Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения


 


Владельцы патента RU 2500396:

Закрытое акционерное общество "Центр новых технологий и бизнеса" (RU)
Учреждение Российской академии наук Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (RU)

Предложено кардиопротекторное средство на основе эхинохрома-2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона, который получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем, отличающееся тем, что оно представляет собой водный раствор эхинохрома в молекулярно капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата с дифильным поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильно-липофильного баланса в диапазоне 12-18, и способ его получения. Показано, что молекулярные ассоциаты, полученные по такому способу, легко растворимы в воде с образованием стабильных растворов. Заданное содержание кардиопротектора достигается путем концентрирования исходного рабочего раствора ассоциата. Это делает возможным создание кардиопротекторных водных препаратов на основе эхинохрома в виде концентрированных растворов или водорастворимых мазевых и таблетированных готовых форм, а также комплексных препаратов за счет обогащения дополнительно введенными компонентами через гидрофобную и/или водную фазу, увеличивая их биодоступность и биоэффективность. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно, к фармакологии и может быть использовано для получения средства из природного сырья, обладающего кардиопротекторным действием.

Известны средства, обладающие кардиопротекторным действием на основе экстрактов биологически активных веществ природного происхождения на основе листьев какалии копьевидной [1], экстракта растения Serratula coronata L.[2], экстракта листьев липы Folia Tilia [3].

Однако при экстракции биологически активных веществ (БАВ) органическими растворителями недостатком является невысокая чистота целевого продукта, следовательно, опасность попадания в организм вредных веществ. Кроме того, биологическая доступность таких БАВ не всегда удовлетворительна.

Известен способ получения БАВ [4], основанный на получении водорастворимых ассоциатов биологически активных компонентов со структурно дифильными вспомогательными веществами. Способ основан на приготовлении молекулярных ассоциатов между БАВ и вспомогательным дифильным компонентом - метод молекулярного капсулирования. Стабилизация комплекса осуществляется за счет взаимодействия между гидрофобной частью молекулы дифильного вспомогательного вещества и молекулами БАВ с развитой гидрофобной частью. Типичным примером такой системы является ассоциация между молекулами витаминов жирорастворимой группы и ПАВ. Водорастворимость такого стабильного молекулярного ассоциата зависит от природы полярной части молекулы ПАВ. Необходимым условием реализации такого процесса является предварительный перевод исходных компонентов в молекулярно-дисперсное состояние. В способе по патенту этот процесс реализуется за счет приготовления «горячего» раствора БАВ в расплаве вспомогательных компонент, причем температура приготовления такого раствора выбирается таким образом, чтобы при смешении компонент происходило плавление второй компоненты с получением гомогенного молекулярного раствора. Как правило, рабочая температура должна быть близка к температуре плавления второй компоненты - БАВ. Основной недостаток этого способа состоит в том, что не только молекулы вспомогательного вещества, но и молекулы БАВ должны быть структурно дифильными или вообще не иметь полярных групп (например бета-каротин), что существенно ограничивает классы БАВ, пригодные для молекулярного капсулирования. Кроме того, проведение процесса при высоких температурах часто сопровождается термодеструкцией и/или процессами окисления.

Из существующего уровня техники известно средство - лекарственный препарат «Гистохром» для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца, представляющий собой представляет собой водный раствор ди- и три-натриевых солей эхинохрома, которые получают при взаимодействии эхинохрома с карбонатом натрия - наиболее близкий аналог [5]. Гистохром является высокоэффективным кардиотропным препаратом, уменьшает зону некроза на 57% у больных острым инфарктом миокарда, восстанавливает сократительную способность левого желудочка, уменьшает частоту реперфузионных желудочковых аритмий и проявляет антиаритмическое действие, подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, благоприятно влияет на клиническое течение заболевания, уменьшает частоту осложнений и летальных исходов при остром инфаркте миокарда, хорошо переносится больными.

Эхинохром также является активной субстанцией для производства биологически активных добавок «Тимарин», «Хитохром-С», «Золотой рог», предназначенных для профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца, улучшения липидного статуса крови, обеспечения антиоксидантной защиты организма.

Эхинохром-2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем. Эхинохром А обладает способностью прерывать в организме патологические процессы свободнорадикального окисления, связанные с появлением таких опасных радикалов как АФК-активных форм кислорода. Эхинохром А способен связывать и выводить из биохимических реакций наиболее опасные свободные микроэлементы (Fe++, Fe++, Cu++). Падение уровня АФК под воздействием эхинохрома А снижает риск появления многих наиболее опасных заболеваний человека, стабилизирует мембраны клеток, подавляя перекисное окисление липидов, способствует продлению активного образа жизни и долголетию.

