Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики



Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики
Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики

 


Владельцы патента RU 2521228:

ФотоКьюэр АСА (NO)

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому продукту для перорального введения, который содержит фотосенсибилизатор, представляющее собой соединение общей формулы I:

где R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Указанный фармацевтический продукт представлен в форме таблетки, пилюли или капсулы, имеющей энтеросолюбильное и резистентное к действию желудочного сока покрытие, или в форме таблетки или капсулы, содержащей множество шариков, драже, гранул или мини-таблеток, покрытых энтеросолюбильным и резистентным к действию желудочного сока покрытием. Указанное покрытие распадается в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Изобретение также относится к применению указанного выше фотосенсибилизатора в изготовлении твердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении или диагностике ракового состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Также описан фотодинамический способ лечения или диагностики ракового состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта путем введения твердого фармацевтического продукта, содержащего фотосенсибилизатор. Изобретение обеспечивает доставку фотосенсибилизатора в нижние отделы желудочно-кишечного тракта и гомогенное распределение фотосенсибилизатора в нужной области, тем самым улучшая результат фотодинамического лечения или диагностики. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 54 пр.

 

Данное изобретение относится к способам фотодинамического лечения и диагностики таких состояний, как рак, и в частности к применению в таких способах твердых фармацевтических продуктов, содержащих фотосенсибилизатор, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA). Описанные здесь фармацевтические продукты в особенности подходят для применения в лечении и диагностике раковых и доброкачественных состояний нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (главным образом нижней части тонкой кишки, толстой кишки и прямой кишки) и органов женской репродуктивной системы (т.е. матки, шейки матки, влагалища).

Фотодинамическая терапия (PDT) является относительно новой методикой, которая используется в лечении различных раковых заболеваний, а также других заболеваний. PDT включает введение фотосенсибилизирующих агентов с последующей экспозицией фотоактивирующим светом для активации фотосенсибилизирующих агентов и их преобразования в цитотоксическую форму, что приводит к разрушению клеток и тем самым к излечению заболевания. Известны и описаны в литературе несколько фотосенсибилизирующих агентов, включая 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) и некоторые ее производные, например эфиры 5-ALA.

В настоящее время клиническое применение в PDT и фотодинамической диагностике (PDD) имеют три фармацевтических препарата, содержащие 5-ALA или ее эфир. Это Metvix® и Hexvix®, разработанные Photocure ASA (Осло, Норвегия), и Levulan Kerastick®, разработанный DUSA Pharmaceuticals (Канада). Metvix® является кожным препаратом для лечения старческого кератоза и базально-клеточной карциномы, который содержит метиловый эфир ALA в виде эмульсии (крема). Hexvix® является водным раствором, содержащим гексиловый эфир ALA, для инстилляции в мочевой пузырь при диагностике рака мочевого пузыря. Levulan Kerastick® является двухкомпонентным препаратом для приготовления раствора 5-ALA непосредственно перед применением. Этот препарат может использоваться для лечения кожных заболеваний.

Хотя эти препараты полезны в клинической практике, все они обладают недостатком, связанным с нестабильностью 5-ALA. 5-ALA и ее эфиры подвержены широкому спектру реакций разложения, которые ограничивают срок хранения фармацевтических продуктов, содержащих эти соединения.

Для преодоления этой проблемы было предложено несколько различных способов. Например, для продукта Metvix® проблема нестабильности решается хранением крема при пониженной температуре, а продукт Levulan Kerastick® поставляется отдельно от своего растворителя, и таким образом раствор, вводимый субъекту, готовится только непосредственно перед применением. Hexvix® поставляется в виде лиофилизированного порошка и растворяется в водном растворе непосредственно перед применением.

Эти подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно транспортировать и хранить медицинские препараты при пониженной температуре. Кроме того, предпочтительнее, как правило, поставлять фармацевтические композиции в готовой для использования форме, так как это намного удобнее для практикующих специалистов. Поставка готовых для использования форм также позволяет обеспечить правильную и точную концентрацию изготавливаемых композиций. Это особенно существенно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая рак, где правильная дозировка вводимого лекарственного средства может быть критически важной.

US 2003/125388 описывает альтернативный поход к обеспечению стабильности препаратов 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую константу меньше 80 при 25°С, и которая выступает в роли стабилизатора. Предполагается, что использование неводной жидкости способствует образованию енольной формы 5-ALA и тем самым препятствует ее распаду. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают спирты, простые и сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Эта композиция может быть частью набора для терапевтического или диагностического использования. Другая часть набора представляет собой композицию, содержащую воду. В этом случае эти две части набора смешивают перед использованием.

Таким образом, подход, предложенный в US 2003/125388, обладает тем же недостатком, что и Levulan Kerastick®, так как в общем случае нежелательно поставлять лекарственные средства в форме, которая требует от практикующего врача готовить непосредственно вводимый фармацевтический препарат. Более того, введение неводной жидкости животному может быть не всегда желательным.

Следующий недостаток, которым обладают все вышеуказанные способы, заключается в том, что препараты в виде жидкостей и кремов затруднительно использовать для лечения, особенно местного, многих областей тела. Этот недостаток особенно проявляется в случае лечения рака, так как это заболевание поражает различные части тела.

Области тела, которые затруднительно лечить, используя традиционные методы PDT и PDD, включают нижний отдел желудочно-кишечного тракта и женскую репродуктивную систему (т.е. матку, шейку матки, влагалище). В настоящее время отсутствуют продукты, доступные для клинического использования в фотодинамической диагностике или терапии этих частей тела. Это является серьезной проблемой, особенно в отношении толстой и прямой кишки, которые могут быть подвержены серьезным и опасным для жизни заболеваниям, таким как колиты, колоректальный рак, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, и различным местным инфекциям, а также в отношении шейки матки, которая может быть подвержена инфекционным заболеваниям и раку шейки матки. По-прежнему сохраняется медицинская потребность в способах ранней диагностики этих заболеваний, в особенности колоректального рака и рака шейки матки.

Современные способы диагностики колоректального рака включают наблюдение за такими клиническими симптомами, как наличие крови в стуле, боли в нижней части живота, потеря веса, колоскопию и рентгеноскопию. Прогноз для пациентов с колоректальным раком зависит; как и для большинства других форм рака, от стадии заболевания на момент постановки диагноза и, в особенности, от наличия у пациента обширных отдаленных метастазов. В настоящее время в клиническом применении находятся несколько терапевтических лекарственных средств для лечения колоректального рака, однако эти средства имеют клинические ограничения и поэтому сохраняется медицинская потребность в иных схемах лечения и альтернативных способах ранней диагностики.

Одной из наиболее серьезных инфекций шейки матки является вирус папилломы человека (HPV), который может вызывать рак шейки матки. Инфекция HPV является общим фактором для почти всех случаев развития рака шейки матки. Оценки распространенности инфекции HPV отличаются, но обычно составляют около 30% среди всех женщин. Недавно были разработаны вакцины против HPV, например Gardasil® и Cervarix®. Однако рак шейки матки остается опасным для жизни заболеванием. К сожалению, рак часто диагностируется поздно, так как симптомы могут отсутствовать до тех пор, пока рак не разовьется до последней стадии. Одним из возможных ранних признаков рака шейки матки является вагинальное кровотечение. Диагностика рака шейки матки основывается на биопсии. Основным способом лечения является хирургическая операция, однако, на поздних стадиях заболевания может применяться радиационная и химиотерапия. Прогноз для пациентов с раком шейки матки зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза.

Предназначенные для перорального введения композиции, содержащие 5-ALA и ее производные, например растворы, суспензии, классические таблетки и капсулы (содержащие водные композиции) имеют ряд недостатков при использовании в диагностике и/или лечении раковых и доброкачественных заболеваний нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Это относится к стабильности при хранении фармацевтического продукта, стабильности продукта in vivo при прохождении через весь желудочно-кишечный тракт и системной токсичности в результате всасывания 5-ALA и ее производных. В свою очередь, системное всасывание 5-ALA приводит к снижению клинической эффективности в области, требующей лечения.

Следовательно, все еще существует потребность в альтернативных способах фотодинамического лечения и/или диагностики таких состояний как, например, рак. В частности существует потребность в улучшенных способах диагностики и/или лечения раковых и доброкачественных поражений в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, особенно в нижней части тонкой кишки, толстой кишке и прямой кишке. Также существует потребность в улучшенных способах диагностики и/или лечения раковых и доброкачественных поражений органов женской репродуктивной системы (т.е. матки, шейки матки и влагалища), особенно шейки матки.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые твердые фармацевтические продукты, содержащие 5-ALA или ее производное (например эфир ALA), не имеют проблем, характерных для известных из уровня техники препаратов. Твердые фармацевтические продукты стабильны при комнатной температуре, удобны в обращении, просты в использовании и могут быть быстро доставлены в нижний отдел желудочно-кишечного тракта, особенно в нижнюю часть тонкой кишки и во всю толстую и прямую кишку. Они также могут быть быстро и локально доставлены к органам женской репродуктивной системы, в частности к шейке матки. Такие продукты, кроме того, решают проблему снижения эффективности известных композиций при применении для вышеуказанных областей тела. Точнее говоря, они способны обеспечить эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в области, требующей лечения (например, в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта или в женской репродуктивной системе). Также они могут обеспечивать по существу гомогенное (т.е. однородное) распределение активного фотосенсибилизирующего агента в нужной области, тем самым улучшая результат применения PDT и PDD.

Таким образом, один из аспектов изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA) в изготовлении фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении или диагностике (например лечении) рака, инфекции, ассоциированной с раком, или в лечении или диагностике доброкачественного состояния, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества. Предпочтительно продукт предназначен для применения в фотодинамическом лечении или диагностике ракового или доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта или женской репродуктивной системы.

Следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении рака в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Последующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике рака в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Еще один аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Другой аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении доброкачественного состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Альтернативный аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении женской репродуктивной системы (например рака шейки матки), где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике рака женской репродуктивной системы (например рака шейки матки), где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Последующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамической диагностике доброкачественного состояния женской репродуктивной системы, где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Еще один аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественника или производную (например эфир 5-ALA) в изготовлении фармацевтического продукта для использования в фотодинамическом лечении доброкачественного состояния женской репродуктивной системы, где указанный фармацевтический препарат имеет твердую форму.

