Композиции, содежащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой местную фармацевтическую композицию для лечения розацеа, содержащую по меньшей мере 0,02% берберина или биологически эквивалентного аналога берберина, такого как пальматин и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтический активный компонент. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения розацеа. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 ил.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Розацеа, его основные симптомы

Розацеа представляет собой хроническое заболевание кожи, которое проявляется покраснением и отечностью, в основном на лице и в особенности в центральной части лица. Другие поражаемые этим заболеванием зоны включают волосистую часть головы, шею, уши, грудную клетку, спину и глаза. Розацеа проявляется покраснением лица, эритемой, телангиэктазией, эпизодами воспаления с папулами и пустулами и в тяжелых случаях, ринофимой. Существенно, что отсутствуют комедоны1.

Для пациентов с розацеа в основном характерна повышенная чувствительность кожи лица и сухость, чешуйчатый дерматит, отек лица и персистирующие грануламатозные папулозные узлы2. По клиническим и гистопатологическим характеристикам это заболевание может быть классифицировано на четыре подтипа: а) эритематотелангиэктатический, b) папулопустулярный, c) фиматозный и (d) глазной, где каждый из указанных подтипов по тяжести состояния характеризуется тремя степенями (слабая, умеренная, тяжелая)3. Заболевание в основном протекает как хроническое с ремиссиями и повторными обострениями.

2. Другие кожные расстройства, проявляющиеся покраснением лица

Розацеа представляет собой наиболее распространенное кожное расстройство, проявляющееся покраснением лица. Другие кожные расстройства, проявляющееся покраснением лица и имеющие сходные симптомы и, возможно, близкие патологические причины, включают обыкновенные угри, себорейный дерматит, фотодерматит и контактный дерматит. Указанные состояния, связанные с покраснением лица, могут варьировать от ощущения тепла и чувствительности кожи до гиперемии или сильного ощущения жара4. Пациенты с розацеа и другими расстройствами кожи, связанными с покраснением лица, часто демонстрируют повышенную чувствительность к факторам внешней среды и к местно вводимым средствам5. Индуцированный стероидами розацеа-подобный дерматит (или стероидный розацеа) представляет собой поражение, протекающее в виде папул или пустул с эритематозной или отечной основой, при наличии или в отсутствие телангиэктазии, которая вызывается длительным введением местных стероидов на лицо или проявляется в виде феномена отмены, который возникает после прекращения приема местных стероидов6,7 (Chen AY Zirwas MJ, 2009; Lee DH, Li K, Suh DH 2008). Ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб, эрлотиниб, гефитиниб, вызывают акнеформный дерматит на лице или другой области кожи, включающий папулопустулярную реакцию, эритему, телангиэктазию и гиперемию у 30-90% пациентов, и в этом случае может также наблюдаться суперинфекция бактериями, такими как Staphylococcus aureus8,9 (Wollenberg A, Kroth J et al., 2010; Lacouture ME, Maitland ML et al., 2010).

3. Патогенез розацеа

Этиология розацеа не совсем ясна. Относительно ряда различных факторов было высказано предположение об их участии в развитии и проявлении розацеа. Однако роль ни одного из этих факторов не была подтверждена.

3.1. Роль генетических факторов

Более ранние исследования показали наличие генетической предрасположенности у людей к гиперемии, представляющей собой наиболее ранний симптом розацеа на лице10. Дополнительно, было показано, что нулевой генотип по глютатион-S-трансферазе MU-1 (GSTM1) и глютатион-S-трансферазе тета 1 (GSTT1) ассоциирован с повышенным риском развития розацеа11.

3.2. Воспаление и врожденная иммунная система

По мере прогрессирования розацеа появляются воспалительные поражения. Розацеа в отличие от обыкновенных угрей не является бактериальным заболеванием пилосебацейного комплекса. В этом случае комедоны обычно отсутствуют и в образцах кожи, взятых у пациентов с розацеа, идентифицируется только нормальная бактериальная флора12. Воспалительная стадия розацеа может рассматриваться как форма хронического стерильного целлюлита13. Хотя наличие микроорганизмов рассматривалось как возможный фактор, влияющий на развитие розацеа, результаты исследования были неубедительными1. Клещи Demodex folliculorum считаются факультативными и не играют важной роли в патогенезе розацеа, хотя воспалительная реакция на клещей может ухудшать симптомы заболевания14.

