Фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена


 


Владельцы патента RU 2508109:

Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к средству, которое может быть использовано для лечения нарушений липидного обмена. Фармацевтическая композиция включает розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, в качестве наполнителя - модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, кроссповидон в качестве дезинтегранта, диоксид кремния коллоидный в качестве глиданта, соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом. Фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется существенным снижением деструкции розувастатина кальция в процессе хранения, быстрой распадаемостью, высокой скоростью высвобождения действующего вещества, высокой прочностью как на излом, так и на истирание и имеет срок годности более 2 лет. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к средству, которое может быть использовано для лечения нарушений липидного обмена.

Розувастатин - (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метил-сульфонил) амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота и его соли являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил СоА редуктазы (HMG СоА редуктаза) [патент ЕР 521471, Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444], и он используется как гиполипидемическое средство для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии, и атеросклероза.

Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта.

Фармацевтические рецептуры некоторых солей 7-замещенных-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, которые являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, раскрыты в UK Patent 2262229 и отмечается, что они требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать pH, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций. Однако для розувастатина или его солей применение указанных регуляторов pH недостаточно для повышения стабильности готовой лекарственной формы.

В международной заявке WO 01/54669 (аналог патент РФ 2264210) предлагается для стабилизации розувастатина или его солей применение неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов, при этом стабилизирующее соединение не является гидротальцитом. Поливалентный катион неорганической соли может быть выбран из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси. В предпочтительном примере композиция содержит действующее вещество, неорганическую соль с мультивалентным катионом, наполнитель (лактозы моногидрат и микрокисталлическая целлюлоза), дезинтегрант (кросповидон) и лубрикант (стеарат магния), прототип. Однако применение неорганических солей с поливалентным катионом не всегда приемлемо и может также приводить к проблемам при таблетировании.

Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения нарушений липидного обмена на основе кальциевой соли розувастатина в виде твердой лекарственной формы, имеющего срок годности более 2 лет, которая не содержит неорганической соли с поливалентными катионами.

Для решения поставленной задачи предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, глидант, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом. В качестве действующего вещества заявляемая композиция содержит розувастатин кальция, предпочтительно в аморфной форме.

В качестве одного из вспомогательных веществ предлагаемая композиция включает наполнитель, обеспечивающий необходимую массу таблетки при малой дозировке лекарственного вещества, а также являющийся сухим связующим, В качестве наполнителя согласно изобретению применяется модифицированная лактоза марки Лудипресс LCE, комбинированный продукт на основе гранулированной лактозы, включающий 94,7-98,3% лактозы моногидрата и повидон.

Другие вспомогательные вещества - дезинтегрант, обеспечивающий быстрое время распадаемости таблеток (около 2-х мин), обеспечивая тем самым стабильность показателя «Растворение», глидант, улучшающий текучесть таблетной массы, и лубрикант, предотвращающий при таблетировании налипание массы на пуансоны, затирание матриц и обеспечивающий выталкивание таблеток из них.

В процессе создания твердой лекарственной формы розувастатина неожиданно было найдено, что заявляемая композиция характеризуется удовлетворительной стабильностью, которая достигается без применения неорганической соли с поливалентным катионом (или щелочных агентов). Так, содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность, как на излом так и на истирание.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Кальциевая соль розувастатина 1
Наполнитель 1,9-34,0
Кроссповидон 0,09-3,0
Кремния диоксид коллоидный 0,03-1,0
Соль стеариновой кислоты 0,04-0,3

В качестве соли стеариновой кислоты предпочтительно использование стеарата кальция и/или магния.

Предпочтительно заявляемая композиция выполняется в виде таблетки, которая может быть покрыта пленочной оболочкой. Предпочтительно оболочка включает обычные компоненты оболочки - пленкообразователь, пластификатор, пигмент и дополнительно лактозы моногидрат, которая улучшает адгезию оболочки к поверхности таблетки-ядра.

В качестве пленкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу, в качестве пластификаторов - макрогол 6000 и глицерол, в качестве глиданта - тальк, в качестве пигментов - титана диоксид и железа оксид красный. Для обеспечения адгезии оболочки к поверхности таблетки-ядра в состав пленкообразующей смеси включена лактоза.

Предпочтительное соотношение ингредиентов оболочки составляет, масс.ч. на 1 мас.ч. розувастатина кальция.

Пленкообразователь 0,06-1,1
Пластификатор 0,01-0,4
Глидант 0,02-0,4
Пигмент 0,01-0,3
Лактозы моногидрат 0,005-0,13

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице.

Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянные порошки кальциевой соли розувастатина, модифицированной лактозы марки Луди-пресс LCE, кремния диоксида коллоидного, кроссповидона и соли стеариновой кислоты (стеарата магния) перемешивают и готовую таблетную массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 0,150 г (для дозировки 10 мг) и 0,300 г (для дозировки 20 мг), прочностью 90÷120 Н (для дозировки 10 мг) и 150÷180 Н (для дозировки 20 мг).

На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе полимера - гипромеллозы. К раствору пленкообразователя добавляют гомогенизированную суспензию, состоящую из пластификатора, пигмента и лактозы. Предпочтительно нанесение оболочки проводят до получения пленки удовлетворительной толщины (4,5-5,0% от массы таблетки-ядра). Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со средней массой 0,1575 г (для дозировки 10 мг) и 0,3150 г (для дозировки 20 мг) удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения розувастатина в среду растворения - нитратный буферный раствор с pH=6,6 - через 30 мин (УФ-спектрофотометрия) - 100, содержание розувастатина в одной таблетке (ВЭЖХ) - 10,0 мг (дозировка 10 мг) и 20,0 мг (дозировка 20 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет. Содержание основного продукта деградации лактона - 0,03%, сумма всех примесей - 0,12% от массы действующего вещества.

