Средство, имитирующее феномен посткондиционирования сердца


 


Владельцы патента RU 2502508:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU)

Предложено применение вещества каннабиноидной природы HU-210 в качестве средства, имитирующего посткондиционирование. Показано снижение зоны некроза миокарда как по абсолютной величине, так и по процентному соотношению зоны инфаркта к зоне гипоперфузии. Изобретение может быть использовано для создания нового эффективного средства, имитирующего посткондиционирование сердца. 1 табл.

 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, имитирующего посткондиционирование сердца.

Постишемическое возобновление коронарной перфузии, проводимое в ходе лечения острого инфаркта миокарда, при проведении кардиохирургических вмешательств с применением искусственного кровообращения или трансплантации сердца, приводит к реперфузионному повреждению миокарда. Применяемые в клинической практике фармакологические агенты не способны повлиять на реперфузионные повреждения сердца. По этой причине создание лекарственных средств, способных предупреждать реперфузионные повреждения сердца является актуальной задачей фармакологии и кардиологии.

Вместе с тем, известен феномен ишемического посткондиционирования, когда восстановление коронарного кровотока инфарцированной коронарной артерии проводят путем нескольких чередующихся сеансов реперфузии / ишемии. Обнаружено, что проведение подобной процедуры на 20-40% по разным данным уменьшает размер инфаркта. Молекулярный механизм посткондиционирования не изучен. Ряд соединений, таких как аденозин, брадикинин, опиоиды, способны имитировать посткондиционирование. Наличие побочных эффектов у этих соединений не позволяет широко их использовать в клинической практике.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, имитирующих посткондиционирование.

Представленная задача решается применением вещества каннабиноидной природы HU-210 в качестве средства, имитирующего посткондиционирование.

Использованное средство HU-210 было синтезировано в компании Tocris Cookson Ltd, Bristol, U.K. По своей структуре это соединение непептидной природы следующей структуры:

((6aR)-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d,]pyran-9-methanol) [1]. Соединение способно активировать каннабиноидные рецепторы СВ1- и СВ2-субтипов [1].

Впервые было выявлено его положительное действие, приводящее к уменьшению размеров зоны реперфузионного некроза.

На сегодняшний день известно, что HU-210 проявляет кардиоваскулярные [2] и антиноцицептивные эффекты, а так же оказывает модулирующее действие на внутриклеточные сигнальные системы [1]. Кроме того, нами ранее был обнаружено, что HU-210, при его профилактическом применении in vivo и на модели изолированного перфузируемого сердца, способен увеличивать устойчивость сердца к ишемическим повреждениям [3, 4]. На основании вышеизложенного мы предположили, что агонист каннабиноидных рецепторов HU-210 способен оказывать кардиопротекторный эффект не только в отношении ишемических повреждений, но и имитировать посткондиционирование. В связи с этим мы провели исследование влияния HU-210 на размер зоны реперфузионного некроза миокарда, то есть при введении исследуемого вещества после окончания ишемии, непосредственно перед реперфузией.

В патентной и научно-медицинской литературе не найдено сведений о том, что HU-210 имитирует поскондиционирование. Данное свойство HU-210 не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста.

Изобретение может быть использовано в экспериментальных исследованиях для создания нового кардиопротекторного лекарственного препарата и изучения молекулярных механизмов посткондиционирования, вызванного каннабиноидами; для посткондиционирования миокарда при постишемической реперфузии у пациентов с острым инфарктом миокарда, в ходе кардиохирургических вмешательств с использованием искусственного кровообращения и при трансплантации сердца.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

В качестве препарата сравнения был выбран пропранолол. Известно, что как пропранолол, так и каннабиноиды, способны ингибировать синтез цАМФ в миокарде [5] и обладают антиаритмической активностью на модели адреналиновых аритмий [6], что говорит о высокой антиадренергической активности обеих соединений. Пропранолол, так же как и HU-210, способен ограничивать размер зоны ишемического некроза [7]. Эти данные свидетельствует о сходном механизме действия выбранных веществ.

Изобретение будет понятно из следующего описания:

Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 180-200 г. Крыс наркотизировали хлоралозой в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диэтиловым эфиром. Острый инфаркт миокарда вызывали при помощи окклюзии левой нисходящей коронарной артерии на 45 мин с последующим восстановлением коронарного кровотока в течение 120 мин [8]. Во время всей операции животные находились в условиях искусственной вентиляции комнатным воздухом. Спустя 2 часа реперфузии, с целью выявления зоны гипоперфузии левую коронарную артерию вновь перевязывали и внутривенно болюсом вводили 10% раствор красителя Patent Blue Violet (Sigma) в дозе 40 мг/кг. Далее сердце вынимали и разделяли на 6-8 поперечных срезов толщиной 1-1,5 мм. Неповрежденный (окрашенный) миокард отделяли от зоны риска и взвешивали. Оставшуюся часть ткани миокарда подвергали дальнейшему окрашиванию в 0,1% растворе п-нитротетразолия синего (C40H30N10O6Cl2) в фосфатном буфере (рН 7,4) при температуре 37°С. После 15-минутного окрашивания визуально разделяли некротизированный миокард (серые неокрашенные участки) и зону гипоперфузии (красные участки миокарда) с последующим взвешиванием [8].