Yamasaki et al. обнаружили аномально высокий уровень кателицидинов при гистопатологическом окрашивании пораженных участков кожи у пациентов с розацеа. Было показано, что эпидермальные кератиноциты человека, стимулированные кателицидиновыми пептидами, повышают высвобождение IL-8. Инъекция кателицидиновых пептидов в кожу мышей вызывала воспалительные изменения с повышенной инфильтрацией нейтрофилов и образованием микрососудов, характерные для кожного расстройства при розацеа у людей15. Возможно, что кателицидины играют двойную роль в иммунитете, поскольку они могут и уничтожать микроорганизмы, и стимулировать воспалительные реакции организма-хозяина, такие как индукция высвобождения IL-816. Другие воспалительные цитокины, уровень которых повышается при розацеа, включают IL-1 альфа и трансформирующий фактор роста бета-217,18.

3.3. Сосудистые медиаторы

Воспалительные медиаторы могут отвечать за вазодилатацию, наблюдаемую у пациентов с розацеа. Например, такое предположение высказывалось относительно вещества P, гистамина, серотонина, брадикинина или простагландинов19. Smith et al. показали повышенную экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов при розацеа20.

4. Существующие в настоящее время подходы к лечению пациентов с розацеа

Для лечения розацеа использовалось множество антибиотиков, таких как тетрациклин и доксициклин. Было высказано предположение, что такие антибиотики оказывают, скорее, противовоспалительный, а не антимикробный эффект. Однако другие противовоспалительные агенты были не эффективны при лечении розацеа. Иммуносупрессоры, такие как кортикостероиды, зачастую ухудшают воспалительное состояние при розацеа1.

Вводимый местно метронидазол и некоторые системные антибиотики часто использовались как препараты первой линии для терапии розацеа. В основном для лечения розацеа применялись тетрациклин, доксициклин и миноциклин, вводимые в пероральном режиме. Считается, что эффективность пероральных антибиотиков в основном связана с их противовоспалительным эффектом, а не с антибиотическим действием. 15% гель азелаиновой кислоты был разрешен Федеральным Агентством по контролю за приемом лекарственных средств (FDA) США в 2002 году для местного лечения розацеа, выраженного в степени от «слабой» до «умеренной». Другие стандартные местные средства, которые применялись не по зарегистрированному показанию, включали клиндамицин, сульфацетамид и серу, но механизм их действия недостаточно изучен.

5. Использование берберина при расстройствах, не связанных с кожей

Берберин (натуральный желтый 18, 18,6-дигидро-9,10-диметоксибензо)(g)-1,3-бензодиоксоло (5,6-a)хинолизиний) представляет собой изохинолиновый алкалоид, присутствующий в травных растениях, таких как коптис (Coptidis rhizome), филлодендрон, Scutellaria baicalensis, Mahonia aquifolium и барбарис23. Было показано, что берберин и его производные обладают антимикробной и противомалярийной активностью. Он может действовать против различных видов патогенов, таких как грибы, сахаромицеты, паразиты, бактерии и вирусы24. Было показано, что берберин обладает другими потенциально полезными свойствами. Например, он может применяться для снижения высокого уровня холестерина крови, при сердечно-сосудистых заболеваниях, диабете и при опухоли25.

Берберин также обладает противовоспалительным действием, хотя точный механизм его действия неизвестен. Недавно рядом исследователей было обнаружено, что механизм противовоспалительного действия берберина связан с метаболизмом циклооксигеназы-2 (COX-2), поскольку COX-2 играет ключевую роль в синтезе простагландинов, который усиливается при воспалении26. Берберин использовался в качестве ингредиента в растворах некоторых глазных капель или в глазной мази, применяемых для лечения трахомы27.

6. Использование берберина при расстройствах кожи

В патенте США No. 6440465 описываются содержащие берберин композиции для местного нанесения на кожу, включающие глюкозамин в смягчающей основе, для лечения псориаза28. В заявке на патент США No. 20050158404 описывается пищевой продукт, диетическая добавка или фармацевтическая композиция, которая содержит витамин А, витамин E, селен, витамин B6, цинк, хром и травный источник берберина, для лечения акне в режиме перорального введения29. В патенте США No. 6974799 описываются местные композиции, содержащие трипептид (N-пальмитоил-Gly-His-Lys) и тетрапептид (N-пальмитоил-Gly-Gln-Pro-Arg), для лечения видимых признаков старения, включающих морщины, складки и темные круги30. Указанная композиция может содержать дополнительные ингредиенты, включающие берберин. В указанных изобретениях берберин включается в качестве одного из многих ингредиентов и его концентрация не указывается.