Описанные здесь способы диагностики могут также осуществляться во время хирургического вмешательства, при котором пациенту вводят диагностический агент и затем операцию выполняют под синим светом. То, что область поражения или заболевания флюоресцируют под синим светом, помогает хирургу определить «хирургическую границу» и тем самым позволяет избирательнее производить резекцию пораженной области (например опухоли). Применение описанных здесь фотосенсибилизирующих в хирургических способах является еще одним аспектом изобретения.

Терапевтические и диагностические способы, описанные здесь, могут также использоваться в форме комбинированной терапии. Например, за курсом PDT в отношении ракового или доброкачественного состояния, проведенным с использованием любых описанных здесь способов, может затем следовать PDD способ (например, для определения эффективности PDT и/или для выявления рецидива состояния).

Таким образом, следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA), в изготовлении фармацевтического продукта, который находится в форме твердого вещества, для использования в способе, включающем стадии: (1) проведение фотодинамического лечения ракового или доброкачественного состояния нижнего отдела желудочно-кишечного тракта или женской репродуктивной системы пациента; и (2) проведение фотодинамической диагностики указанного пациента. По меньшей мере одну из стадий (1) и (2) осуществляют после введения указанному пациенту фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA). Предпочтительно обе стадии (1) и (2) осуществляют после введения такого фотосенсибилизатора.

Последующий аспект изобретения предусматривает способ фотодинамического лечения или диагностики рака, инфекции, ассоциированной с раком, или доброкачественного состояния, включающий следующие стадии:

(а) введение в организм фармацевтического продукта, как он определен выше;

(б) возможно ожидание в течение периода времени, необходимого для достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в ткани в желаемой области; и

(в) фотоактивацию фотосенсибилизатора.

Еще один аспект изобретения предусматривает фотодинамический способ диагностики рака, инфекции, ассоциированной с раком, или доброкачественного состояния у животного, которому предварительно был введен фармацевтический продукт, как он определен выше, включающий:

(1) возможно ожидание в течение времени необходимого для достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в желаемой области;

и

(2) фотоактивацию фотосенсибилизатора.

Другой аспект изобретения предусматривает твердый фармацевтический продукт, содержащий фотосенсибилизатор, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где указанный фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий, капсулу, пилюлю или таблетку. Предпочтительно указанный фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий, пилюлю или таблетку.

Определенный выше твердый фармацевтический продукт для применения в медицине является еще одним аспектом изобретения.

В данном документе термин «фармацевтический продукт» относится к объекту, который фактически вводят субъекту.

В данном документе термин «твердый» относится к физическому состоянию описываемого объекта (т.е. представляющему собой твердое вещество, а не жидкость или газ). Таким образом, жидкости, растворы, гели и кремы не охватываются этим термином. Характерные примеры твердых фармацевтических продуктов, которые охватываются изобретением, включают капсулы, таблетки, пилюли, пессарии и суппозитории.

Фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при введении. Предпочтительные твердые фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при температуре по меньшей мере 20°С, более предпочтительно при температуре по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно при температуре по меньшей мере 37°С (т.е. при температуре тела) и наиболее предпочтительно при температуре по меньшей мере 40°С.

В данном документе термин «фармацевтический продукт» относится к смеси по меньшей мере двух различных компонентов. Таким образом, кислота 5-ALA или производное ALA сами по себе не составляют фармацевтический продукт. Предпочтительные фармацевтические продукты содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В данном документе термин «лечение» включает как радикальное лечение, так и профилактическое лечение.

Термин «предшественники» в данном документе относится к предшественникам 5-ALA, которые в результате метаболизма превращаются в нее и таким образом по существу ей эквивалентны. Таким образом, термин «предшественник» охватывает биологических предшественников протопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема. Термин «производные» включает фармацевтически приемлемые соли и химически модифицированные агенты, например сложные эфиры, такие как эфиры 5-ALA.

Применение 5-ALA и ее производных (например эфиров 5-ALA) в PDT хорошо известно в научной и патентной литературе (см., например, WO 2006/051269, WO 20051092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 и US 6034267, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки). Все подобные производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для использования в описанных здесь способах.

Полезные в соответствии с изобретением производные 5-ALA могут быть любыми производными 5-ALA, которые способны образовывать протопорфирин IX (PpIX) или любой другой фотосенсибилизатор (например производное PpIX) in vivo. Обычно такие производные будут представлять собой предшественник PpIX или его производное (например, сложный эфир PpIX) в пути биосинтеза гема и, следовательно, они способны индуцировать накопление PpIX в области заболевания после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX и его производных включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo как промежуточное соединение при биосинтезе PpIX, или которые могут быть превращены (например ферментативно) в порфирины без образования 5-ALA как промежуточного соединения. К предпочтительным для использования в описанных здесь способах соединениям относятся эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты и их N-замещенные производные являются предпочтительными фотосенсибилизаторами для использования по изобретению. Особенно предпочтительны те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной (т.е. эфиры ALA). Подобные соединения широко известны и описаны в литературе (см., например, WO 96/28412 и WO 02/10120 от Photocure ASA, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки).

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты с замещенными или незамещенными, предпочтительно замещенными, алканолами, т.е. алкиловые эфиры или, более предпочтительно, замещенные алкиловые эфиры, являются особенно предпочтительными фотосенсибилизаторами для использования по изобретению. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I

(где R1 представляет собой замещенную или незамещенную, предпочтительно замещенную, неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу (например замещенную неразветвленную алкильную группу); и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, например группу R1) и их фармацевтически приемлемые соли.

В данном документе, если не указано иное, термин «алкил» включает любую циклическую, неразветвленную или разветвленную алифатическую насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу с длинной или короткой цепью. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- и полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие группы могут содержать вплоть до 40 атомов. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, более предпочтительны содержащие вплоть до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно вплоть до 8, и наиболее предпочтительно вплоть до 6, например вплоть до 4 атомов углерода.

Замещенные алкильные группы R1 и R2 могут быть моно- и полизамещенными. Подходящие заместители могут быть выбраны из групп гидрокси, алкокси, ацилокси, алкосикарбонилокси, амино, арил, нитро, оксо, фторо, -SR3, и , и каждая алкильная группа может быть возможно прервана одной или более группами -O-, -NR3-, -S- или -PR3-, в которых R3 является атомом водорода или C1-6алкильной группой).

Предпочтительные замещенные алкильные группы R1 включают группы, несущие одну или более оксогрупп, предпочтительно неразветвленные С4-12алкильные (например C8-10алкильные) группы, замещенные одной, двумя или тремя (предпочтительно двумя или тремя) оксогруппами. Примеры таких групп включают группы 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Особенно предпочтительны для использования по изобретению те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R2 представляет собой атом водорода. В наиболее предпочтительных соединениях каждый R2 представляет собой атом водорода.

Соединения формулы I, в которых R1 представляет собой незамещенную алкильную группу (предпочтительно C1-8алкильную, например С1-6алкильную) или, более предпочтительно, алкильную группу (например C1-2алкильную, особенно C1алкильную), замещенную определенным выше заместителем (например такой арильной группой, как фенил, или такой алкоксигруппой, как метоксигруппа) также являются предпочтительными.

Незамещенные алкильные группы, которые могут быть использованы по изобретению, включают как разветвленные, так и неразветвленные углеводородные группы. Соединения формулы I, в которых R1 представляет собой C4-8, предпочтительно Cs-e, неразветвленную алкильную группу, которая разветвлена посредством одной или более C1-6алькильных (например С1-2алкильных) групп, являются предпочтительными. Типичные примеры подходящих незамещенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил. 4-метилпентил является особенно предпочтительным.

Соединения формулы I, в которых R1 представляет собой C1-10 неразветвленную алкильную группу, также являются предпочтительными. Типичные примеры подходящих незамещенных алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и октил (например н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил). Гексил, особенно н-гексил, является особенно предпочтительной группой. Метил также является особенно предпочтительной группой.

Особо предпочтительными для использования по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R1 представляет собой C1-2алкильную группу (предпочтительно С1алкильную группу), возможно замещенную арильной группой.

Также предпочтительными для использования по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R1 представляет собой алкильную группу (например С1-2, особенно С1алкильную группу), замещенную арильной группой (например фенилом). Предпочтительные замещенные алкильные R1 группы, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, включают С1-6алькильные группы, предпочтительно С1-4алкильные группы, особенно предпочтительно С1 или С2алкильные (например С1алкильные) группы, замещенные (предпочтительно по концам) возможно замещенной арильной группой.

Под «арильной группой» подразумевается группа, которая является ароматической. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 углеродных атомов, более предпочтительно вплоть до 12 углеродных атомов, например 10 или 6 углеродных атомов.

Арильные группы, которые могут присутствовать в соединениях по изобретению, могут быть гетероароматическими (например 5-7-членными гетероароматическими группами), но предпочтительны негетероароматические группы. Под «негетероароматической» подразумевается арильная группа, имеющая ароматическую систему, содержащую электроны исключительно от углеродных атомов. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил, особенно фенил. В предпочтительных для использования по изобретению соединениях могут присутствовать одна или две арильные группы, предпочтительно одна.

Предпочтительный аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который является соединением формулы I, где R1 представляет собой замещенную арильной группой С1-4алкильную группу (предпочтительно С1-2, например С1), предпочтительно где указанная арильная группа содержит вплоть до 20 углеродных атомов (например вплоть до 12 углеродных атомов, особенно 6 углеродных атомов) и сама возможно замещена, и каждый R2 является таким, как определено выше (например каждый R2 является водородом), или его фармацевтически приемлемой солью, в изготовлении лекарственного средства для использования в предупреждении или лечении акне.

Арильные группы, которые могут присутствовать в соединениях по изобретению, могут быть замещены одной или более (например от 1 до 5) группами, более предпочтительно одной или двумя группами (например одной группой). Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Подходящие группы-заместители могут включать галогеноалкильные (например трифторметильные) группы, алкоксигруппы (например -OR группы, где R предпочтительно является С1-6алькильной группой), галогено (например йод, бром, и в особенности хлор и фтор), нитрогруппы и С1-6алькильные группы (предпочтительно С1-4алкильную группу). Предпочтительные С1-6алькильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особо предпочтительные группы-заместители включают хлоро и нитро. Еще более предпочтительно, если арильная группа является незамещенной.