Задача изобретения - создание средства на основе 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (Эхинохрома) из плоских морских ежей и способа его получения, что должно привести к повышению биоусвояемости и повышению коэффициента кардиопротекторного действия.

Эхинохром структурно принципиально отличается от дифильных молекул, пригодных для получения гидрофобных ассоциатов. Эхинохром нерастворим в неполярных углеводородных растворителях и воде (растворимость в воде ~1 mM) и при концентрировании основная масса растворенного вещества переходит в осадок. Эффект стабилизации за счет введения полимеров носит временный характер. Растворы переходят из однородного в двухфазное состояние с образованием осадка.

Технический результат получают благодаря тому, что средство, обладающее кардиопротекторным действием, представляет собой молекулярно-капсулированную форму (МКФ) Эхинохрома из плоских морских ежей, получаемую за счет создания условий при молекулярном капсулировании, при которых происходит связывание Эхинохрома с полярной частью молекул ПАВ, позволяющее стабилизировать Эхинохром в водной среде при концентрации до 0,5% и более.

Сущность предлагаемого способа получения молекулярно-капсулированной водорастворимой формы Эхинохрома, позволяющего устранить выше перечисленные недостатки прототипа и стабилизировать Эхинохром в водной среде состоит в том, что выбирают условия проведения процесса, в которых Эхинохром образует ассоциаты с полярной частью наночастиц из самопроизвольно образующихся агрегатов дифильных ПАВ в водной фазе.

В качестве ПАВ выбирают структурно дифильные поверхностно-активные вещества, а именно Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40), Cremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35), Cremophor® A 25 - Macrogol 25 cetostearyl ether (Полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Cremophor® А 6 - Macrogol 6 cetostearyl ether (Полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Soluplus® - polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol graft copolymer (привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и Полиэтиленгликоля) Tween - 80 (Полисорбат -80, полиэтилен гликоль сорбит моноолеат) или смеси мономерных и полимерных ПАВ. ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18. В качестве дополнительной стабилизации - для предотвращения преждевременного окисления активной компоненты, допускается присутствие структурно-дифильной добавки - антиоксиданта (например, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата).

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Способ получения МКФ эхинохрома.

1.1 Способ получения МКФ эхинохрома через раствор в общем растворителе.

Навески ПАВ и эхинохрома в соотношении 1:4 растворяют в очищенном этаноле до полного растворения и переводят спиртовой раствор в воду, а затем проводят упаривание в роторном испарителе при температуре 30-40°C до заданной концентрации, оценивая количество испаренной воды. Готовую форму фильтруют сначала через префильтр для удаления возможных крупных примесей, а затем через стерилизующий фильтр 0,22 мкм и расфасовывают в стерильную тару.

1.2 Поступают по п.1.1, используя вместо воды боратный буферный раствор (0,1 М, pH=7,6).

1.3 Способ получения МКФ эхинохрома со стабилизирующими добавками.

Поступают по п.1.1, добавляя в раствор готовой молекулярно-капсулированной формы аскорбиновую кислоту в соотношении эхинохром:аскорбиновая кислота 1:0,1.

1.4 Поступают по п.1.1, добавляя в раствор готовой молекулярно-капсулированной формы вводят аскорбиновую кислоту в соотношении эхинохром:аскорбиновая кислота 1:0,3.

1.5 Способ получения МКФ Эхинохрома через раствор в расплаве ПАВ.

Готовят навески ПАВ и Эхинохрома так, чтобы весовые отношения ПАВ к эхинохрому составляли пропорцию 4:1. Отмеренную дозу ПАВ разогревают до температуры перехода в вязко-текучее состояние (40-60°C) (расплав) и постепенно добавляют при перемешивании навеску эхинохрома до получения прозрачного однородного раствора. Полученный вязкий раствор постепенно при перемешивании вливают в воду, разогретую до 60°C. Количество воды выбирается в зависимости от навески эхинохрома так, чтобы получить раствор по эхинохрому 0,05-0,1%. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе при температуре 30-40°C до заданной концентрации, оценивая количество испаренной воды. Готовую форму фильтруют сначала через префильтр для удаления возможных крупных примесей, а затем через стерилизующий фильтр 0,22 мкм и расфасовывают в стерильную тару.

1.6 Способ получения МКФ Эхинохрома через раствор в расплаве ПАВ.