Посткондиционирование имитировали введением HU-210 внутривенно в дозе 0,1 мг/кг через 40 минут после начала ишемии, то есть за 5 минут до начала реперфузии (опытная группа). Поскольку HU-210 не растворим в воде, его растворяли ex tempore в смеси этанол: Cremaphore EL: 0,9% раствор NaCl в соотношении 1:1:18.

Контролем служила группа животных, которым перед реперфузией вводили растворитель, состоящий из смеси этанол: Cremaphore EL:0,9% раствор NaCl в соотношении 1:1:18.

Группа сравнения включала 14 крыс, которым за 5 минут перед началом реперфузии внутривенно вводили пропранолол в дозе 5 мг/кг.

Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

Пример. Исследование способности HU-210 имитировать поскондиционирование проводилось по следующей схеме. В группу опытных животных нами было взято 14 крыс, которым за 5 минут до начала реперфузии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 18 животных, которым за 5 минут до начала реперфузии внутривенно вводился растворитель, не содержащий HU-210. Группа сравнения состояла из 14 крыс, которым за 5 минут до начала реперфузии внутривенно вводился пропранолол.

Во всех исследованных группах после 45-минутной коронароокклюзии и последующей 2-часовой реперфузии больше половины от общей массы левого желудочка оказалось в состоянии гипоперфузии (см. таблицу), совершенно не окрашиваясь Patent Blue Violet.

Размер зоны некроза в контрольной группе животных оказался 124,8±4,9 мг, что составляет 60,7±2,8% от зоны гипоперфузии.

В опытной группе (имитирование посткондиционирования при помощи HU-210) размер зоны некроза составил 90,0±5,0 мг (44,8±1,8% от величины зоны гипоперфузии), что было достоверно меньше (на 28%, р<0,001) размера некроза по сравнению со значениями контрольной группы по абсолютной величине, и на 26% (р<0,001) по процентному соотношению зоны инфаркта к зоне гипоперфузии (см. таблицу).

В группе сравнения (введение пропранолола за 5 минут до начала реперфузии) размер зоны некроза составил 117,8±4,9 мг (61% от зоны гипоперфузии), что было достоверно меньше (на 30%, р<0,05) размера некроза по сравнению со значениями опытной группы (HU-210) по абсолютной величине и на 36% (р<0,05) по процентному соотношению зоны инфаркта к зоне гипоперфузии (см. таблицу).

Таблица
Группы Масса левого желудочка, мг Масса зоны перфузии, мг Масса зоны гипоперфузии (зона риска), мг Масса зоны некроза, мг %-ное соотношение зоны некроза к зоне гипоперфузии
Контрольная группа, n=18 493,9±5,6 287,3±4,6 207,1±3,6 124,8±4,9 60,7±2,8
Опытная группа,
HU-210, n=14
502,0±4,9 300,5±3,8 202,5±2,4 90,0±5,0
Р1<0,001
44,8±1,8
Р1<0,001
Группа сравнения, пропранолол, n=14 488,9±4,8 295,7±3,9 193,2±5,9 117,8±4,9
Р2<0,05
61,0±3,7
Р2<0,05
Примечание: Р1 - достоверность по отношению к контролю,
Р2 - достоверность по отношению к опытной группе.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что агонист каннабиноидных рецепторов HU-210 имитирует посткондиционирование и оказывает кардиопротекторный эффект, достоверно больший, чем препарат сравнения.

Применение предлагаемого изобретения позволит расширить арсенал средств, имитирующих посткондиционирование.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pertwee R.G. Pharmacolog of cannabinoid receptor ligands. Curren Med. Chem. 1999. 6. p.2085-2093.

2. Vidrio H., Sanchez-Salvatori M, Medina M. Cardiovascular effects of (-)-11-OH-tetrahydrocannabinol-dimethylheptyl in rats. J. Cardiovascular Pharmacol. 1996, 332-336.

3. Угдыжекова Д.С., Крылатов A.B., Бернацкая H.A., Маслов Л.Н., Мехоулам Р., Пертви Р.Г. О возможности ограничения зоны ишемического некроза миокарда путем активации каннабиноидных рецепторов. Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002; 133(2): 148-150.

4. Маслов Л.Н., Ласукова О.В., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б., Пертви Р. Изменение инотропной функции сердца и степени повреждения кардиомиоцитов при активации каннабиноидных рецепторов в условиях ишемии и реперфузии. Росс, физиол. жур. 2003; 89(9): 1108-1116.