Предпочтительные для использования по изобретению соединения включают метиловый эфир ALA, этиловый эфир ALA, пропиловый эфир ALA, бутиловый эфир ALA, пентиловый эфир ALA, гексиловый эфир ALA, октиловый эфир ALA, 2-метоксиэтиловый эфир ALA, 2-метилпентиловый эфир ALA, 4-метилпентиловый эфир ALA, 1-этилбутиловый эфир ALA, 3,3-диметил-1-бутиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Более предпочтительные для использования по изобретению соединения включают метиловый эфир ALA, этиловый эфир ALA, 2-метоксиэтиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Более предпочтительные для использования по изобретению соединения включают бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA, 4-метилбензиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA, 4-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA, 4-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, 4-метоксибензиловый эфир ALA, 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 4-фторбензиловый эфир ALA, 2-фторбензиловый эфир ALA, 3-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA, 3-нитробензиловый эфир ALA, 4-нитробензиловый эфир ALA, 2-фенилэтиловый эфир ALA, 4-фенилбутиловый эфир ALA, 3-пиридинил-метиловый эфир ALA, 4-дифенил-метиловый эфир ALA и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]аминолевулинат.

Особенно предпочтительные для использования в описанных здесь способах соединения включают бензиловый эфир ALA, 4-изопропилбензиловый эфир ALA и 4-метилбензиловый эфир ALA, в особенности бензиловый эфир ALA. 4-Нитробензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA и бензиловый эфир ALA особенно предпочтительны.

Еще более предпочтительными соединениями для использования согласно изобретению являются 5-ALA, метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA, бензиловый эфир 5-ALA и их физиологически приемлемые соли. Среди них гексиловый эфир 5-ALA и его физиологически переносимые соли особенно предпочтительны, например гексиловый эфир 5-ALA в форме соли HCl.

Соединения для использования по изобретению могут быть получены с помощью любой общепринятой методики, доступной на современном уровне технологии (например, как описано в WO 02/10120 от Photocure ASA). Например, эфиры 5-ALA могут быть получены взаимодействием 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии основания. Альтернативно соединения для использования по изобретению могут иметься в продаже (например от Photocure ASA, Norway).

Соединения для использования согласно способу по изобретению могут быть в форме свободного амина (например -NH2, -NHR2 или -NR2R2) или предпочтительнее в форме физиологически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения физиологически приемлемых органических и неорганических кислот. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистовдородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Особенно предпочтительными являются соли присоединения сульфоновой кислоты и ее производных, как описано в WO 2005/092838 от PhotoCure ASA, полный текст которого включен в данный документ посредством ссылки. Методики получения солей общеприняты на современном уровне технологии.

Упомянутые выше соединения могут быть использованы для изготовления твердого фармацевтического продукта любым общепринятым способом. Необходимая концентрация фотосенсибилизатора в фармацевтических продуктах по изобретению будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в котором он содержится, предназначенный путь введения, природу рака, подлежащего лечению или диагностированию, и субъекта, подлежащего лечению. В целом, однако, концентрация фотосенсибилизатора обычно лежит в диапазоне от 1% до 50%, предпочтительно от 1% до 40%, например от 2% до 25%, предпочтительно от 5% до 20% по массе от общей массы фармацевтического продукта.

Предпочтительные фармацевтические продукты для использования по изобретению содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Специалист способен выбрать подходящий носитель или эксципиент основываясь, например, на выбранном пути введения и раке, который подлежит лечению или диагностированию. Типичные примеры эксципиентов и носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических продуктах, включают агар, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аминокислоты, соли кальция (например, гидрофосфат кальция), соли аммония (например, ацетат аммония), карбомеры, карбополы, соединения и производные целлюлозы (например микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу), лимонную кислоту, соединения и производные крахмала (например кукурузный крахмал, кроскармелозу, кросповидон, циклодестрины, такие как бета-циклодекстрин, лактозу, такую как безводная лактоза или гидратированная лактоза, мальтодекстрин, маннит), ментол, синтетические полимеры (например сополимеры метакриловой кислоты), производные полиэтиленгликоля (например полисорбаты), соли калия (например гидрофосфат калия), соли натрия (например карбонат натрия), повидон, производные сорбитана, тальк, воск, полиэтиленгликоль, полоксамер, среднецепочечные триглицериды, глицериды C8-18 жирных кислот (например твердый жир) и их смеси. Масла Miglyol® (Миглиол), которые представляют собой эфиры насыщенных каприловой и каприновой жирных кислот, полученных из кокосового и пальмового масла, и глицерина или пропиленгликоля, являются особенно предпочтительными для использования по изобретению. Например, они могут быть использованы в получении капсул с жидким наполнением, содержащих фотосенсибилизирующий агент.

Кроме того, фармацевтические эксципиенты и носители, которые могут быть использованы в описанных здесь фармацевтических продуктах, перечислены в различных справочниках (например, D.E.Bugay and W.P.Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor, Munich, 2002) и Н.Р.Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Editio Cantor Aulendorf, 1989)).

Промоторы всасывания могут оказывать благоприятное воздействие, усиливая фотосенсибилизирующий эффект фотосенсибилизатора, содержащегося в фармацевтических продуктах по изобретению. Таким образом, в продукты могут быть включены агенты, способствующие поверхностному проникновению, в особенности диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO). Агент, способствующий поверхностному проникновению, может представлять собой любой описанный в фармацевтической литературе агент, способствующий проникновению через кожу, например хелаторы (например этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA)), поверхностно-активные вещества (например додецилсульфат натрия), поверхностно-неактивные вещества, соли желчных кислот (например, дезоксихолат натрия) и жирные кислоты (например олеиновую кислоту). Примеры подходящих агентов, способствующих поверхностному проникновению, включают изопропанол, НРЕ-101 (доступен от Hisamitsu), DMSO и другие диалкилсульфоксиды, в частности н-децилметилсульфоксид (NDMS), диметилсульфацетамид, диметилформамид (DMFA), диметилацетамид, гликоли, различные производные пирролидона (Woodford et al., J.Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) и Azone® (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) или их смеси. Предпочтительны для использования в описанных здесь композициях те агенты, способствующие поверхностному проникновению, которые являются твердыми веществами при температуре окружающей среды.

Агент, способствующий поверхностному проникновению, может удобным образом присутствовать в диапазоне концентраций от 0,2% до 50% по массе от общей массы фармацевтического продукта, в котором он присутствует, например приблизительно 10% по массе от общей массы фармацевтического продукта, в котором он присутствует.

Хелирующие агенты также могут оказывать благоприятное воздействие на улучшение фотосенсибилизирующего эффекта фотосенсибилизатора, присутствующего в фармацевтических продуктах по изобретению. Например, хелатирующие агенты могут быть включены для улучшения накопления Pp, так как хелатирование железа хелатирующим агентом предотвращает его включение в Pp с образованием гема под воздействием фермента феррохелатазы, тем самым приводя к накоплению Pp. В результате этого фотосенсибилизирующий эффект увеличивается.

Подходящие хелатирующие агенты, которые могут быть включены в фармацевтические продукты по изобретению, включают аминополикарбоновые кислоты, например любые хелатообразующие агенты, описанные в литературе по детоксикации металлов или по хелатированию ионов парамагнитных металлов в магнитно-резонансных контрастных веществах. В частности, могут быть отмечены EDTA, CDTA (циклогексантриаминтетрауксусная кислота), DTPA (диэтилентриаминпентауксусная кислота), DOTA (1,4,7,10-тетра-азациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота) и их хорошо известные производные и аналоги. EDTA и DTPA особенно предпочтительны. Также для достижения эффекта хелатирования железа могут быть использованы дезферриоксамин и другие сидерофоры, например, вместе с хелатирующими агентами на основе аминополикарбоновых кислот, такими как EDTA.

При включении в фармацевтический продукт хелатирующий агент обычно может использоваться в концентрациях от 0,05% до 20%, например от 0,1% до 10%, по массе от общей массы фармацевтического продукта, в котором он присутствует.

Фармацевтические продукты по изобретению могут дополнительно содержать противораковоый агент. Таким образом, следующий аспект изобретения предусматривает применение фотосенсибилизатора, который представляет собой 5-ALA или ее предшественник или производное (например эфир 5-ALA) вместе с противораковым агентом в изготовлении фармацевтического продукта для использования в лечении рака или инфекции, ассоциированной с раком, где указанный фармацевтический продукт находится в форме твердого вещества.

Дальнейший аспект изобретения предусматривает набор или упаковку, содержащие определенный выше фармацевтический продукт, и отдельно противораковый агент для одновременного, раздельного или последовательного применения в способе лечения рака или инфекции, ассоциированной с раком.

Предпочтительными противораковыми агентами, присутствующими в фармацевтическом продукте и наборе по изобретению? являются противоопухолевые агенты. Типичные примеры противоопухолевых агентов включают алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, топотекан, тенипозид, паклитаксел, этопозид и доцетаксел), алкилирующие агенты (например такие алкилсульфонаты, как бусульфан), азиридины (например карбоквон, этиленимины и метилмеламины), азотистые иприты (например хлорамбуцил, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид и мелфалан), производные нитрозомочевины (например кармустин и ломустин), антибиотики (например митомицины, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и блеомицины), антиметаболиты (например аналоги фолиевой кислоты и антагонисты, такие как метотрексат и ралтитрексед), аналоги пурина (например 6-меркаптопурин), аналоги пиримидина (например тегафур, гемцитабин, фторурацил и цитарабин), цитокины, ферменты (например, L-аспарагиназа, ранпирназа), иммуномодуляторы (например, интерфероны, иммунотоксины, моноклональные антитела), таксаны, ингибиторы топоизомераз, комплексы платины (например, карбоплатин, оксалиплатин и цисплатин) и гормональные агенты (например андрогены, эстрогены, антиэстрогены) и ингибиторы ароматазы. Другие противоопухолевые агенты для использования по изобретению включают имиквимод, иринотекан, лейковорин, левамизол, этопозид и гидроксимочевину.

Особенно предпочтительные противораковые агенты для использования по изобретению включают 5-фторурацил, имиквимод, цитокины, митомицин С, эпирубицин, иринотекан, оксалиплатин, лейковорин, левамизол, доксорубицин, цисплатин, этопозид, доксирубицин, метотрексат, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, гидроксимочевину и винорелбин. Еще более предпочтительны для использования в качестве противораковых агентов такие антибиотики, как аналоги митомицина и пиримидина, например, 5-фторурацил.

Фармацевтические продукты могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажняющие агенты, консерванты, корригенты и/или ароматизаторы. Фармацевтические продукты для использования в способе по изобретению могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение фотосенсибилизатора после введения пациенту при помощи хорошо известных из уровня техники процедур. В случае, когда они предназначены для перорального введения при лечении состояний в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, предпочтительно замедленное высвобождение.