Готовят навески ПАВ и Эхинохрома так, чтобы весовые отношения ПАВ к эхинохрому составляли пропорцию 5:1. Отмеренную дозу ПАВ разогревают до температуры перехода в вязко-текучее состояние (40-60°C) (расплав) и постепенно добавляют при перемешивании навеску эхинохрома до получения прозрачного однородного раствора. Полученный вязкий раствор постепенно при перемешивании вливают в воду, разогретую до 60°C. Количество воды выбирается в зависимости от навески эхинохрома так, чтобы получить раствор по эхинохрому 0,05-0,1%. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе при температуре 30-40°C до заданной концентрации, оценивая количество испаренной воды. Готовую форму фильтруют сначала через префильтр для удаления возможных крупных примесей, а затем через стерилизующий фильтр 0,22 мкм и расфасовывают в стерильную тару.

1.7 Способ получения МКФ эхинохрома со стабилизирующими добавками.

Готовят навески ПАВ и эхинохрома в соотношении по пп.1.5-1.6 и навеску стабилизирующей добавки - аскорбилпальмитата в количестве 0,2% от эхинохрома. Аскорбилпальмитат растворяют в расплаве ПАВ при 40-60°C, а затем вводят в раствор навеску эхинохрома. Далее поступают по п.1.5.

1.8 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Cremophor RH 40.

Поступают по п.1.1-1.8, выбирая в качестве ПАВ Cremophor RH 40.

1.9 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Твин - 80. Поступают по п.1.1-1.8, выбирая в качестве ПАВ Твин - 80.

1.10 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Soluplus. Поступают по п.1.1-1.4, выбирая в качестве ПАВ Soluplus.

1.11 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Cremophor EL.

Поступают по п.1.5-1.7, выбирая в качестве ПАВ Cremophor EL в соотношении ПАВ:эхинохром 5:1.

1.12 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Cremophor A25

Поступают по п.1.5-1.7, выбирая в качестве ПАВ Cremophor A25 в соотношении ПАВ:эхинохром 5:1.

1.13 Способ получения МКФ с применением в качестве ПАВ Cremophor A6.

Поступают по п.1.5-1.7, выбирая в качестве ПАВ Cremophor A6 в соотношении ПАВ:эхинохром 5:1.

Литература

1. Патент РФ 2240814 A61K 35/78, 2004.

2. Патент РФ 2321420 A61K 36/28, 2008.

3. Патент РФ 2213570 A61K 35/78, 2003.

4. Патент РФ №2139935 C12P 23/00, 1999.

5. Патент РФ №2137472 A61K 31/05, 1999.

1. Средство, обладающее кардиопротекторным действием, на основе эхинохрома - 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона, который получают из природного источника (плоских морских ежей) или синтетическим путем, отличающееся тем, что оно представляет собой водный раствор эхинохрома в молекулярно-капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата с дифильным поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильно-липофильного баланса в диапазоне 12-18.

2. Способ получения средства, обладающего кардиопротекторным действием, на основе эхинохрома, отличающийся тем, что получение молекулярно-капсулированной формы водорастворимого ассоциата осуществляют путем гомогенизации эхинохрома и дифильного поверхностно-активного вещества, имеющего гидрофильно-липофильный баланс в диапазоне 12-18, в общем растворителе, например этаноле, с последующим переводом такого раствора в водную фазу и концентрированием путем испарения растворителя и воды.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в раствор готовой молекулярно-капсулированной формы вводят стабилизирующие добавки.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве стабилизирующей добавки используют аскорбиновую кислоту.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс осуществляют путем гомогенизации эхинохрома в расплаве поверхностно-активного вещества при соотношении поверхностно активного вещества к эхинохрому 4-5:1 в диапазоне температур 40-60°C.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что в расплав поверхностно-активного вещества дополнительно вводят добавки для стабилизации эхинохрома в форме молекулярно-капсулированного ассоциата в водной фазе.

7. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве стабилизирующей добавки используют аскорбилпальмитат.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Cremophor PH 40.

9. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Cremophor EL.

10. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Cremophor A25.

11. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Cremophor® A6.

12. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Soluplus.

13. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Твин-80.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и физиотерапии, и касается лечения заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Для этого проводят эндоназальное введение кортексина и проведение транскраниальной магнитотерапии в проекции зрительного пути с приставкой «Оголовье», охватывающей височные и затылочную области.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве лекарственного средства, обладающего противоишемическими свойствами с высокой степенью активности.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фенилимидазола общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа восстановления сердечной функции, после острого инфаркта миокарда, включающего повреждение области инфаркта, где способ включает введение субъекту ненабухаемую выделенную популяцию аутогенных мононуклеарных клеток, обогащенную CD34+ клетками, которые содержат субпопопуляцию, по меньшей мере 0,5×106 высокоактивных CD34+ клеток, экспрессирующих CXCR-4, которые обладают CXCR-4 опосредованной хемотаксической активностью и перемещаются в ответ на SDF-1; применения фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, восстанавливающего сердечную функцию у субъекта после острого инфаркта миокарда, включающего воспаление в области инфаркта, где фармацевтическая композиция включает указанную выделенную популяцию аутогенных мононуклеарных клеток.

