсульфонат, метил м-нитробензолсульфонат, метил п-нитробензолсульфонат и метил метансульфонат в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, бензонитрил, диметилформамид, ди метил сульфоксид, диоксан, N-метил-2-пирролидон, пропионитрил, тетрагидрофуран и их смеси, сопровождаемая нейтрализацией основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый кальций, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и двууглекислый кальций.

Реакция метилирования осуществляется добавлением основания при температуре 10-50°C в соотношении от 1,0 до 1,5 моля относительно субстрата (IV), в присутствии метилирующего реагента, который находится в соотношении от 1,0 до 1,5 моля относительно субстрата (IV).

В других предпочтительных воплощениях температура реакции представляет собой 30°C, выбранный метилирующий реагент представляет собой метил п-толуолсульфонат, который используется в соотношении 1,1 моля на моль соединения (IV), полярный апротонный растворитель представляет собой ацетонитрил, основание - гидроксид натрия, который используется в соотношении 1,1 моля на моль соединения (IV) и добавляется после добавления метилирующего реагента.

Вторым объектом изобретения является способ получения N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метил-ацетамида (II)

включающий реакцию соединения формулы (IV)

с метилирующим реагентом, выбранным из группы, включающей метил п-толуолсульфонат, метил о-нитробензолсульфонат, метил м-нитробензолсульфонат, метил п-нитробензолсульфонат и метил метасульфонат в соотношении от 1,0 до 1,5 молей относительно субстрата (IV), при температуре 10-50°C, в полярном апротонном растворителе, выбранным из группы, включающей ацетонитрил, бензонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, N-метил-2-пирролидон, пропионитрил и тетрагидрофуран и их смеси, сопровождаемая нейтрализацией основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый кальций, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и двууглекислый кальций, при соотношении от 1,0 до 1,5 молей относительно субстрата (IV), с образованием соединения формулы (VI),

реакцию образовавшегося соединения формулы (VI)

с избытком NNДМФ-ДМА при соотношении 1,5÷2,5 моля NNДМФ-ДМА на моль соединения (VI) под под нагревом с обратным холодильником, сопровождаемая добавлением неполярного ароматического растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, этилбензол, стирол, кумол, и их смеси, при температуре в пределах от 70 до 90°C, и затем неполярного алифатического растворителя, выбранного из группы, включающей н-гексан, н-гептан, н-октан, 2,5-диметилгексан, циклогексан, метилциклогексан и их смеси, при той же самой температуре, с образованием соединения формулы (I), и

реакцию образовавшегося соединения формулы (I)

с соединением формулы (III)

в ледяной уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 60 до 90°C в течение 2-6 часов, и добавления алифатического спирта, выбранного из группы, включающей изопропанол, этиловый спирт, н-пропанол и метанол, с образованием соединения формулы (II).

В предпочтительном воплощении второго объекта изобретения выбраны следующие условия:

на стадии образования соединения (VI) сначала добавляют метил п-толуолсульфонат в качестве метилирующего реагента в пропорции 1,1 моля на моль соединения (IV) при температуре 30°C в ацетонитриле в качестве полярного апротонного растворителя, и затем добавляют гидроксид натрия в качестве основания, при соотношении 1,1 моль на моль соединения (IV),

на стадии образования соединения (I) пропорция NNDMF-DMA составляет 2 моля на моль соединения (VI), толуол используется в качестве неполярного ароматического растворителя, температура составляет 80°C, и n-гептан используется в качестве неполярного алифатического растворителя,

на стадии образования (II) температура составляет 75°C, интервал времени составляет 4 часа, и изопропанол выбран в качестве алифатического спирта.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что комбинация простой перестановки в порядке реакций, которые приводят к получению (I) из (IV) через (VI), вместо того, чтобы получать (I) из (IV) через (V) как описано в Примере получения 1 из заявки на патент ЕР 1736475 А1, последующее использование метилсульфоната в качестве метилирующего реагента, предпочтительно метил п-толуолсульфонта, вместо йодистого метила как описано в вышесказанном Примере получения 1, использование слабого основания (щелочного или щелочноземельного бикарбоната, карбоната или гидроксида) вместо щелочного гидрида как описано в вышесказанном Примере получения 1, и добавление указанного основания впоследствии вместе с добавлением метилирующего реагента, дает преимущества, заключающиеся в высоком суммарном выходе (83%) и высокой чистоте (согласно методу ВЭЖХ, 99,7%) соединения (I).