Однако предпочтительные фармацевтические продукты по изобретению не включают неводные жидкости с диэлектрической константой менее 80 при 25°С. Особенно предпочтительные фармацевтические продукты не включают неводные жидкости, выбранные из спиртов, простых и сложных эфиров, поли(алкиленгликолей), фосфолипидов, DMSO, N-винилпирролидона, N,N-диметилацетамида и их смесей.

Твердые фармацевтические продукты, используемые в способе по изобретению, могут иметь любую традиционную твердую форму, например форму порошка, гранулы, пилюли, таблетки, пессария, суппозитория или капсулы.

Особенно предпочтительные твердые фармацевтические продукты для использования по изобретению включают определенный выше фотосенсибилизатор в форме твердой композиции. Таким образом, предпочтительными твердыми фармацевтическими продуктами для использования по изобретению являются таблетки, порошки, гранулы, пилюли, суппозитории и пессарии. Капсулы, содержащие порошок, шарики или гранулированные композиции, являются также предпочтительными фармацевтическими продуктами. Капсулы, содержащие полутвердые вещества или жидкости (предпочтительно неводные жидкости), также пригодны для использования по изобретению. Капсулы могут иметь покрытие. Предпочтительные покрытия капсул описаны ниже.

Предпочтительные твердые фармацевтические продукты по изобретению имеют форму таблетки, суппозитория, пилюли, капсулы или пессария. Эти продукты предпочтительно содержат по меньшей мере один определенный выше фотосенсибилизатор в форме твердой композиции. Такие продукты сами по себе обладают новизной и являются следующим аспектом изобретения.

В случае, если продукт поставлен в форме шариков (например очень мелких гранул), он может вводиться как таковой. Альтернативно, шарики могут быть включены в таблетку или капсулу. Таблетки или капсулы, содержащие множество шариков, являются особо предпочтительными для использования в описанных здесь способах и представляют собой еще один аспект изобретения. Аналогичным образом, если препарат поставлен в форме таблетки, он может вводиться как таковой, или, альтернативно, может быть помещен в капсулу, чтобы обеспечить разовую дозу в капсуле, содержащей множество мини-таблеток.

Предпочтительно, чтобы описанные здесь препараты, особенно те, которые предусмотрены для перорального введения, обеспечивали отсроченное высвобождение фотосенсибилизатора, особенно в случае, когда они предназначены для использования в лечении или диагностике состояний нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Отсроченное (например замедленное) высвобождение может быть достигнуто с помощью любого общепринятого способа, известного и описанного в уровне техники, такого как, например, зависящие от рН системы, разработанные для высвобождения фотосенсибилизатора в ответ на изменение рН, и зависящие от времени (или высвобождающиеся по времени) системы, разработанные для высвобождения фотосенсибилизатора по прошествии заранее установленного времени.

Предпочтительно описанные здесь твердые препараты (например таблетки, капсулы и пилюли) могут включать один или более дополнительных компонентов, которые продлевают высвобождение активного фотосенсибилизирующего агента. Такие замедляющие высвобождение агенты хорошо известны в уровне техники и могут включать, например, смолы, такие как гуаровая смола. Необходимое содержание таких компонентов (например смол) в твердом препарате может быть легко определено специалистом в данной области и, например, может находиться в пределах от 10% до 70% по массе, обычно около 50% по массе.

В частности, подходящими замедляющими высвобождение агентами для использования в описанных здесь композициях являются композиции Gelucire. Это инертные полутвердые воскообразные вещества, имеющие амфифильные свойства и доступные в вариантах с различными физическими характеристиками. Они идентифицируются по их температуре плавления и значению HLB. Температура плавления выражается в градусах Цельсия, a HLB (гидрофильно-липофильный баланс) является численной шкалой от 0 и до примерно 20. Меньшие значения HLB характеризуют более липофильные и гидрофобные вещества, большие значения - более гидрофильные и липофобные вещества. Композиции Gelucire обычно считаются эфирами жирных кислот и глицерина и эфирами PEG (полиэтиленгликоль) или полигликолизированными глицеридами. Семейство композиций Gelucire характеризуется широким спектром температур плавления от примерно 33°С до примерно 64°С, чаще всего от примерно 35°С до примерно 55°С, и различными значениями HLB от примерно 1 до примерно 14, чаще всего от примерно 7 до примерно 14. Например, Gelucire 44/14 обозначает температуру плавления около 44°С и значение HLB примерно 14. Подходящий выбор температуры плавления и значения HLB для Gelucire или смеси композиций Gelucire может обеспечить требуемые характеристики доставки для отсроченного высвобождения. Было обнаружено, что Gelucire 44/14 и Gelucire 50/02 особенно подходят для использования по изобретению, как отдельно, так и совместно. Было определено, что при совместном использовании смеси Gelucire 44/14 и Gelucire 50/02 в соотношениях 50:50 (масс./масс.) и 75:25 (масс./масс.) особенно эффективны для обеспечения необходимых характеристик отсроченного высвобождения.

Другие способы регулирования параметров высвобождения фотосенсибилизирующего агента включают использование дополнительных эксципиентов, которые распадаются в области, требующей лечения или выполнения диагностики (например в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта). Таким образом, фотосенсибилизатор доставляется непосредственно в требуемое место лечения или диагностики. Например, фотосенсибилизирующий агент может быть приготовлен вместе с матрицей (например заключен в нее), которая распадается в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Например, могут быть разработаны препараты с использованием энтеросолюбильных полимеров, которые имеют относительно высокий рН порог распада. Примеры подходящих агентов для формирования матрицы включают углеводы, например дисахариды, олигосахариды и полисахариды. Другие подходящие для матрицы вещества включают альгинаты, амилазу, целлюлозы, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, крахмал, пектины, декстран, циклодестрины, лактозу, мальтозу и хитозан.

Твердые препараты с покрытием могут также обеспечивать требуемые характеристики отсроченного высвобождения в результате разрушения покрытия в теле через заранее установленное время или при рН требуемой области желудочно-кишечного тракта. Типичные вещества для покрытия для использования по изобретению включают синтетические и полусинтетические полимеры. Предпочтительными полимерами являются ацетатфталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, поливинилацетатфталат, сополимеры метакриловой кислоты, например, Eudragit®, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, пектины и соли пектинов и поперечно-сшитые полимеры и сополимеры, например 2-гидроксиэтилметакрилат, поперечно сшитый с дивинилбензолом и N',N'-бис(бета-стирол-сульфонил)-4,4'-диаминобензолом.

Другие препараты и способы введения могут быть использованы для достижения не только требуемого пролонгированного или отсроченного высвобождения фотосенсибилизирующего агента, но и высокой и по существу гомогенной (т.е. равномерной) концентрации 5-ALA или ее производных в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. При проведении PDT или PDD предпочтительно покрыть всю толстую кишку фотосенсибилизирующим агентом. Требуемое равномерное покрытие может быть достигнуто за счет регулирования времени и места высвобождения агента в толстой кишке. Для этого подходят формы и режимы дозирования, которые включают множество индивидуальных доз (например, таблеток, капсул или смеси пилюль), которые способны после введения высвобождать активный компонент с различными скоростями и/или в различные интервалы времени. Индивидуальные дозы могут содержаться в разовой лекарственной форме, например множество шариков, маленьких драже, гранул или мини-таблеток может быть заключено в единую таблетку или капсулу, в которой индивидуальные шарики, драже, гранулы или мини-таблетки способны обеспечить разные профили высвобождения активного фотосенсибилизирующего агента. Обычно это называется «системами в форме множества частиц». Альтернативно дозировка может включать одну или более (предпочтительно несколько) разовых лекарственных форм (например одну или более таблеток или капсул), предназначенных для раздельного или одновременного введения, где индивидуальные разовые лекарственные формы различаются по своим профилям высвобождения. При лечении пациента предполагается, что будут введены две или более различных лекарственных форм (например капсул или таблеток), содержащих фотосенсибилизирующий агент и имеющих разные профили высвобождения. Например, используя три различные капсулы, можно поставить целью начало, середину и конец толстой кишки. Благодаря перистальтическим движениям толстой кишки, различные дозы перед высвобождением своего содержимого будут перемещаться на различную глубину толстой кишки, тем самым обеспечивая лучшее (т.е. более равномерное) покрытие стенок толстой кишки. В случае, когда клиническая доза включает более одной разовой дозы, различные разовые дозы могут вводиться одновременно или через различные промежутки времени.

Различные профили высвобождения (как индивидуальных частиц, например шариков, содержащихся в разовой лекарственной форме, так и множества отдельных лекарственных форм), могут быть достигнуты любым из описанных выше способов, например изменением природы и/или концентрации любого агента, способствующего высвобождению, применением подходящего покрытия и т.д. При использовании покрытия природа материала покрытия, толщина и/или концентрация компонентов в покрытии могут меняться так, как это необходимо для получения требуемого отсроченного высвобождения. Если для покрытия множества пилюль, таблеток или капсул используется один и тот же материал покрытия, отсроченное высвобождение может быть достигнуто последовательным увеличением концентрации агента, используемого для покрытия индивидуальных доз. Если шарики или гранулы с покрытием помещаются в капсулу или прессуются совместно с общепринятым эксципиентом для формирования таблетки, препарат считается лекарственной формой в форме множества частиц. В таких формах таблетки или капсулы, содержащие шарики или гранулы с покрытием, могут быть дополнительно покрыты подходящим энтеросолюбильным покрытием, которое может быть тем же самым, что и покрытие шариков или гранул, или отличаться от него.

Альтернативно, для обеспечения требуемого профиля высвобождения может быть использована комбинация агентов, способствующих быстрому и медленному высвобождению. Подходящий режим дозирования может, например, включать введение множества капсул или таблеток, которые содержат различные агенты, способствующие высвобождению. В этом отношении было обнаружено, что капсулы, содержащие Miglyol, подходят для относительно быстрого высвобождения фотосенсибилизирующего агента, тогда как капсулы, содержащие Gelucire, обеспечивают намного более медленное (отсроченное) высвобождение. Следовательно, введение комбинации таких капсул может быть использовано для обеспечения улучшенного покрытия слизистой оболочки толстой кишки.