В заявке на патент No. 20040146539 описываются местные нутрицевтические композиции, способствующие похудению и обладающие омолаживающим действием, связанным с улучшением тонуса тела, которые использовались для лечения старения кожи, снижения морщин, при шелушении кожи, акне, розацеа и других кожных проблемах31. Композиция по настоящему изобретению включает антимикробные средства, выбранные из нескольких веществ, включающих берберин. В состав этих нутрицевтических композиций берберин включался как один из многих ингредиентов и его концентрация не указывалась. Был предложен крем с 10% содержанием Mahonia aquifolium (Relieva™, Apollo Pharmaceutical Canada Inc) для лечения псориаза32, который содержал 0,1% берберина.

Терапевтический эффект берберина при лечении розацеа и других расстройств кожи, связанных с покраснением лица, неизвестен. До настоящего времени не было прямых доказательств, подтверждающих тот факт, что берберин может улучшать симптомы, возникающие при розацеа.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время имеется потребность в эффективной стратегии лечения розацеа и других аналогичных расстройств кожи, которая бы характеризовалась минимальными побочными эффектами. Настоящее изобретение относится к местным фармацевтическим композициям, которые эффективны и безопасны в случае их применения для лечения розацеа и других расстройств кожи, связанных с покраснением лица, таких как акне, себорейный дерматит, контактный дерматит и фотодерматит. В настоящем изобретении учитывается недостаточность на настоящий момент доступных местных фармацевтических композиций или исследуемых композиций, содержащих берберин в качестве одного из его компонентов, и устраняет этот недостаток.

Имеется ряд данных, полученных в исследованиях на животных и в клинических испытаниях на людях, относительно того, что берберин представляет собой активный лекарственный ингредиент, где использовался очищенный берберин или использовались композиции, содержащие травный экстракт, содержащий берберин. При лечении многих заболеваний, таких как бактериальные и грибные инфекции и сердечно-сосудистые заболевания, иногда достигалась статистически значимая эффективность берберина. Были также получены эффективные результаты в испытаниях композиций, содержащих обогащенный берберином экстракт, при псориазе, хотя эффективность берберина при псориазе до сих пор не подтверждена. Эти результаты позволяют полагать, что берберин может действовать на молекулярные мишени и вызывать модификацию ряда молекулярных путей и клеточных функций, таких как описанные во вводной части в данной заявке на патент.

Фармакологические исследования большого числа фармацевтических соединений показали, что фармацевтически активное соединение должно присутствовать в организме или пораженных тканях в количестве, превышающем пороговые концентрации для данного лекарственного соединения, с тем чтобы достигался значимый биологический и фармакологический эффект и, соответственно, также и терапевтический эффект, у субъекта, который проходит лечение. В травных медицинских препаратах, которые содержат экстракты одного или множества растений, присутствует множество активных лекарственных ингредиентов. В большинстве случаев, при лечении с использованием травных препаратов, вводимых в пероральном или местном режиме, отдельные лекарственные ингредиенты присутствуют в субпороговых концентрациях в организме или пораженных тканях того или иного субъекта, подлежащего лечению. Однако несколько соединений из одного и того же растения или разных растений могут действовать на одну и ту же молекулярную мишень, или несколько соединений из одного и того же растения или разных растений могут действовать на разные молекулярные мишени в одном и том же биологическом пути. В результате различные соединения, действующие в сочетании, вызывают значимый биологический и фармакологический ответ, а в итоге и терапевтический и ответ.

В том случае, когда травный фармацевтический препарат не вызывает терапевтического эффекта у субъекта, который проходит лечение, вероятно, что указанное фармакологически активное соединение, содержащееся в этом препарате, присутствует в слишком низкой концентрации в организме субъекта и что в этой связи соединение, само по себе или в сочетании с другими, имеющимися в препарате соединениями, не способно вызвать значимый биологический и фармакологический эффект. Фактически, в растениях было идентифицировано множество важных лекарственных соединений (отдельных химических веществ), которые используются в травных препаратах. В случае использования таких чистых соединений достигаемая терапевтическая эффективность зачастую превышает ту эффективность, которая наблюдалась в травных препаратах, содержащих эти соединения.