Высокая чистота, достигнутая этим новым способом, базируется, кроме факта, что метилирование выполнено на соединении кетона (IV), которое более устойчиво, чем соединение енамина (V) из способа заявки на патент ЕР 1736475 А1, на факте, что условия метилирования могут предотвратить формирование нестабильного аниона из ацетамидной группы, и нуклеофильная замена атома фтора соединения (IV) может быть минимизирована.

Кроме того, изменения, представленные в настоящем изобретении позволяют избежать использования опасных реактивов, которые могут нанести ущерб людям и среде, а также специальных условий осуществления способа, таких как температура и необходимость инертной атмосферы. Разработанный способ, очень выгоден и обладает неоспоримыми преимуществами в свравнении с уровнем техники, так как обеспечивает более эффективное и безопасное получение конечного проукта.

Преимущества настоящего изобретения по сравнению с заявкой на патент ЕР1736475А1 представлены в Таблице 1.

Сравнительные данные получения ключевого промежуточного соединения (1)
Таблица 1 ЕР 1736475 А1 (IV)→(V)→(I) Настоящее изобретение (IV)→(VI)→(I)
Пример получения 1 Пример 1 Пример 2
Реакции (IV)→(V) (V)→(I) (IV)→(VI) (VI)→(1)
Реактивы NNДМФ-ДМА NaH/ICH3 метил п-толуолсульфонат/NaOH NNДМФ-ДМА
Растворители ДМФ NNДМФ-ДМА толуол/н-гептан
Экспериментальные условия нагревание с обратным холодильником 6,5 ч 0°C, инертная атмосфера 5,5 ч 15-30°C 15 ч нагревание с обратным холодильником 8 ч 80-15°C≈2 ч
Общий выход (I) 40% 83%
Чистота (I) 94,9% 99,7%

Третий объект настоящего изобретения представляет собой новое промежуточное соединение, N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамид, формулы (VI)

Осуществление изобретения

Пример 1. Синтез N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамида (VI)

В 800 мл ацетонитрила были растворены 80 г (0,41 моль) N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-ацетамида (IV) (US 2005070555) и 83,77 г (0,45 моль) метил п-толуолсульфоната. Полученная смесь была охлаждена до 15-20°C, и 18,00 г (0,45 моля) гидроксида натрия были добавлены. Затем смесь была нагрета до 30°C и находилась при перемешивании в течение 15 часов. Тонкослойная хроматография (этилацетат: н-гептан 70:30), подтвердила прохождение реакции. Смесь была охлаждена до 15-20°C, и были добавлены 400 мл воды. Ацетонитрил был главным образом отогнан при пониженном давлении, и полученный водный раствор был экстрагирован хлористым метиленом (2×400 мл). Экстрагированная органическая фаза была собрана и сначала отмыта 400 мл 5%-ого водного раствора кислого бикарбоната натрия и затем 2×400 мл воды. Смесь была сконцентрирована почти до степени высушивания при пониженном давлении, и полученный сырой продукт был кристаллизован растворением при 50°C в смеси 48 мл толуола и 282 мл н-гептана и медленным охлаждением до 15°C. Выпавший осадок был отфильтрован, отмыт холодной смесью (10-15°С) из 40 мл толуола и 248 мл н-гептана, и затем высушен под вакуумом при 30°С. Был получен белый осадок (78 г, 91%-ый выход) с точкой плавления=75,5-76,5°С.