Таким образом, предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к пероральной терапевтической или диагностической дозе 5-ALA или ее производного (например эфира 5-ALA), которая содержит множество таблеток или капсул или смесь шариков, содержащих компоненты, распадающиеся в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, и в которой индивидуальные таблетки, капсулы или шарики распадаются с кинетическими профилями, обеспечивающими интенсивное и гомогенное распределение 5-ALA или производного 5-ALA в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Общая доза может содержать различные типы шариков, например, в одной капсуле, где эти шарики распадаются с различными кинетическими профилями, что продлевает высвобождение 5-ALA или производного 5-ALA. Другой вариант заключается в том, что терапевтическая или диагностическая доза включает несколько отдельных лекарственных форм (более одной таблетки или капсулы), которые имеют различные кинетические профили распада.

Пероральные дозы описанных здесь препаратов могут, например, поставляться в виде упаковок, которые включают ряд индивидуальных доз, имеющих различные профили высвобождения. Для удобства использования индивидуальные дозы (например капсулы) могут быть маркированы цветовым кодом. Такие упаковки также являются частью изобретения.

Таблетки, капсулы и пилюли для использования по настоящему изобретению могут быть изготовлены любым общепринятым способом. Однако предпочтительно таблетки изготовляются прямым прессованием композиции, как описано выше, или прессованием после грануляции.

Как описано в данном документе, таблетки для использования в способе по настоящему изобретению могут иметь покрытие. Особенно предпочтительными покрытиями как для таблеток, так и для капсул являются растворимые в кишечнике и резистентные к действию желудочного сока покрытия. Такие покрытия обеспечивают стабильность таблетки или капсулы при рН желудка, и таблетка/капсула, таким образом, начинает высвобождать содержащийся в ней фотосенсибилизатор только после входа в кишечную систему, например толстую кишку. Типичные примеры веществ, подходящих для использования в качестве таких покрытий, включают ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и метакриловых эфиров и поливинилацетатофталата. Другие подходящие покрытия включают ацетатфталат целлюлозы (CAP), этилцеллюлозу, дибутилфталат и диэтилфталат. Сорта полимеров Eudragit®, которые способны к замедленному высвобождению, также являются особенно предпочтительными для использования в качестве материалов покрытия. Они основаны на сополимерах акрилата и метакрилатов с четвертичными аммониевыми группами в качестве функциональных групп, а также сополимеров этилакрилата с метилметакрилатом с нейтральными эфирными группами. Такие полимеры нерастворимы и проницаемы и их профили высвобождения могут быть модифицированы с помощью изменения соотношений компонентов смеси и/или толщины покрытия. Предпочтительно, чтобы такие покрытия не распадались в желудке (низкий рН), но разрушались в толстой кишке, где рН обычно равен примерно 6,5. Подходящие полимеры Eudragit® включают Eudragit® типов S и L.

Суппозитории и пессарии для использования по настоящему изобретению могут быть изготовлены любым общепринятым способом, например прямым прессованием композиции, содержащей фотосенсибилизатор, как описано выше, прессованием после грануляции или отливкой. Предпочтительно суппозитории приспособлены для введения в матку, влагалище или шейку матки.

В рецептуру суппозиториев и пессариев могут входить любые, упомянутые выше эксципиенты и носители, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кросповидон. Водорастворимые суппозитории и пессарии могут быть изготовлены из макроголов, пропиленгликолей, глицерина, желатина или их смесей. Изготовленные таким образом суппозитории и пессарии предпочтительно плавятся и растворяются после введения в тело и тем самым высвобождают содержащийся в них фотосенсибилизатор. Описанные здесь суппозитории и пессарии могут, кроме того, содержать агенты, способствующие биоадгезии, например агенты, повышающие адгезию к слизистой оболочке, для повышения адгезии и тем самым продления контакта композиции с мембранами слизистой оболочки, например эпителием влагалища.

Альтернативно суппозитории и пессарии могут быть изготовлены с использованием жирных и жироподобных соединений, например твердого жира (т.е. глицеридов C8-18 жирных кислот), смеси твердого жира и добавок, жира, парафина, глицерина и синтетических полимеров. Предпочтительным веществом является твердый жир, который преимущественно состоит из смесей триглицеридов высших жирных кислот вместе с моно- и диглециридами в разных пропорциях. Примеры подходящих твердых жиров включают ряд продуктов, продающихся под торговой маркой Witepsol (например Witepsol S55, Witepsol S58, Witepsol H32, Witepsol N35 и Witepsol H37). Изготовленные таким образом суппозитории и пессарии предпочтительно плавятся после введения в тело и тем самым высвобождают содержащийся в них фотосенсибилизатор. Таким образом, предпочтительные суппозитории и пессарии этого вида имеют температуру плавления в пределах 30°С-37°С.

Преимущество фармацевтических продуктов по изобретению состоит в том, что они стабильны. В частности, фотосенсибилизаторы, содержащиеся в фармацевтических продуктах по изобретению, не склонны к деградации и/или распаду. Вследствие этого фармацевтические продукты могут храниться, например, при комнатной температуре и влажности в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 месяцев, еще более предпочтительно в течение, по меньшей мере 24 месяцев и более (например, вплоть до 36 месяцев).

Твердые фармацевтические продукты по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально или местно (например, введением во влагалище или прямую кишку). Предпочтительный путь введения будет зависеть от ряда факторов, включая тяжесть и природу рака, подлежащего лечению или диагностике, локализацию рака и природу фотосенсибилизатора. Если требуется пероральное введение, предпочтительной формой фармацевтического продукта является таблетка или порошок, гранулы или шарики, содержащиеся в капсуле (например, в таблетке). Если требуется местное введение, то предпочтительной формой фармацевтического продукта является суппозиторий или пессарий.

После введения фармацевтического продукта, содержащего фотосенсибилизатор(ы), область, подлежащую лечению или диагностике, подвергают действию света для достижения требуемого фотосенсибилизирующего эффекта. Период времени после введения до воздействия светом будет зависеть от природы фармацевтического продукта, состояния, подлежащего лечению или диагностике, и формы введения. В целом, перед фотоактивацией необходимо, чтобы фотосенсибилизатор достиг эффективной концентрации в ткани в области ракового заболевания. Это обычно требует от 0,5 до 24 часов (например, от 1 до 3 часов).

В предпочтительной процедуре лечения или диагностики фотосенсибилизатор(ы) применяют к пораженной области с последующим облучением (например через промежуток времени около 3 часов). Если необходимо (например в ходе лечения), эта процедура может быть повторена, например, еще до 3 раз, с интервалами до 30 дней (например, 7-30 дней). В том случае, если процедура не приводит к удовлетворительному сокращению новообразования или полному выздоровлению, дополнительная терапия может быть проведена через несколько месяцев.

Способы облучения различных областей тела для терапевтических целей, например лампами или лазерами, хорошо известны из уровня техники (см., например, Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p.430-439). Длина волны света, используемого для облучения, может быть выбрана для достижения результативного фотосенсибилизирующего эффекта. Наиболее эффективным является свет с длиной волны в пределах 300-800 нм, обычно 400-700 нм, при этом обнаружено, что в этом случае свет проникает относительно глубоко. Как правило, облучение будет применяться с интенсивностью от 10 до 100 Дж/см2 и мощностью от 20 до 200 мВт/см2 при использовании лазера или с интенсивностью от 10 до 100 Дж/см2 и мощностью от 50 до 150 мВт/см2 при использовании ламп. Облучение предпочтительно выполнять в течение от 5 до 30 минут, предпочтительно 15 минут. Облучение может проводиться единым сеансом, или, альтернативно, могут использоваться дробные сеансы облучения, которые проводятся в несколько приемов, например, с промежутками между ними от нескольких минут до нескольких часов. Также может быть использовано множественное облучение.

При диагностическом использовании область предпочтительно сначала осматривается с помощью белого света. После этого подозрительные участки экспонируются под синим светом (обычно в области 400-450 нм). Затем по излучаемой флуоресценции (635 нм) избирательно определяются пораженные раком ткани. Причины селективности неизвестна, но, скорее всего, обусловлена более высокой метаболической активностью в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.

Способы и применения по изобретению могут использоваться для лечения и/или диагностики любого вида рака или любой инфекции, ассоциированной с раком. В данном документе термин «инфекции, ассоциированные с раком» означает любую инфекцию, которая позитивно коррелирует с развитием рака. Примером такой инфекции может служить вирус папилломы человека (HPV).

Может проводиться лечение или диагностика раковых заболеваний и инфекций, ассоциированных с раком, расположенных в любой части тела (например, коже, ротовой полости, горле, пищеводе, желудке, кишечнике, прямой кишке, анальном канале, носоглотке, трахее, бронхах, бронхиолах, уретре, мочевом пузыре, яичнике, влагалище, шейке матки, матке и т.д.).

Однако способы и применения по изобретению особенно полезны при лечении и диагностике рака матки, шейки матки, влагалища, прямой и толстой кишки. Особенно предпочтительны способы и применения по изобретению в лечении или диагностике рака шейки матки и рака толстой кишки. Было обнаружено, что при лечении или диагностике заболеваний толстой кишки (например, рака толстой кишки) особенно эффективна растворимая в кишечнике капсула, содержащая фотосенсибилизирующий агент (например, гексиловый эфир 5-ALA). Для лечения рака шейки матки предпочтительно использование суппозитория, содержащего фотосенсибилизатор (например, гексиловый эфир 5-ALA).

Далее изобретение будет описано более детально с помощью последующих неограничивающих примеров и ссылок на сопроводительные рисунки.

Пример 1. Суппозиторий, содержащий гексиловый эфир 5-ALA

Каждый суппозиторий (2 г) содержит:

Гидрохлорид гексилового эфира 5-аминолевулиной кислоты (HAL HCl) -

100 мг, 10 мг или 0,8 мг

Динатриевая соль EDTA - 40 мг

Witepsol S 55 или S 58 - сколько требуется

Суппозитории изготавливали суспендированием HAL HCl и растворением динатриевой соли EDTA в жидком Witepsol. Смесь заливали в форму суппозитория и охлаждали.

Пример 2. Стабильность гексилового эфира 5-аминолевулиной кислоты в суппозиториях на основе Witepsol S55

Суппозитории, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-аминолевулиной кислоты (HAL HCl), изготавливали, как описано в Примере 1. Стабильность HAL HCl в суппозиториях на основе Witepsol S55 исследовали с помощью HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) анализа. Тестировали стабильность как при комнатной (25°С) температуре, так и при температуре холодильника (2-8°С). Результаты приведены ниже в Таблице 1.