Местные травные фармацевтические композиции, которые включают обогащенные берберином растительные экстракты, использовались столетиями для лечения различных заболеваний, включающих множество кожных расстройств, таких как псориаз, акне, экзема и т.п. Однако результаты применения таких местных травных препаратов во многом варьировали. В ряде таких препаратов содержащий берберин экстракт включает примерно 10% различных компонентов, введенных в состав композиции. Было установлено, что бербериновое соединение в таких местных препаратах составляет примерно 0,1 вес.% от всей готовой композиции32.

На основе указанных выше данных авторы предприняли исследование in vitro эффекта берберина в различных концентрациях на биологические пути, которые могут вовлекаться в патогенез розацеа. На основании результатов и описанных выше данных авторы разработали химически определенные местные фармацевтические композиции, которые содержат берберин в установленных процентных концентрациях, превышающих концентрации берберина в стандартных травных фармацевтических композициях берберина. Авторы исследовали эффект полученных композиций на пораженных участках кожи у пациентов с розацеа. Полученные результаты показали, что местные фармацевтические композиции, содержащие берберин в количестве выше 0,1 вес.%, действуют эффективно и хорошо переносятся при лечении пациентов с розацеа и родственными расстройствами кожи лица, склонной к покраснению.

Аналоги берберина

Структура берберина (5,6-дигидро-9,10-диметоксибензо(g)-1,3-бензодиоксоло (5,6-a) хинолизиния) показана ниже.

Может быть получено несколько протобербериновых алкалоидов, которые обладают варьирующей биологической активностью, аналогичной берберину, такие как ятроризин, пальматин, коптизин, 9-деметилберберин, 9-деметилпальматин, 13-гидроберберин, берберрубин, пальматрубин, 9-О-этилберберрубин, 9-О-этил-13-этилберберрубин, N-метиловая соль 13-метилдигидроберберина, тетрагидропротоберберины и их N-метиловые соли, 13-гексилберберин, 13-гексилпальматин и 9-лауроилберберрубина хлорид33,34.

Пальматин присутствует в растениях, относящихся к различным семействам, и в особенно заметных в количествах в корневищах Fibrarurea Tinctoria Lour. Пальматин представляет собой изохинолиновый алкалоид, и композиции, содержащие пальматин, широко использовались в Китае для лечения гинекологических воспалений, бациллярной дизентерии, энтерита, инфекции дыхательных путей и инфекции мочевых путей. Дополнительно, пальматин обладает антиаритмической функцией, является антисептиком, обладает бактериостатической и противовирусной активностью. Пальматин может также использоваться в качестве соединения, полезного при скрининге противоопухолевых лекарственных средств35. Была также описана фармацевтическая композиция, содержащая пальматин, которая использовалась как местно наносимый ингибитор роста волос (Keramene, Divine Skin Solutions D S Laboratories Keramene Body Hair Minimizer).

Коптизин представляет собой алкалоид, обнаруженный в растениях коптиса трехлистного китайского (Coptis chinensis). Он использовался в китайской травной медицине вместе с родственным бербериновым соединением для лечения расстройств пищеварительного тракта, вызванных бактериальными инфекциями. Коптизин также оказывает некоторое значимое ингибирующее воздействие на рост опухоли. Как было показано in vitro, коптизин оказывает цитотоксический эффект на клеточную линию опухолевых клеток толстой кишки человека36, клеточную линию клеток гепатомы человека и лейкозные клеточные линии37.

В исследованиях, проведенных авторами, были изучены in vitro и in vivo эффекты разных концентраций пальматина и коптизина на биологические пути, которые могут вовлекаться в патогенез розацеа. На основании полученных результатов и описанных выше данных авторы также разработали химические определенные местные фармацевтические композиции, которые содержат пальматин или коптизин в установленных концентрациях. Указанные композиции могли давать эффективные и хорошо переносимые пациентами результаты при лечении розацеа и аналогичных расстройств, связанных со склонностью кожи лица к покраснению.