МС(ES)m/z=210(МН+)

1Н ЯМР (400 МГц, Cl3CD): δ 1,81 (3H, c), 2,55 (3Н, с), 3,17 (3Н, с), 7,23 (1Н, т, J=8,4 Гц), 7,83 (1Н, дд, J=7,6 Гц, J'=2,4 Гц), 7,90 (1Н, м).

ВЭЖХ=99,9%

Пример 2. Синтез N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2фторфенил]-N-метил-ацетамида (I)

75,0 г (0,36 моль) N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамида (VI) были растворены в 96,3 мл (86,4 г, 0,72 моль) NNДМФ-ДМА. Полученный раствор нагревался с обратным холодильником в течение 8 часов. При температуре 80°C, были добавлены 400 мл толуола, и затем, при той же самой температуре, медленно добавлялись 400 мл н-гептана. Полученный раствор медленно охлаждался до 15-20°C. Бело-желтоватый осадок, полученный перекристаллизацией, был отфильтрован, отмыт 263 мл смеси толуол: н-гептана (1:1), и затем высушен под вакуумом в 40°C. Был получен бело-желтоватый осадок (84,1 г, выход 91,7%) с точкой плавления равной 131-132°C.

МС (ES) m/z=265 (МН+)

1Н ЯМР (400 МГц, Cl3CD): δ 1,81 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 3,10 (3Н, с), 3,20 (ЗН, с), 5,57 (1Н, д, J=12 Гц), 7,14 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,74-7,85 (3Н, м).

ВЭЖХ=99,7%

Пример 3. Синтез N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида (II)

Смесь 10 г (0,038 моль) N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида (I) и 9,6 г (0,038 моля) (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил-метанола (III) в 30 мл ледяной уксусной кислоты была нагрета до 75°C в течение 4 часов. Затем 30 мл изопропанола были добавлены, и выпавший осадок был отфильтрован, отмыт 90 мл изопропанола и высушен под вакуумом при 40°C. Был получен бело-желтоватый осадок (12,9 г, выход 86,5%) с точкой плавления равной 158-159°C.

МС (ES)m/z=395 (МН+)

1Н ЯМР (400 МГц, Cl3CD): δ 1,92 (3Н, с), 3,24 (3Н, с), 7,09 (1Н, д, J=4,4 Гц), 7,12-7,14 (1Н, м), 7,36 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,64 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,97-8,01 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, J=2,0 Гц, J=7,6 Гц), 8,64 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, J=4 Гц). ВЭЖХ=99,7%

1. Способ получения N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-N-метилацетамида формулы (I)

включающий реакцию соединения формулы (VI)

с избытком N,N-диметилформамида диметилацеталя (NNДМФ-ДМА) в соотношении 1,5÷2,5 моля NNДМФ-ДМА на моль соединения (VI) при нагреве с обратным холодильником, сопровождаемую добавлением неполярного ароматического растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, этилбензол, стирол, кумол и их смеси, при температуре в пределах от 70 до 90°C, и затем неполярного алифатического растворителя, выбранного из группы, включающей н-гексан, н-гептан, н-октан, 2,5-диметилгексан, циклогексан, метилциклогексан и их смеси, при той же самой температуре.

2. Способ по п.1, в котором отношение NNДМФ-ДМА к соединению (VI) составляет 2 моля на моль соединения (VI).

3. Способ по п.1 или 2, в котором неполярный ароматический растворитель представляет собой толуол.

4. Способ по п.1 или 2, в котором температура равна 80°C.

5. Способ по п.1 или 2, в котором неполярный алифатический растворитель представляет собой н-гептан.

6. Способ по п.1, в котором соединение формулы (VI) получено способом, включающим реакцию соединения формулы (IV)

с метилирующим реагентом, выбранным из группы, включающей метил п-толуолсульфоната, метил о-нитробензолсульфоната, метил м-нитробензолсульфоната, метил п-нитробензолсульфоната и метил метансульфоната, в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, бензонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, N-метил-2-пирролидон, пропионитрил, тетрагидрофуран и их смеси, при соотношении от 1,0 до 1,5 моль метилирующего реагента на моль соединения (IV), при температуре 15-50°C, сопровождаемую нейтрализацией при той же самой температуре основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый кальций, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и двууглекислый кальций, при соотношении от 1,0 до 1,5 молей основания на моль соединения (IV).