Таблица 1
Стабильность 100 мг HAL HCl в Witepsol S55
Время Температура (°С) Результат анализа (%)* Стд. ошибка
0 - 100,3 1,02
2 недели 2-8 92,6 10,21
25 99,8 1,12
4 недели 2-8 98,9 0,73
25 98,5 0,89
3 месяца 2-8 100,0 0,65
25 98,0 0,46
* Результат анализа рассчитывали как % от теоретической концентрации HAL HCl в препарате

Результаты, приведенные в Таблице 1, показывают, что суппозитории на основе Witepsol S55, содержащие HAL HCl, сохраняли стабильность по меньшей мере в течение 3 месяцев как при комнатной температуре, так и при температуре холодильника.

Пример 3. Стабильность гексилового эфира 5-аминолевулиной кислоты в суппозиториях на основе Witepsol S58

Суппозитории, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-аминолевулиной кислоты (HAL HCl), изготавливали, как описано в Примере 1. Стабильность HAL HCl в суппозиториях на основе Witepsol S58 исследовали с помощью HPLC анализа. Тестировали стабильность как при комнатной (25°С) температуре, так и при температуре холодильника (2-8°С). Результаты приведены ниже в Таблице 2.

Таблица 2
Стабильность 100 мг HAL HCl в Witepsol S58
Время Температура (°С) Результат анализа (%)* Стд. ошибка
0 - 101,6 1,15
2 недели 2-8 102,2 1,21
25 102,0 1,00
4 недели 2-8 100,1 1,65
25 99,4 1,17
3 месяца 2-8 103,3 1,02
25 100,7 2,14
* Результат анализа рассчитывали как % от теоретической концентрации HAL HCI в препарате

Результаты, приведенные в Таблице 2, показывают, что суппозитории на базе Witepsol S58, содержащие HAL HCI, сохраняли стабильность по меньшей мере в течение 3 месяцев как при комнатной температуре, так и при температуре холодильника.

Контрольный пример

4 партии водосодержащих кремов, содержащих 160 мг/г метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты (MAL), выдерживали при комнатной температуре (25°С) в течение трех месяцев и через различные промежутки времени анализировали содержание в них MAL. Через три месяца наблюдалась потеря 27±7% (среднее ± стд. ошибка).

Хотя эксперименты с кремом выполняли с MAL, а не с HAL, результаты демонстрируют преимущество препарата эфира ALA в форме твердого фармацевтического продукта.

Пример 4. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием для перорального введения, содержащие гексиловый эфир 5-ALA

Ядра таблеток, содержащие HAL HCl, изготавливали, смешивая указанные ниже компоненты, с последующим прямым прессованием полученной смеси.

Каждое ядро таблетки содержит:

HAL HCl-100 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 230 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 130 мг

Повидон - 60 мг

Диоксид кремния - 14 мг

Стеарат магния - 6 мг

Общая масса ядра таблетки - 530 мг

Ядра таблеток покрывали несколькими слоями ацетатфталатцеллюлозы (CAP), используя раствор CAP в ацетоне. Окончательная масса таблетки была от 540 мг до 700 мг.

Пример 5. Пессарий

Ядра таблеток изготавливали, как описано в Примере 4. На ядра напыляли следующий раствор:

Этилцеллюлоза (2%)

Дибутилфталат (1%)

Спирты (этиловый и изопропиловый спирты) (97%)

Пример 6. Препарат для аэрозольной доставки, содержащий эфиры 5-ALA

HAL HCl смешивали с лактозой и микронизировали. Размер частиц составляет примерно 2-10 микрон. Количество активного вещества составляет примерно 4% по массе (HAL HCl). Композицией заполняли капсулы для применения в ингаляторном устройстве. Каждая капсула содержит 10 мг HAL HCl. Одна доза включает от 1 до 10 капсул.

Пример 7. Пессарий, содержащий эфиры 5-ALA

Ядра таблеток изготавливают из следующего:

HAL HCl - 50 мг

Лактоза - 100 мг

Крахмал - 40 мг

PVP (поливинилпирролидон) - 50 мг

Стеарат магния - 10 мг

HAL HCl, лактозу и крахмал смешивали в течение 20 минут. Добавляли водный раствор PVA и полученный гранулят просеивали и сушили при 50°С в течение 24 часов. Материал смешивали со стеаратом магния и изготавливали таблетки. Диаметр таблеток составляет 5 мм.

Ядра таблеток покрывали Eudragit S100 и диэтилфталатом с помощью напыления раствора Eudragit S100 (10% масс./об.) и диэтилфталата (3% масс./об.) в этаноле.

Пример 8. Таблетки с покрытием, содержащие эфир 5-ALA

Таблетки, содержащие ядро, полупроницаемый слой и энтеросолюбильное покрытие, готовили из веществ, указанных ниже, используя общепринятые способы изготовления таблеток.

Каждая таблетка содержит:

Ядро таблетки

Соль эфира 5-ALA - 100 мг

AvicelPH 102-80 мг

Кроскармеллоза - 20 мг

Маннит - 40 мг

Поливинилпирролидон - 10 мг

Стеарат магния - 3 мг

Полупроницаемый слой:

Этилцеллюлоза - 30 мг

Дибутилсебакат - 8 мг

Энтеросолюбильное покрытие:

Eudragit L100-50 мг

Триэтилцитрат - 6 мг

Примеры 9-12. Капсулы с покрытием, содержащие 5-ALA и эфиры 5-ALA

Следующие композиции смешивали при температуре выше их точки плавления. Затем смеси заливали в капсулы и запечатывали. После этого капсулы покрывают смесью двух сортов Eudragit (S и N) для получения пленки, чувствительной к рН.

Пример № Композиция Количество
Gelucire 44/14 400 мг
9 5-ALA или эфир 5-ALA (соль) 100 мг
Gelucire 44/14 200 мг
10 Gelucire 50/02 200 мг
5-ALA или эфир 5-ALA (соль) 100 мг
11 Poloxamer (Полоксамер) 188 400 мг
5-ALA или эфир 5-ALA (соль) 100 мг
Miglyol 400 мг
12 5-ALA или эфир 5-ALA (соль) 100 мг

Пример 13. Изготовление шариков, содержащих гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Готовили два разных препарата в форме шариков следующим образом:

Состав препарата в форме шариков А:

Карбопол - 1% по массе

Гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA - 1% по массе

Spherolac - 24% по массе

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) - 74% по массе

Состав препарата в форме шариков В:

Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) - 1% по массе

Гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA - 1% по массе

Spherolac - 24% по массе

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) - 74% по массе

Средний диаметр шариков составил 1 мм.

Пример 14. Таблетки без покрытия, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA в шариках

Препарат щариков (Пример 13 В) - 800 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) - 140 мг

Стеарат магния - 10 мг

Компоненты смешивали и затем таблетки изготавливали прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 15. Таблетки с покрытием (2% CAP)

Таблетки изготавливали согласно Примеру 14. Таблетки покрывали дважды и трижды раствором ацетатфталат целлюлозы (CAP) (2% по массе) в ацетоне. Таблетки сушили на воздухе в течение 30 минут и в течение 5 минут при 80°С.

Пример 16. НМРС шарики с покрытием (2% CAP)

Шарики (состав В, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (2% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Шарики сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 17. Шарики на основе карбопола с покрытием (2% CAP)

Шарики (препарат А, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (2% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Шарики сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 18. Шарики на основе карбопола с покрытием (4% CAP) Шарики (препарат А, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (4% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Пеллеты сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 19. Шарики на основе карбопола с покрытием (6% CAP)

Шарики (препарат А, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (6% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Шарики сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 20. Шарики на основе карбопола с покрытием (8% CAP)

Шарики (препарат А, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (8% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Шарики сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 21. Шарики на основе карбопола с покрытием (10% CAP)

Шарики (препарат А, Пример 13) тщательно промывали раствором CAP (10% по массе) в ацетоне. Излишний растворитель удаляли. Пеллеты сушили в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 22. Таблетки с покрытием, содержащие шарики с различным покрытием

Каждая таблетка содержит:

Шарики без покрытия (препарат из Примера 13А) - 200 мг

Шарики с покрытием 2% CAP (из Примера 17) - 220 мг

Шарики с покрытием 4% CAP (из Примера 18) - 240 мг

Шарики с покрытием 6% CAP (из Примера 19) - 133 мг

Шарики с покрытием 8% CAP (из Примера 20) - 122 мг

Шарики с покрытием 10% CAP (из Примера 21) - 104 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) - 183 мг

Кроскармеллоза натрия - 11 мг

Стеарат магния - 10 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготавливали прямым прессованием. Таблетки покрывали CAP (6% по массе в ацетоне) и сушили на воздухе в течение 30 минут и в течение 5 минут при 80°С. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 23. Таблетки с покрытием, содержащие шарики без покрытия и гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Каждая таблетка содержит:

Шарики без покрытия (препарат из Примера 13А) - 1000 мг

Гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA - 50 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) - 210 мг

Кроскармеллоза натрия - 23 мг

Стеарат магния - 25 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготавливали прямым прессованием. Таблетки покрывали CAP (8% по массе в ацетоне) и сушили на воздухе в течение 30 минут и в течение 5 минут при 80°С. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 24. Желатиновые капсулы с покрытием, содержащие шарики без покрытия

Твердую желатиновую капсулу заполняли шариками без покрытия (препарат из Примера 13А) (273 мг). Размер капсулы 17 мм, диаметр 6 мм. Желатиновую капсулу дважды тщательно покрывали CAP (4%-ный раствор в ацетоне). Получившуюся в результате капсулу сушили на воздухе в течение 30 минут и затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 25. Желатиновая капсула с покрытием, содержащая гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Твердую желатиновую капсулу заполняли гидрохлоридом гексилового эфира 5-ALA (273 мг). Капсулу дважды тщательно покрывали CAP (10%-ный раствор в ацетоне) и сушили, как описано в Примере 24.

Пример 26. Желатиновая капсула без покрытия, содержащая два типа шариков с покрытием

Шарики с покрытием 2% CAP (из Примера 17) - 278 мг

Шарики с покрытием 8% CAP (из Примера 20) - 376 мг

Шарики смешивали и заполняли ими твердую желатиновую капсулу и сушили, как описано в Примере 24.