Пример 1: Эффекты берберина на ингибирование секреции кератиноцитами человека цитокина, индуцированной кателицидиновыми пептидами (тест in vitro)

В проведенном in vitro исследовании берберин (Sigma, St. Louis, MO, USA) растворяли в воде, метаноле, этаноле или диметилсульфоксиде (ДМСО). Нормальные кератиноциты человека (Invitrogen, CA, USA) растили в среде EpiLife (Invitrogen, CA, USA) с добавкой 0,06 мМ Ca+2, 1% ростовой добавки EpiLife и 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen, CA, USA). Клетки растили при температуре 37°C в увлажненной атмосфере с содержанием 5% CO2 и 95% воздуха. Человеческие кератиноциты культивировали до слияния и обрабатывали синтетическими кателицидиновыми пептидами (LL-37) (6,4 мкМ) в течение 16 часов для индукции воспалительного ответа, аналогичного ответам, наблюдаемым при розацеа. Некоторые из культур кератиноцитов, обработанных кателицидином, инкубировали с берберином в концентрациях от 1,25 мкг/мл до 12,5 мкг/мл. Культуры кератиноцитов, обработанные кателицидоном или кателицидином с 1% этанолом, а также не обработанные берберином, использовались в качестве отрицательных контролей. Супернатанты собирали и помещали в стерильные лунки 96-луночного планшета для проведения, в рамках ИФТФА, анализа интерлейкина-8 (IL-8), интерлейкина-1-альфа (IL-1 alpha) и фактора роста венозных эпителиальных клеток (VEGF), согласно инструкциям производителя (R&D Systems, MN, USA).

В результате было показано, что кателицидин может индуцировать высвобождение IL-8, IL-1 альфа и VEGF из культивируемых кератиноцитов человека. Ингибирующий эффект берберина на высвобождение IL-8 (фиг. 1A), IL-1 альфа (фиг. 1B) и VEGF (фиг. 1С) исследовали при добавлении в культуральную среду различных концентраций (0~12,5 мкг/мл) берберина. Отмечалось снижение высвобождения IL-8, IL-1 альфа и VEGF на 31,4%, 24,9% и 29,1% соответственно, когда стимулированные кателицидином кератиноциты обрабатывали берберином в концентрации 1,25 мкг/мл, в сравнении с вариантом обработки кателицидиновым пептидом вместе с 1% этанолом, исследованным в качестве контроля (P<0,05). Эти результаты показали, что берберин может в значительной мере ингибировать индуцируемый кателицидином воспалительный ответ в дозозависимом режиме, когда концентрация берберина была выше чем 6,25 мкг/мл, указывая на то, что берберин обладает противовоспалительной активностью, направленной против индуцированного кателицидином высвобождения цитокинов, связанного с развитием розацеа.

Пример 2: Получение местных фармацевтических композиций, содержащих очищенный берберин и пальматин в установленных процентных концентрациях

На основании описанных выше данных были получены местные фармацевтические композиции, содержащие берберин, по настоящему изобретению, которые содержали одну ключевую особенность: они включали очищенный берберин в установленных процентных концентрациях, где указанные концентрации превышали те концентрации, которые достигались в стандартных, использовавшихся ранее композициях с применением экстрактов растений, обогащенных берберином. Исследовали разные концентрации, взятые в определенном диапазоне, на животных моделях и в клинических испытаниях на человеке.

Для проведения исследований на моделях животных и в испытаниях на людях согласно настоящему изобретению очищенный берберин растворяли в 100% этаноле и затем добавляли воду до достижения желательной концентрации берберина в готовом растворе. В случае гелевой композиции берберин, например, в 0,1% или 0,2% концентрации, вносили в 10% этанол. Раствор или гелевую композицию закрывали колпачком и хранили при температуре 4°C до употребления. Результаты исследования авторов на моделях животных и в испытаниях на людях с розацеа показывают, что концентрация берберина в композициях должна составлять 0,1% или выше, для того чтобы достигались стабильные удовлетворительные результаты. Причем эти концентрации превышают те концентрации, которые имелись в местных композициях, содержащих берберин, изготавливаемых с использованием обогащенного берберином растительного экстракта.

В настоящее время проводятся эксперименты по изготовлению композиций в форме мазей, гелей, кремов, лосьонов или распыляемых средств, которые бы в большей мере подходили для их применения в клинических условиях пациентами. В местных фармацевтических композициях по настоящему изобретению берберин или биологически эквивалентный аналог берберина (например, пальматин и коптизин) представляет собой единственное или главное активное лекарственное соединение. Очищенный пальматин, использованный в исследованиях авторов настоящего изобретения, растворяли в 100% воде и затем разбавляли, так чтобы в готовом растворе или готовой гелевой композиции достигались установленные концентрации пальматина, составляющие, например, 0,02%, 0,1% или 0,2%.

Однако, улучшенные или модифицированные композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, вводимые с целью повышения растворимости берберина или его аналога, для улучшения эмульгирующих, скользящих свойств, антибиотической активности или гидратации.