7. Способ по п.6, в котором метилирующий реагент представляет собой метил п-толуолсульфонат.

8. Способ по п.6 или 7, в котором соотношение метил п-толуолсульфоната к соединению (IV) составляет 1,1 моль на моль соединения (IV).

9. Способ по п.6 или 7, в котором полярный апротонный растворитель представляет собой ацетонитрил.

10. Способ по п.6 или 7, в котором основание представляет собой гидроксид натрия.

11. Способ по п.10, в котором соотношение гидроксида натрия и соединения (IV) составляет 1,1 моль на моль соединения (IV).

12. Способ по п.6 или 7, в котором температура равна 30°C.

13. Способ получения N-{2-фтор-5-[3-(тиофен)-2-карбонил-пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида (II)

включающий реакцию соединения формулы (IV)

с метилирующим реагентом, выбранным из группы, включающей метил п-толуолсульфоната, метил о-нитробензолсульфоната, метил м-нитробензолсульфоната, метил п-нитробензолсульфоната и метил метансульфоната, в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, бензонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, N-метил-2-пирролидон, пропионитрил, тетрагидрофуран и их смесей, при соотношении от 1,0 до 1,5 моль метилирующего реагента на моль соединения (IV), при температуре 10-50°C, сопровождаемую нейтрализацией при той же самой температуре основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый кальций, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и двууглекислый кальций, при соотношении от 1,0 до 1,5 молей основания на моль соединения (IV), с образованием соединения формулы (VI),
реакцию полученного соединения формулы (VI)

с избытком N,N-диметилформамида диметилацеталя (NNДМФ-ДМА) в соотношении 1,5÷2,5 моля NNДМФ-ДМА на моль соединения (VI) при нагреве с обратным холодильником, сопровождаемую добавлением неполярного ароматического растворителя, выбранного из группы, включающей толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, этилбензол, стирол, кумол и их смеси, при температуре в пределах от 70 до 90°C, и затем неполярного алифатического растворителя, выбранного из группы, включающей н-гексан, н-гептан, н-октан, 2,5-диметилгексан, циклогексан, метилциклогексан и их смеси, при той же самой температуре, с образованием соединения формулы (I),
реакцию полученного соединения формулы (I)

с соединением формулы (III)

в ледяной уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 60 до 90°C в течение 2-6 ч, и добавления алифатического спирта, выбранного из группы, включающей изопропанол, этиловый спирт, н-пропанол и метанол, с образованием соединения формулы (II).

14. Способ по п.13, в котором
на стадии образования соединения формулы (VI) метил п-толуолсульфонат используют в качестве метилирующего реагента в пропорции 1,1 моль на моль соединения (IV), в качестве полярного апротонного растворителя используют ацетонитрил, температура равна 30°C и гидроксид натрия используют в качестве основания, при соотношении 1,1 моль на моль соединения (IV),
на стадии образования соединения формулы (I) соотношение NNДМФ-ДМА к соединению (VI) составляет 2 моля на моль соединения (VI), в качестве ароматического растворителя используют толуол, температура равна 80°C, и неполярный алифатический растворитель представляет собой н-гептан и
на стадии образования соединения формулы (II) температура равна 75°C, интервал времени составляет 4 ч, и алифатический спирт представляет собой изопропанол.