Пример 27. Таблетки на основе хитозана, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Хитозан (средней молекулярной массы) - 800 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 300 мг

Гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA - 50 мг

Стеарат магния - 17 мг

Коллоидный диоксид кремния (безводный) - 5 мг

Компоненты смешивали и изготавливали таблетки прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 28. Таблетки на основе хитозана, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Хитозан (средней молекулярной массы) - 506 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 580 мг

Гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA - 103 мг

Кроскармеллоза натрия - 10 мг

Компоненты смешивали и изготавливали таблетки прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 29. Таблетки на основе хитозана с покрытием Eudragit®

Таблетки изготавливали согласно Примеру 27. Таблетки дважды покрывали дисперсией Eudragit® (Eudragit® RS30D). Таблетки сушили на воздухе в течение 30 минут и затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 30. Таблетки на основе хитозана, покрытые CAP

Таблетки изготавливали согласно Примеру 28. Таблетки дважды покрывали CAP (6% по массе в ацетоне). Таблетки сушили на воздухе в течение 30 минут и в течение 5 минут при 80°С.

Пример 31. Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit®

Шарики (из Примера 13 В) покрывали Eudragit® (дисперсия Eudragit® RS30D). Шарики сушили на воздухе в течение 30 минут, а затем в течение 15 минут при 80°С.

Пример 32. Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit® (1,0%)

Шарики (из Примера 13 В) покрывали Eudragit® (Eudragit® S100, 1,0% по массе в ацетоне). Шарики сушили на воздухе в течение 30 минут, а затем в течение 15 минут при 80°С.

Пример 33. Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit® (2,5%)

Шарики (из Примера 13 В) покрывали Eudragit® (Eudragit® S100, 2,5% по массе в ацетоне). Шарики сушили на воздухе в течение 30 минут, а затем в течение 15 минут при 80°С.

Пример 34. Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit® (2,5%)

Шарики (из Примера 13 В) покрывали Eudragit® (Eudragit® S100, 2,5% по массе в ацетоне). Шарики сушили на воздухе в течение 30 минут, а затем в течение 15 минут при 80°С.

Пример 35. Таблетки, содержащие шарики с разным покрытием, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Каждая таблетка содержит:

Шарики с покрытием 1% Eudragit® S-100 (из Примера 32) - 132 мг

Шарики с покрытием 2,5% Eudragit® S-100 (из Примера 33) - 190 мг

Шарики с покрытием 5% Eudragit® S-100 (из Примера 34) - 164 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 130 мг

Стеарат магния - 10 мг

Компоненты смешивали и затем таблетки изготавливали прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 36. Таблетки с покрытием, содержащие шарики с разным покрытием, содержащие гидрохлорид гексилового эфира 5-ALA

Таблетки изготавливали согласно Примеру 35. Таблетки покрывали Eudragit® S-100 (3% по массе Eudragit® и 1% триэтилцитрата в ацетоне). Таблетки сушили на воздухе в течение 30 минут, а затем в течение 5 минут при 80°С.

Пример 37. Энтеросолюбильные капсулы для высвобождения в толстой кишке

НРМС капсулы размера 1 покрывали Eudragit L30 D-55, Eudragit FS 30 D и триэтилцитратом. Капсулы содержали 100 мг гидрохлорида гексил-5-аминолевулината (HAL-HCl) и 300 мг эксципиента(ов). Эксципиенты включали Poloxamer 188, Gelucire 44/14, смесь Gelucire (44/14:50/02=50:50 масс./масс.) и Miglyol 812 N. Эксципиенты включали для воздействия на высвобождение лекарственного средства в прямой кишке после растворения капсулы. Капсулы покрывали энтеросолюбильным покрытием.

Пример 38. Характеристики стабильности

Для получения характеристик стабильности HAL в присутствии различных эксципиентов, проводили стресс-исследование при температуре 80°С. 100 мг HAL HCl+300 мг эксципиента (Poloxamer 188, Gelucire 44/14, смесь Gelucire (44/14:50/02=50:50 масс./масс.) и Miglyol 812 N) смешивали и результат через 20 часов анализировали с помощью HPLC. Уровень каждого загрязнения рассчитывали относительно пиразинового стандарта. Результаты представлены в нижеприведенной таблице. Можно видеть, что при использовании Miglyol практически никаких загрязнений не обнаружено, тогда как использование других эксципиентов приводило к большему количеству загрязнений и более высоким уровням загрязнений. Образец, содержащий Miglyol, имел меньшие уровни загрязнений, чем сам образец HAL HCl.

Загрязнение* HAL HCl Miglyol Poloxamer 188 Gelucire 44/14 Gelucire 44/14 & 50/02
0,8 ** 0,04% 0,07% 0,04%
0,88 0,46% 0,44% 0,27%
0,93 0,17%
Пиразин 1,77% 0,70% 1,73% 2,89% 1,75%
1,37 0,03% 0,53% 0,91% 0,64%
1,49 0,02% 0,04% 0,03%
1,7 0,01% 0,01%
1,74 0,43% 0,21% 0,12%
1,91 0,35% 0,26% 0,23%
1,96 0,06% 0,05% 0,15% 0,04%
2,06 0,16% 0,06%
* Определено по относительному времени удерживания (в минутах) при HPLC
** Пустое значение указывает на отсутствие обнаруживаемого уровня загрязнения

Пример 39. Исследование стабильности

Капсулы, содержащие 100 мг HAL HCl + 300 мг эксципиента (смесь Gelucire (44/14:50/02=50:50 масс./масс.) или Miglyol 812 N), изготавливали, как описано в Примере 37, и контролировали стабильность при 25°С и 60% относительной влажности. Для контроля стабильности в качестве индикатора стабильности использовали концентрацию 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) (образующуюся в результате гидролиза HAL). Результаты приведены на Фиг.1, который показывает высвобождение 5-ALA из HAL в результате гидролиза. Можно видеть, что Miglyol 812 N подтверждает свою способность обеспечивать наибольшую стабильность продукта, практически не показывая никакого увеличения содержания 5-ALA. Для смеси Gelucire увеличение содержания 5-ALA наблюдали после 3 месяцев выдержки при 25°С и 60% отнносительной влажности. Соответствующее увеличение содержания 5-ALA также наблюдали для Poloxamer 188 (не показано). Этот эксципиент также вызывал образование существенных количеств двух неизвестных пиразиновых загрязнений.

Пример 40. Исследование растворимости

Капсулы покрывали, как описано в Примере 37, заполняли 100 мг HAL HCI в смеси с 300 мг эксципиента (либо Miglyol, либо смесь Gelucire (44/14:50/02=50:50 масс./масс.)) и запечатывали. Капсулы использовали в исследовании растворимости in vitro с помощью аппарата для растворения типа 2 согласно Фармакопее США (с лопастями) согласно требованиям Европейской Фармакопеи 2.9.3. Капсулы сначала погружали в 0,1 М HCl на 1 час (для воспроизведения кислотных условий желудка), а затем перемещали в фосфатный буфер (рН 6,5). Первоначальные эксперименты показали, что требуется добавление 2% лаурилсульфата натрия в растворяющую среду, так как в основе обоих препаратов лежат жирные, гидрофобные вещества. Образцы отбирали и анализировали на HAL в различные временные точки.

Фиг.2 показывает профили растворения для препаратов на основе Miglyol и смеси Gelucire (44/14:50/02=50:50 масс./масс.). Это свидетельствует о том, что HAL не высвобождался в 0,1 М HCl. После переноса в фосфатный буфер (рН 6,5) HAL быстрее высвобождался из препарата на основе Miglyol, чем из препарата на основе смеси Gelucire, которая обеспечивала более пролонгированное высвобождение.

Пример 41. Суппозитории для шейки матки

Несколько партий суппозиториев на основе твердых жиров - Witepsol H32 (т.пл. 31-33°С), Н35 (т.пл. 33,5-35,5°С) и Н37 (т.пл. 36-38°С) - изготавливали путем растворения 200 мг HAL-HCl в 1,8 г расплавленного жира с последующей заливкой в формы (см. Пример 1).

Тестирование стабильности (при 5°С и 25°С) не выявило никаких существенных проблем со стабильностью - см. Примеры 2 и 3.

Исследование растворимости выполняли (Европейская Фармакопея 2.9.3, аппарат с корзиной) для суппозиториев, изготовленных из Witepsol H32 и Witepsol Н35, каждый из которых содержал 100 мг HAL HCl. В качестве растворяющей среды использовали фосфатный буфер (рН 4,0) при 37°С и количество высвобождающегося лекарственного средства определяли с помощью HPLC. Исследование показало, что суппозитории на основе Witepsol H32 давали быстрое и практически полное высвобождение HAL в течение 1 часа, в отличие от суппозиториев на основе Witepsol Н35, которые высвобождали только 6% HAL в течение 8 часов. Основы Witepsol с более высокими температурами плавления, например, Н37, в качестве основы суппозиториев показали свою непригодность в отношении высвобождения лекарственного средства. Различия в скорости растворения, вероятно, обусловлены различными температурами плавления твердых жиров.

Пример 42. Таблетки, содержащие гидрохлорид бензилового эфира 5-ALA

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 380 мг

Моногидрат лактозы - 340 мг

Гидрохлорид бензилового эфира 5-ALA - 70 мг

Стеарат магния - 10 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготавливали прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 43. Таблетки, содержащие бензиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit®

Таблетки изготавливали согласно Примеру 42. Таблетки покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

Пример 44. Таблетки, содержащие гидрохлорид метилового эфира 5-ALA

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 266 мг

Моногидрат лактозы - 280 мг

Гидрохлорид метилового эфира 5-ALA - 200 мг

Стеарат магния - 10 мг

Кроскармеллоза натрия - 15 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготавливали прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 45. Таблетки, содержащие метиловый эфир 5-ALA, с покрытием Eudragit®

Таблетки изготавливали согласно Примеру 44. Таблетки покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

Пример 46. Таблетки, содержащие гидрохлорид 5-ALA и пектин

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-102) - 215 мг

Пектин цитрусовых фруктов - 210 мг

Моногидрат лактозы - 116 мг

Гидрохлорид 5-ALA - 190 мг

Стеарат магния - 10 мг

Кроскармеллоза натрия - 15 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготавливали прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 47. Таблетки, содержащие 5-ALA и пектин, с покрытием Eudragit®

Таблетки изготавливали согласно Примеру 46. Таблетки покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

Пример 48. Капсулы с покрытием, содержащие метиловый эфир 5-ALA

Гидрохлоридом метилового эфира 5-ALA (90 мг) заполняли твердую желатиновую капсулу и эту желатиновую капсулу покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

Размер капсулы: длина 17 мм, диаметр 6 мм.

Пример 49. Стабильность шариков, содержащих гексиловый эфир 5-ALA

Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA (из Примера 13, препарат А и В), выдерживали в открытом контейнере в климатической камере примерно 3 недель при 40°С и относительной влажности 70%.