Один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения связан с повышением растворимости берберина или биологически эквивалентного аналога берберина и включает добавление глицерина в композицию. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к повышению антибиотической активности композиции и связан с добавлением растительного экстракта, который, по известным данным, обладает антибиотической активностью. Один вариант осуществления настоящего изобретения связан с повышением гидратирующих свойств местной композиции по настоящему изобретению и включает добавление гиалуроновой кислоты.

Пример 3: Эффекты местного фармацевтического препарата по настоящему изобретению на модель розацеа на мышах

Животная модель розацеа: животная модель розацеа была адаптирована из предшествующих исследований18. В общих чертах, эксперимент состоял в том, что мышей BALB/c и C57BL/6 брили за 24 часа до эксперимента и дважды в день инъецировали им подкожно в спину 40 мкл кателицидинового пептида (320 мкМ). Через сорок восемь часов после первичной инъекции (всего после четырех инъекций) в месте инъекции отмечались эритема и отек, имитирующие клинические признаки розацеа.

В проведенных авторами экспериментах мышей, которым инъецировали кателицидин, обрабатывали местной композицией берберина два раза в день или не обрабатывали этой композицией, для оценки эффекта берберина по снижению воспаления. Полученные результаты показали, что у мышей, которым проводили подкожные инъекции кателицидиновых пептидов, через 48 часов развивалась эритема и сосудистая делатация на коже, которые были похожи на клинические признаки розацеа. Мышей после инъекции кателицидина разделили на две группы, где в одном из групп животным вводили берберин (n=3), а в другой группе не вводили берберин (n=3; контроли), соответственно, в течение следующих 2 дней. Местную композицию, содержащую 0,1% берберина, наносили на индуцированные кателицидином поражения кожи 2 раза в день. Эритематозные или воспалительные поражения длились более 7 дней в контрольной группе. На 4-й день эритема и расширение сосудов были существенно снижены в группе лечения берберином в сравнении с контролем. Эти результаты показали, что местное внесение берберина может снижать воспалительную реакцию, индуцированную кателицидином in vivo.

Пример 4: Клиническое испытание на людях, проведенное с целью оценки эффективности местных фармацевтических композиций по настоящему изобретению у пациентов с розацеа

Метод: Клиническое испытание с открытой меткой проводили с целью оценки эффективности местных композиций берберина по настоящему изобретению по лечению розацеа и родственных кожных расстройств. Пациенты, включенные в данное испытание, были диагностированы дерматологами как имеющие клинически определенное проявление розацеа. Всем пациентам давали 0,1% бербериновый гель два раза в день в течение 6 недель. В определенные временные точки после начала лечения и через 2 недели и 6 недель после окончания лечения пациентов осматривали на наличие симптомов розацеа. Пациентам не разрешалось использовать другие лекарственные средства, включающие антибиотики, применяемые при таких кожных расстройствах. Были разрешены лишь пероральные антигистаминные препараты для облегчения симптомов зуда.

Для оценки эффективности лечения использовалась стандартная система ранжирования симптомов розацеа, разработанная Национальным Экспертным Комитетом по исследованию розацеа (National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea)3. Дополнительно, использовались такие параметры, как общая оценка исследователем (IGA) и общая оценка тяжести эритемы у пациентов по балльной системе в следующих временных точках: 0 недель, 2 недели и 6 недель, в ходе бербериновой терапии. Показатель IGA выражали по 7-балльной системе с варьированием баллов от 0 (чистая кожа) до 6 (тяжелое состояние). Тяжесть общей эритемы лица и телангиэктазии, соответственно, ранжировали с использованием таких терминов, как «отсутствие», «слабая», «умеренная» или «тяжелая», которым соответствовали баллы от 0 до 3. Система ранжирования, использованная для оценки тяжести общей эритемы кожи лица, была описана ранее38.

Результаты: в данное исследование было включено в целом 20 пациентов с розацеа (18 женщин и 2 мужчин). Средний возраст в исследуемой популяции составлял 43,3 (19-85) лет. Средняя длительность розацеа до лечения берберином составляла 4 (1-24) лет. Среди 20 пациентов с розацеа имелись 13 случаев эритематотелангиэктатического типа (65%), 7 случаев папулопустулярного типа (35%) и 5 случаев (25%) фиматозного типа.