Таблица 1
Ингредиенты Содержание, мас.ч.
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Кальциевая соль розувастатина 1,0 1,0 1,0 1,0
Модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон 12,5 1,92 33,65
Лактозы моногидрат - - - 12,5
Кроссповидон 0,72 2,88 0,09 0,72
Кремния диоксид коллоидный 0,14 0,48 0,02 0,14
Соль стеариновой кислоты 0,07 0,29 0,005 0,07
Оболочка 0,721 0,1172 2,154 0,721

Полученные композиции по примерам 1-3 соответствуют требованиям на фармацевтическое средство и имеют срок годности более 2-х лет (Таблица 2, указан процент от массы действующего вещества, ВЭЖХ),

Таблица 2
Композиция Содержание примесей, лактон/всего примесей, %
12 месяцев 24 месяца 36 месяцев
Пример 1 0,01/0,04 0,03/0,12 0,2/0,5
Пример 2 0,03/0,5 0,08/1,2 0,4/1,5
Пример 3 0,005/0,02 0,02/0,04 0,1/0,2
Пример сравнения 4 1,5/2,2 2,2/2,9 -

1. Гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный, и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.

2. Композиция по п.1, которая включает розувастатин кальция в аморфной форме.

3. Композиция по п.2, которая выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

4. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве 10 мг (в пересчете на розувастатин).

5. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве приблизительно 20 мг (в пересчете на розувастатин).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому средству, обладающему ноотропной и антигипоксической активностью, представляющему собой ариламиды 2-[4-оксо-3(4H)хиназолинил]уксусной кислоты общей формулы где R=о-СН3, n-СН3 или 2,3-фенилен.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения. Заявленное лекарственное средство включает комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида.
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано для лечения больных с облитерирующими поражениями атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Изобретение относится к области медицины. Способ лечения больных с осложненными формами диабетической стопы путем забора крови, центрифугирования, удаления плазмы, выделения эритроцитарной фракции, введением в нее ангиотропного лекарственного препарата алпростадила, облучением лазерным излучением мощностью 12 мВт в течение 20 минут, добавляют 100 мл физиологического раствора на 200 мл эритроцитарной фракции и реинфузии в течение 1,5-2 часов, при этом совместно с ангиотропным веществом алпростадилом в эритроцитарную фракцию вводят 2 мл АТФ, реинфузию эритроцитарной фракции производят через 1 день, чередуя с внутривенным капельным введением Весел-Дуэ-Ф 600 ЛЕ и 5 мл актовегина на 100 мл физиологического раствора, при общем курсе лечения 10 дней.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению двойного действия, характеризующегося суммарной формулой [((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин)этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты]Na1-3·xH2O в твердой форме, где x равен от 0 до 3, которое является антагонистом рецептора ангиотензина и ингибитора NEP, и может быть использовано для лечения гипертензии.
Предложено применение вещества каннабиноидной природы HU-210 в качестве средства, имитирующего посткондиционирование. Показано снижение зоны некроза миокарда как по абсолютной величине, так и по процентному соотношению зоны инфаркта к зоне гипоперфузии.
Предложено кардиопротекторное средство на основе эхинохрома-2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона, который получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем, отличающееся тем, что оно представляет собой водный раствор эхинохрома в молекулярно капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата с дифильным поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильно-липофильного баланса в диапазоне 12-18, и способ его получения.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и физиотерапии, и касается лечения заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Для этого проводят эндоназальное введение кортексина и проведение транскраниальной магнитотерапии в проекции зрительного пути с приставкой «Оголовье», охватывающей височные и затылочную области.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве лекарственного средства, обладающего противоишемическими свойствами с высокой степенью активности.
Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения гипертриглицеридемии. Субъекту, имеющему исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до примерно 2000 мг/дл, вводят примерно 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере примерно 90% масс.

Настоящее изобретение относится к новым 4-триметиламмониобутиратам формулы I, где А1, R1, m и n являются такими, как определено в описании и в формуле изобретения, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пероральному лекарственному средству, обладающему антигипоксическим, ноотропным и гиполипидемическим действием.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа в результате 6-месячного лечения аторвастатином в дозе 20 мг.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фенилимидазола общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению пробиотика, принадлежащего к виду Lactobacillus rhamnosus в производстве композиции для нормализации патологического липидного профиля у пациента, где указанный липидный профиль содержит лизофосфолипид и/или липид церамид/сфингомиелинового каскада.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается немедикаментозного снижения уровня гипергликемии в крови экспериментальных животных. Для этого в состав пищевого рациона белых беспородных крыс одновременно с атерогенной диетой вводят свекловичный пектин в количестве 100 мкг/кг в сутки в течение 21 дней.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для предотвращения и лечения заболеваний, обусловленных повышенной экспрессией или повышенной активностью печеночного X рецептора (LXR ), повышенной экспрессией или повышенной активностью белка 1с, связывающегося со стерол-зависимым регуляторным элементом (SREBP-1), а также для предотвращения и лечения гипертензии, вызванной ренином, альдостеронизма, адренолейкодистофии, гломерулосклероза, протеинурии, нефропатии, стеатоза печени, гипертриглицеридемии или гиперренинемии, обладающей повышенной активностью.
Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу приготовления порошка. Способ содержит этапы обеспечения по крайней мере одного первого компонента, который имеет консистенцию вязкой жидкости и который имеет начальный момент плавления в температурном интервале от 15°C до 40°C, обеспечение по крайней мере одного второго компонента, имеющего температуру плавления, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C.
Наверх