HPLC анализ не показал какого-либо увеличения распада гексилового эфира 5-ALA вследствие высокой температуры и влажности.

Пример 50. Замедленное высвобождение гидрохлорида гексилового эфира 5-ALA из шариков

Шарики, содержащие гексиловый эфир 5-ALA (из Примера 13, препарат А и В), (1,0 г) суспендировали в воде (10 мл) и выдерживали несколько часов при 37°С. По прошествии этого времени водный раствор анализировали на содержание гексилового эфира 5-ALA. За несколько часов высвобождение гексилового эфира 5-ALA составило менее 10%.

Пример 51. Таблетки, содержащие метиловый эфир 5-ALA и DMSO

DMSO (200 мг) смешивали с микрокристаллической целлюлозой (500 мг) для получения порошка (порошок DMSO/MCC)

Порошок DMSO/MCC - 700 мг

Гидрохлорид метилового эфира 5-ALA - 25 мг

Стеарат магния - 10 мг

Кроскармеллоза натрия - 15 мг

Компоненты смешивали и таблетки изготовляли прямым прессованием. Диаметр таблетки: 13 мм.

Пример 52. Таблетки с покрытием, содержащие метиловый эфир 5-ALA и DMSO

Таблетки изготавливали согласно Примеру 51. Таблетки покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

Пример 53. Капсулы, содержащие 5-ALA и DMSO

DMSO (19 мг) смешивали с микрокристаллической целлюлозой (72 мг) и гидрохлоридом 5-ALA (9 мг) для получения порошка. Порошком заполняли желатиновые капсулы.

Пример 54. Капсулы с покрытием, содержащие 5-ALA и DMSO

Капсулы изготавливали согласно Примеру 53. Капсулы покрывали раствором Eudragit® S-100 (6%) и триэтилцитрата (1%) в ацетоне и сушили.

1. Твердый фармацевтический продукт для перорального введения, содержащий фотосенсибилизатор, который представляет собой соединение общей формулы I

где
R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и
каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент,
где указанный фармацевтический продукт представлен в форме таблетки, пилюли или капсулы, имеющей энтеросолюбильное и резистентное к действию желудочного сока покрытие, или в форме таблетки или капсулы, содержащей множество шариков, драже, гранул или мини-таблеток, покрытых энтеросолюбильным и резистентным к действию желудочного сока покрытием,
и где указанное покрытие распадается в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

2. Твердый фармацевтический продукт по п.1, представленный в форме таблетки или капсулы, содержащей множество шариков, драже, гранул или мини-таблеток, покрытых энтеросолюбильным и резистентным к действию желудочного сока покрытием.

3. Твердый фармацевтический продукт по п.2, где указанное множество шариков, гранул, драже или мини-таблеток способно обеспечить разные профили высвобождения фотосенсибилизатора после введения.

4. Твердый фармацевтический продукт по п.2, содержащий одну или более указанных таблеток или капсул, способных обеспечить разные профили высвобождения фотосенсибилизатора после введения.

5. Твердый фармацевтический продукт по п.1, способный к отсроченному высвобождению указанного фотосенсибилизатора.

6. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент представляет собой масло, содержащее эфиры насыщенных каприловой и каприновой жирных кислот, полученных из кокосового и пальмового масла, и глицерина или пропиленгликоля.

7. Твердый фармацевтический продукт по п.1, дополнительно содержащий замедляющий высвобождение агент, представляющий собой эфиры жирных кислот или глицерина и эфиры полиэтиленгликоля (PEG) или полигликолизированные глицериды, имеющие температуру плавления от примерно 33°C до примерно 64°C и значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от примерно 1 до примерно 14.

8. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где покрытие разрушается при pH примерно 6,5.

9. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где в формуле I каждый R2 представляет собой атом водорода.

10. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где в формуле I R1 представляет собой незамещенную алкильную группу.

11. Твердый фармацевтический продукт по п.10, где R1 представляет собой C1-6алкил.

12. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где указанное соединение выбрано из метилового эфира ALA, этилового эфира ALA, пропилового эфира ALA, бутилового эфира ALA, пентилового эфира ALA, гексилового эфира ALA, октилового эфира ALA, 2-метилпентилового эфира ALA, 4-метилпентилового эфира ALA, 1-этилбутилового эфира ALA и 3,3-диметил-1-бутилового эфира ALA.

13. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где указанное соединение представляет собой гексиловый эфир ALA или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Твердый фармацевтический продукт по п.13, где указанное соединение представляет собой соль гидрохлорид гексилового эфира ALA.

15. Применение фотосенсибилизатора, который представляет собой соединение общей формулы I

где
R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и
каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, в изготовлении твердого фармацевтического продукта по любому из пп.1-14 для перорального введения при фотодинамическом лечении или диагностике ракового состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

16. Применение по п.15, где указанный твердый фармацевтический продукт предназначен для использования в фотодинамическом лечении или диагностике колоректального рака.

17. Применение по п.15, где указанный твердый фармацевтический продукт дополнительно содержит противораковый агент.

18. Фотодинамический способ лечения или диагностики ракового состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, включающий следующие стадии:
(а) пероральное введение животному твердого фармацевтического продукта по любому из пп.1-14;
(б) возможно ожидание в течение периода времени, необходимого для достижения эффективной концентрации фотосенсибилизатора в тканях желаемой области; и
(в) фотоактивация фотосенсибилизатора.

19. Твердый фармацевтический продукт по любому из пп.1-14 для применения в способе хирургического вмешательства или в медицине.

20. Твердый фармацевтический продукт по п.19 для применения в фотодинамическом лечении или диагностике ракового состояния в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей. Способ получения противоопухолевого вакцинного препарата для лечения солидных опухолей, заключающийся в том, что производят отбор первоначального опухолевого материала, смешение и гомогенизацию в буферном растворе, неоднократное центрифугирование с отбором образующего осадка, осадок суспендируют в кислом буфере, перемешивают, нейтрализуют, центрифугируют, супернатат собирают, осуществляют обогащение и очистку полученного супернатата с помощью комбинации солевого осаждения и хроматографии на иммобилизованном протеине А или G, полученный раствор пропускают через колонки с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, получившиеся антитела подвергают ферментативной обработке для получения Fab- или F(ab)2-фрагментов, которыми иммунизируют животных, получают иммунные антисыворотки, выделяют из них суммарную фракцию иммуноглобулинов, пропускают ее через колонки, с иммобилизованными иммуноглобулинами человека класса IgG и иммобилизованными белками плаценты человека, прошедший через колонки раствор подвергают иммуноаффинной хроматографии на колонках с иммобилизованными иммуноглобулинами, полученными ранее на этапе очистки и обогащения, целевые продукты, специфически связываемые последними видами колонок, элюируют раствором, диссоциирующим комплексы антиген-антитело, концентрируют, фильтруют через антимикробные фильтры, смешивают с адьювантом.

Изобретение относится к 2-{4-амино-2-[(3-хлор-4-метокси-5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,7-дигидро-6-тиа-1,2,3,5-тетраазабензо[cd]азулен-8-ил}-N-метилацетамиду и его солям, таким как гидробромид, гидрохлорид, метансульфонат, этан-1,2-дисульфонат.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой онколитический аденовирусный вектор, клетку и фармацевтическую композицию, содержащую указанный вектор, а также применение указанных векторов в производстве лекарственного средства для лечения рака у субъекта и к способу лечения рака у субъекта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции, предназначенной для обезвоживания, атрофии и удаления патологических тканей, и к ее применению.

Изобретение относится к новому соединению, соответствующему формуле I, и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы АКТ.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и радиотерапии, и может быть использовано для лечения больных со злокачественными опухолями позвоночника и метастазами злокачественных опухолей в позвоночник с ожидаемыми или осложненными спинальными нарушениями.

Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии, и касается применения опиоидов для лечения пациентов с устойчивой злокачественной опухолью. Для этого вводят лекарственные средства, содержащие опиоиды способные ингибировать пролиферацию клеток злокачественных опухолей, в эффективных количествах.14з.п.ф-лы, 17ил.,8пр.

Изобретение относится к композиции для лечения злокачественного новообразования, а также для улучшения состояния при злокачественном состоянии. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования, которая включает что-либо одно или несколько из числа выбранных из группы, включающей клеточную линию, ее экстракт и ее культуральную среду, где клеточная линия получена из камбия Panax ginseng.

Изобретение относится к иммунологии, медицине и биотехнологии. Предложен способ стимуляции специфического противоопухолевого иммунного ответа против клеток рака молочной железы с помощью дендритных клеток, трансфецированных полиэпитопной ДНК-конструкцией.

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены: фармацевтическая композиция и способ, основанные на введении пациенту терапевтически эффективного количества антитела против CD200, содержащего константный участок G2/G4, для лечения больного злокачественным новообразованием, содержащим положительные по CD200 злокачественные клетки.
Изобретение относится к области косметологии, а именно к косметической композиции для перорального введения, содержащей в качестве единственного активного ингредиента комбинацию ликопина, витамина C, витамина E и не менее одного полифенольного соединения, получаемого из сосновой коры, в которой отношение массового содержания полифенольного соединения к сумме массовых содержаний ликопина, витамина C и витамина E составляет от 0,3 до 0,7.

Изобретение относится к приготовлению капсулированных белоксодержащих продуктов. Способ получения белоксодержащих продуктов заключается в приготовлении внутреннего содержимого с белковой составляющей с последующим капсулированием внутреннего содержимого с получением белоксодержащего продукта с оболочкой.
Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу приготовления порошка. Способ содержит этапы обеспечения по крайней мере одного первого компонента, который имеет консистенцию вязкой жидкости и который имеет начальный момент плавления в температурном интервале от 15°C до 40°C, обеспечение по крайней мере одного второго компонента, имеющего температуру плавления, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C.

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.

Фармацевтическая композиция содержит 11-дезокси-простагландиновое соединение и эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты, имеющей С6-С24 атомов углерода, и одноатомного С1-С6 спирта.
Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащую в составе, по меньшей мере, один ингибитор протонной помпы и, по меньшей мере, один пребиотик, причем ингибитор протонной помпы содержится в композиции в количестве 0,05-25 мас.%, пребиотик в количестве 10-95 мас.%, вспомогательные вещества до 100 мас.%.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к композиции, включающей i) фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, представляющую собой соль, образованную с основанием, ii) компонент-связующее или комбинацию связующих.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям для лечения нарушения акта мочеиспускания (НАМ), являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, недержанием мочи, задержкой мочеиспускания и др.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Наверх