Согласно 7-значной системе ранжирования IGA балл по оценке розацеа на базовом уровне (начало лечения) составлял 4,1±1,3. Указанный параметр снизился до 2,6±0,9 на 2 неделе и затем достиг значения 1,6±0,8 к 6 неделе. Различия в баллах IGA между неделей 0, неделей 2 и неделей 6 были статистически значимыми (W2 против W0: парный тест Стьюдента P<0,0001; W6 против W0: парный тест Стьюдента P<0,0001). В начале лечения тяжесть состояния большинства пациентов (95%) оценивалась от «слабой» до «умеренной» (3) и до «тяжелой» (6). К концу лечения 19 из 20 пациентов (95%) характеризовались показателем тяжести от «слабой» (2) до состояния «чистая кожа» (0).

Общая тяжесть эритемы, оцениваемая исследователем, составляла 2,35±0,6 в начале исследования, 1,5±0,5 на 2 неделе и 0,95±0,4 на 6 неделе. Улучшение на 2 неделе или 3 неделе было статистически значимым (W2 против W0: парный тест Стьюдента P<0,0001; W6 против W0: парный тест Стьюдента P<0,0001). В начале лечения выраженность эритемы у большинства пациентов (95%) варьировала от «умеренной» (2) до «тяжелой» (3). К концу лечения 19 из 20 пациентов (95%) характеризовались эритемой в степени от «слабой» (1) до ее «отсутствия» (0).

Безопасность и переносимость: не наблюдалось серьезных побочных эффектов в ходе испытания. Лишь в 2 случаях (10%) отмечались ощущения покалывания в области нанесения местного препарата, но все они проходили без прерывания испытания.

Пример 5: Местная композиция берберина была эффективна для лечения индуцированного стероидом розацеа-подобного дерматита и акнеформного дерматита, индуцированного ингибиторами EGFR

Авторы исследовали также гель, содержащий 0,1% берберина, в режиме его введения дважды в день в течение 6 недель, на 10 пациентах с розацеа-подобным дерматитом, индуцированным стероидом, и на 5 пациентов с акнеформным дерматитом, индуцированным ингибитором EGFR. Все 15 пациентов демонстрировали улучшение симптомов заболевания и хорошо переносили местное лечение, как это было видно по признакам розацеа.

Пример 6: Пальматин продемонстрировал эффективность при лечении розацеа или расстройств, связанных с покраснением лица

Авторы также исследовали местную композицию, содержащую пальматин в концентрации 0,02 вес.%, на 10 пациентах с розацеа и родственными расстройствами, связанными с покраснением лица. Все 10 пациентов демонстрировали улучшение по симптомам заболевания и хорошо переносили местное лечение, как это отмечалось в ситуации с берберином.

Выводы, сделанные по результатам описанных примеров:

Исследования с использованием культуры in vitro показали, что берберин оказывает противовоспалительный эффект за счет ингибирования индуцированной кателицидином продукции IL-8, IL-1 альфа и VEGF человеческими кератиноцитами. Поскольку воспаление вовлекается в патогенез розацеа и родственных расстройств кожи, противовоспалительный эффект берберина может отвечать за клинически значимые благоприятные эффекты при розацеа и родственных воспалительных кожных расстройствах.

Результаты проведенных авторами клинических испытаний показали, что местные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие очищенный берберин в концентрации более чем 0,1% или пальматин в концентрации более чем 0,02%, могут быть эффективными, безопасными и хорошо переноситься пациентами при лечении розацеа и родственных расстройств, связанных с покраснением кожи, таких как акне, контактный дерматит, себорейный дерматит и фотодерматит, розацеа-подобный дерматит, индуцированный стероидами, и акнеформный дерматит, индуцированный ингибиторами EGFR.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1. Берберин ингибировал индуцированное кателицидиновым пептидом (LL-37) высвобождение IL-8, IL-1 альфа и VEGF из человеческих кератиноцитов. Кератиноциты стимулировали кателицидиновым пептидом (LL-37) и высвобождение IL-8 (фиг. 1A), IL-1 альфа (фиг. 1B) и VEGF (фиг. 1С) кератиноцитами исследовали по методу ИФТФА.

Фиг. 2. А. Общая оценка исследователем, проведенная в начале лечения берберином и на 2 неделе и 6 неделе лечения, в соответствии с системой ранжирования. B. Общая балльная оценка тяжести эритемы в начале лечения местным препаратом берберина и на 2 неделе и 6 неделе после начала лечения.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Местная фармацевтическая композиция для лечения розацеа, содержащая по меньшей мере 0,02% берберина или биологически эквивалентного аналога берберина, такого как пальматин, и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтически активный компонент.