5. Li D.M.F., Hg С.К.М. Effects of tetrahydrocannabinol on the adenylate cyclase activity in ventricular tissue of the heart. Clin. Exp. Pharmacol. Phisiol. 1984. 11(1), p.81-85.

6. Угдыжекова Д.С., Маймесулова Л.А., Давыдова Ю.Г. Каннабиноид HU-210 увеличивает устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина и аконитина. Вестник аритмологии. 2000. №19, с.68-71.

7. Дженнингс Р.Б., Реймер К.А. Материалы 2-го советско-американского симпозиума 28-3- мая 1975 года, Сочи - М. Медицина, 1977, с.90-108.

8. Schultz J.E.J., Hsu А.К., Nagase Н., Gross G.J. TAN-67, δ1-opioid agonist reduce infarct size via activation of G-proteins and KATP-channels. Am. L. Phisiol. 1998; 274: H909-H914.

Применение агониста каннабиноидных рецепторов HU-210 в качестве средства, имитирующего посткондиционирование сердца.



 

Похожие патенты:
Предложено кардиопротекторное средство на основе эхинохрома-2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона, который получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем, отличающееся тем, что оно представляет собой водный раствор эхинохрома в молекулярно капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата с дифильным поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильно-липофильного баланса в диапазоне 12-18, и способ его получения.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и физиотерапии, и касается лечения заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Для этого проводят эндоназальное введение кортексина и проведение транскраниальной магнитотерапии в проекции зрительного пути с приставкой «Оголовье», охватывающей височные и затылочную области.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве лекарственного средства, обладающего противоишемическими свойствами с высокой степенью активности.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фенилимидазола общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа восстановления сердечной функции, после острого инфаркта миокарда, включающего повреждение области инфаркта, где способ включает введение субъекту ненабухаемую выделенную популяцию аутогенных мононуклеарных клеток, обогащенную CD34+ клетками, которые содержат субпопопуляцию, по меньшей мере 0,5×106 высокоактивных CD34+ клеток, экспрессирующих CXCR-4, которые обладают CXCR-4 опосредованной хемотаксической активностью и перемещаются в ответ на SDF-1; применения фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, восстанавливающего сердечную функцию у субъекта после острого инфаркта миокарда, включающего воспаление в области инфаркта, где фармацевтическая композиция включает указанную выделенную популяцию аутогенных мононуклеарных клеток.

Изобретение относится к медицине и касается способа стимуляции регенеративных процессов в ишемизированных тканях, включающего введение в организм больного среды культивирования стромальных клеток из жировой ткани человека, содержащей факторы роста VEGF, HGF, ангиопоэтин и ангиогенин.
Изобретение относится к фармацевтическому составу, представляющему собой раствор для инъекций, в состав которого входят при следующем соотношении, масс.%: этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5,0-6,0, янтарная кислота - 0,5-5,0, трилон Б - 0,1-0,2, натрия дисульфит - 0,8-1,0 и вода для инъекций - до 100.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого моделируют ишемию мышц голени, в том числе при одновременном дополнительном моделировании дефицита оксида азота внутрибрюшинным введением в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно.
Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.

Изобретение относится к композиции производных полифенолов и используется в косметике, диетологии и терапии. Композиция производных полифенолов, обладающая антиоксидантной и антирадикальной активностью и оказывающая эффект на карбонильный стресс.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции и комбинации для лечения панникулопатии и проблем, связанных с венозной недостаточностью нижних конечностей.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для местного лечения сексуальных дисфункций. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения сексуальных дисфункций у женщин. .

Изобретение относится к медицине, в частности клинической фармакологии и кардиологии, и может быть использовано для достижения целевого уровня артериального давления у больных артериальной гипертензией (АГ) 1-2 степени.

Изобретение относится к способу стабилизации кверцетина. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения ожогов и ран. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения рутина. Способ получения рутина из вегетативной массы гречихи посевной, в котором высушенную, измельченную гречиху посевную экстрагируют 70%-ным этиловым спиртом, сгущают, фильтруют, сушат, очищают от примесей органическими растворителями, растворяют, проводят горячее фильтрование, кристаллизуют, при этом дополнительно перед экстракцией измельченную вегетативную массу гречихи обезжиривают, экстрагируют 70%-ным этиловым спиртом на кипящей водяной бане, фильтруют и повторно экстрагируют 70%-ным этиловым спиртом, снова фильтруют, полученные спиртовые экстракты концентрируют на водяной бане под вакуумом и высушивают, очищают от примесей органическими растворителями дважды, а в качестве органических растворителей используют диэтиловый эфир и этилацетат, при этом после кристаллизации проводят перекристаллизацию горячим 70%-ным этиловым спиртом с горячим фильтрованием через бумажный фильтр, с последующим охлаждением до выпадения кристаллов рутина, фильтрацией под вакуумом и сушкой на воздухе. Использование вышеописанного способа позволяет получить рутин с высокой степенью очистки. 1 табл.
Наверх