15. N-(5-ацетил-2-фторфенил)-N-метилацетамид, имеющий формулу (VI)



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина или имидазопиримидина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, где А представляет собой N или C(R6); R1 представляет собой водород, низший алкил; R2 представляет собой галоген, C(O)NR7R8 или C(O)OR9; R3 представляет собой водород, NR10R11; R4 представляет собой водород, низший алкил; R5 представляет собой фенил или тиазолил или пиридин, который возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена; R6 представляет собой водород, галоген, CN, С3-С6циклоалкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, фтор-низшего алкила, С3-С6циклоалкила, N(Н, низший алкил)-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси-низший алкокси-низшего алкила, N(низший алкил2)С(О)-низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси-низший алкил-оксетанил-низшего алкила, оксо-тетрагидрофуранила, тетрагидрофуранил-низшего алкила, гидрокси-фтор-низшего алкила, тетрагидрофуранила, фенила и тиазолила или пиридина, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, азетидинила, морфолинила, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразинила, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептила, 5,6-дигидро-8Н-имидазо[1,2-а]пиразинила, [1,4]оксазепанила, пиперазинила, тиоморфолинила и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептила, где гетероциклил возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низший алкил-С(О), низший алкокси-низшего алкила, оксо, гидрокси, гидрокси-низшего алкила, N(низший алкил2); R9 представляет собой низший алкил; R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила.

Описываются новые производные триазолопиридазина общей формулы их стереоизомерные или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где Q1 - H, -C1-6алкил, возможно замещенный фтором, или -С3-6циклоалкил; Q2 и Q3 - независимо означают H, -C1-6 алкил; R1-R3 независимо означают H, -C1-6алкил, -С3-6циклоалкил, -О-С3-6циклоалкил, -O-C1-8 алкил, гетероциклический остаток и др.; R4-R8 независимо означают H, -C1-6 алкил, -ОН, -O-C1-8 алкил, галоген, SF5 и др., способ их получения и применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53.

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола, соответствующим формуле (I), которые обладают свойствами ингибирования киназной активности, и могут быть использованы для лечения или профилактики: (а) рака; (b) воспалительного состояния или (с) иммунологического состояния. В частности изобретение относится к кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ; гидратной кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ; кристаллической форме гидрохлоридной соли А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, и содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида.

Изобретение описывает соединения формулы I: где: X1 и X2 независимо представляют собой CH или N; R1 представляет собой фтор или водород; R2 представляет собой водород, галоген; Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы; R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из: (i) CH2OH; (ii) CH2O-C(=O)(CH2)nCO2R4, где n имеет значение от 2 до 5; (iii) CH2O-C(=O)CH2OCH2CO2R4; (iv) CH2OCOR5; (v) CH2OC(=O)CHR6NH2; (vi) C(=O)R5, (vii) CH2OP(=O)(OH)2; R4 представляет собой водород или C1-10алкил; R5 представляет собой водород или C1-10алкил, C1-3диалкиламино-C1-10алкил, C1-6алкокси или пиридинил, R6 представляет собой C1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты; или его фармацевтически приемлемую соль.

Описываются новые соли триазолия общей формулы (I) их стерео- или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где X - C-R1 или N R1-водород, C1-6алкил или галоген; А- - анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты; Q1 - водород, -C1-6алкил, возможно замещенный, -С3-6циклоалкил, -C(O)-O-R11 или -C(O)-R11; R11 -C1-6алкил; Q2 и Q3 - водород; R2-R9 независимо означают водород, -С1-6алкил, возможно замещенный, -O(C1-8)алкил, возможно замещенный, и т.д., и применение данных соединений в качестве лекарственного средства.

Описывается натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат проявляющая противовирусное действие в отношении вируса гриппа A(H1N1). 1 табл. .