Изобретение относится к медицине и касается способа стимуляции регенеративных процессов в ишемизированных тканях, включающего введение в организм больного среды культивирования стромальных клеток из жировой ткани человека, содержащей факторы роста VEGF, HGF, ангиопоэтин и ангиогенин.
Изобретение относится к фармацевтическому составу, представляющему собой раствор для инъекций, в состав которого входят при следующем соотношении, масс.%: этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5,0-6,0, янтарная кислота - 0,5-5,0, трилон Б - 0,1-0,2, натрия дисульфит - 0,8-1,0 и вода для инъекций - до 100.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого моделируют ишемию мышц голени, в том числе при одновременном дополнительном моделировании дефицита оксида азота внутрибрюшинным введением в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно.
Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для лечения смоделированной ишемии спинного мозга биологического объекта. Способ включает трехкратное введение внутрибрюшинно рекомбинантного эритропоэтина человека через 4-6 часов, 24 и 48 часов после действия, приведшего к возникновению ишемии спинного мозга.
Изобретение относится к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. Данное средство выполнено в форме гранулы с кишечнорастворимым покрытием и содержит: пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900 мг; изониазид от 19 до 26 мг; масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5 мг; кросповидон - 22-31 мг; дисульфит натрия - 4-12 мг; метилцеллюлоза - 11-19 мг, при этом плотность гранулы варьирует от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, размер частиц кросповидона в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата натрия и дисульфита натрия.

Изобретение относится к способу получения сухой фармацевтической композиции, диспергируемой в воде. Способ заключается в диспергировании действующего вещества в сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32, который плавится при температуре ниже 80°C, и напылении дисперсии в горячем состоянии на зернистый эксципиент в псевдоожиженном слое.

Изобретение относится к области фармации и касается новых фармацевтических композиций для пероральной доставки фитонутриентов. Фармацевтическая композиция включает, по меньшей мере, один фитонутриент из ряда: эпигаллокатехин-3-галлат, дииндолилметан, гинестеин, ресвератрол, куркумин, и солюбилизатор - привитый сополимер поливинилкапролактам/поливинилацетат/полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 90000-140000 г/моль при массовом соотношении, по меньшей мере, одного фитонутриента и солюбилизатора от 1:5 до 1:1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой имплантируемое депо лекарственного средства для уменьшения, предотвращения или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, содержащее клонидин в количестве от 1 масс.% до 15 масс.% депо лекарственного средства и, по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, причем указанное депо лекарственного средства обладает поверхностью, обеспечивающей высвобождение пиковой дозы клонидина в количестве от 5 масс.% до 20 масс.% от общего количества клонидина в указанном депо в течение 24 часов и высвобождение эффективного количества клонидина в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, три дня, указанный полимер обладает характеристической вязкостью от 0,45 дл/г до 0,55 дл/г и содержит поли(D,L-лактид), а указанный клонидин содержит гидрохлорид клонидина.
Изобретение относится к наноэмульсии в качестве носителя биологически активного вещества, представляющего собой дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) или растительный экстракт.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает таблетку с замедленным высвобождением ацеклофенака, которая состоит из слоя немедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор рН, разрыхлитель, наполнитель и смазку, и слоя замедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку, при этом регулятор рН представляет собой натрия гидрокарбонат, полимер, контролирующий высвобождение, представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера, причем массовое соотношение смешивания гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера предпочтительно составляет от 10:1 до 20:1, натрия гидрокарбонат содержится в количестве 0,25-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, а водорастворимая добавка содержится в количестве 0,75-3 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, включающей оксигидроксид железа в количестве от 10 до 80% по весу, по отношению к общему весу композиции, который присутствует в количестве более 300 мг на лекарственную форму.

Группа изобретений относится к противоопухолевому средству и средству, усиливающему противоопухолевый эффект, которое комбинированно содержит липосомальное средство, полученное посредством инкапсулирования оксалиплатина в липосому, и комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей 3-18 масс.% улипристала ацетата; 60-95 масс.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций; 0-10 масс.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций; 1-10 масс.% кроскармеллозы натрия и 0,5-4 масс.% стеарата магния.
Изобретение относится к комбинированному средству для лечения гриппа и ОРВИ. Заявленное средство в качестве активных веществ содержит 100-400 мг парацетамола, 10 мг фенилэфрина гидрохлорида, 20 мг фенирамина малеата и 20-60 мг тилорона гидрохлорида.
Наверх