В настоящем изобретении описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, а также кристаллическая Форма A соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил} метансульфонамида с малеиновой кислотой.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиримидина общей формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N, N-R3, C-R3 или O; X2 обозначает N, CH или C-CH3; X3 обозначает N или C, где Х1, X2 и X3 все одновременно не обозначают N; X4, X5 каждый независимо обозначает C или N; X6 обозначает N или C-R1; где по меньшей мере два и не более четырех из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 обозначают N; и где связи между X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X4 и X5, X5 и X1, а также X5 и X6 могут каждая независимо быть одинарной или двойной, или же образовывать ароматический цикл, при условии, что образуется химически устойчивая структура; R обозначает (циклогексил)-R2; R1 обозначает галоид, нитрогруппу, -CN, -CH2CN, -OH, -NH2, -COOH или -Y1R4; Y1 обозначает -O-, -SO2-, -NHSO2-, -С(O)O- или связь; R4 обозначает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, каждый из которых замещен 0-3 раза гидроксигруппой или галогеном; n равно 0, 1 или 2; R3 обозначает H или (C1-C6)алкил; R2 обозначает H, -OH, =O или -Y2-Y3-Y4-R5, где Y2 обозначает -C(O)-, -C(O)NRa, -NH- или связь; Y3 обозначает (C1-C6)алкилен или связь; Y4 обозначает -NRa-, -S-, -SO2-, -NRaC(O)-, -NHSO2- или связь; R5 обозначает (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где R5 является необязательно замещенным -OH или -NHRa; где каждый Ra независимо обозначает водород или (C1-C6)алкил; Z обозначает водород.

Изобретение относится к производным октагидропирроло[3,4-b]пиррола формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2a, R2b, R 2c, R2d, R2e, R2f, R 3a, R3b, R3c, R3d, Cy 1, L2, Cy2 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, обладающим активностью в отношении 2 адренергического рецептора.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (II) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам в качестве агонистов 2-адренергического рецептора, к фармацевтической композиции на их основе, способу лечения, к способу их получения, их применению, а также кристаллическому гидрохлориду N-[5-((R)-2-{2-[4-((R)-2-амино-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксифенил]формамида.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо выбирают из водорода, гидрокси и -NHCHO или R1 и R2 , взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH- и -CH=CHC(=O)NH-; R1 также может представлять собой -СН2ОН; один из R5 и R6 представляет собой -[X-C 1-6алкиленил]n-NR10R11 или C1-6алкиленил-NR12R13 и другой из R5 и R6 выбирают из водорода, С1-6алкокси и С1-4алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен галогеном, где каждый Х представляет собой -О-; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо является водородом или С1-4 алкилом; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где атом азота необязательно замещен -S(O) 2-С1-4алкилом; и n равно 1 или 2; и каждый из R7, R8 и R9 независимо является водородом; или к его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, или стереоизомеру.

Изобретение относится к соединению общей формулы I (I)где R1 означает независимо один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что когда R1 означает один заместитель, он находится в ортоположении, и когда R1 означает более чем один заместитель, по меньшей мере один заместитель R1 находится в ортоположении; R2 означает один заместитель в ортоположении, причем указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена и (С1-С3)алкокси; R3 означает галоген; R4 означает водород; Х означает кислород; и его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидрат или сольват.

Еибл^--с // 366602

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C6-C10арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C1-C7алкил, трифторметил, C2-C7алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO2-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C2-C7алкениленовый радикал; R1, R2, R3 и E указаны в п.1.

Изобретение относится к способу получения N-[5--2-фторфенил]-N-метилацетамида формулы. Способ осуществляют путем взаимодействия N--N-метилацетамида формулы с избытком N,N-диметилформамида диметилацеталя в присутствии неполярного растворителя при температуре от 70 до 90°С. Изобретение раскрывает способ получения соединения N-{2-фтор-5-[3--2-карбонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-N-метилацетамида формулы, который включает метилирование N--ацетамида при температуре от 15 до 50°С, взаимодействие полученного соединения формулы с NNДМФ-ДМА и реакции полученного соединения с тиофен-2-ил-метаноном в ледяной уксусной кислоте при температуре от 60 до 90°С в присутствии алифатического спирта. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы. Технический результат - усовершенствованный способ получения N-[5--2-фторфенил]-N-метилацетамида, который является промежуточным соединением в синтезе соединений со сродством к рецептору ГАМКА. 3 н. и 12 з.п. ф-лы.

Наверх