2. Местная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация берберина или биологически эквивалентного аналога берберина составляет от примерно 0,05 вес.% до примерно 2 вес.%.

3. Способ лечения розацеа, включающий местное нанесение на пораженную кожу терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,02 вес.% берберина или его биологически эквивалентного аналога, такого как пальматин, и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтически активный компонент.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05 вес.% до приблизительно 2 вес.% берберина или биологически эквивалентного аналога берберина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и описывает неводную мазь, включающую соединение витамина D, кортикостероид и сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты в вазелине, необязательно содержащую минеральное масло и токоферол.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений, представленных формулой В указанной формуле R1 представляет собой S-Alk-R, где Alk представляет собой метилен, C2-C6 полиметиленовую связь или C3-C6 алкениленильную связь, R представляет собой -N=C(NR3R4)(NR5R6) или -NR7[(NR3R4)C=NR5], или -N=C(R8)(NR9R10), где R3-R10 представляет собой H, Alk, Ar или (CH2)nAr, где Ar представляет собой арильную группу, и n представляет собой целое число от 1 до 13, или R3 и R4, или R4 и R5, или R5 и R7, или R3 и R7, или R9 и R10, или R8 и R9 вместе могут представлять собой -(CH2)x-, где x представляет собой целое число от 2 до 5, и R2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 7 атомов углерода, и замещенного гидроксилом алкила, имеющего от 1 до 7 атомов углерода.
Предложены применение (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[2]илиден]-2-([2]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (Соединение 1) или его соли для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни или расстройства, связанного с активацией иммунной системы, где лекарственный препарат представляет собой набор доз Соединения 1, причем в течение начальной фазы лечения доза индуцирует десенсибилизацию сердца и она ниже конечной дозы, и при указанной начальной фазе лечения доза вводится с частотой, которая обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют с повышением до конечной дозы Соединения 1; соответствующие способ лечения и набор доз.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. Дерматологическая композиция, обладающая иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, содержит в качестве активного ингредиента экстракт надземной части/частей овса, собранных до начала колошения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии и, в частности, к пептиду, представляющему собой производное последовательности интерлейкина-15 (IL-15), оптимизированное для ингибирования биологической активности этого соединения.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения локализованных форм псориаза. Для этого вводят глутоксим по периметру псориатической бляшки на расстоянии 1,0-1,5 см по 0,1 мл 1% раствора глутоксима один раз в сутки курсом 7-12 процедур.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии. Предложен способ лечения псориаза, включающий нанесение на область поражения мази и воздействие на нее ультразвуком.

Изобретение относится к способу лечения псориаза у субъекта путем введения субъекту антитела или его антигенсвязывающей части, способных связываться с субъединицей p40 IL-12 и/или IL-23, в дозе от приблизительно 0,1 до 5,0 мг/кг по определенной схеме.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных псориатической эритродермией. Для этого после предварительного проведения дезинтоксикационно-гормональной терапии и одновременной наружной мазевой терапии назначают галавит в терапевтической дозе 100 мг внутримышечно через день курсом №10.

Представлена группа изобретений: способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кожи или признака и/или симптома, связанного с указанным заболеванием, у субъекта, композиция и набор.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, эффективной для стимуляции каждого из SIRT1, Gadd45b и SOD2. Косметическая композиция для местного применения, эффективная для стимуляции каждого из SIRT1, Gadd45b и SOD2, которая содержит экстракт листьев сенны крылатой, экстракт листьев нони и экстракт мякоти дыни, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к способу разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу. Заявленный способ включает обеспечение жидкой композиции, содержащей фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес.% до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, механическое образование пену жидкой композиции без применения газа-вытеснителя и определение объема пены и стабильности пены.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: цис-COOR-XCH-(СН2)a-СН=СН-(СН2)b-СН3, в которой (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (X) выбирают из: ОН, NH2, СН3, F, F3C, HS, O-СН3, PO4(СН2-СН3)2 и СН3СОО, и (R) представляет собой натрий (Na), применяемым для профилактики и/или терапевтического лечения ожирения, гипертензии и/или рака.

Предложена группа изобретений, включающая комбинацию соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина B, AB или C, эмамектина B1a, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для её применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа, включая глазную розацеа, применение указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа, продукт в форме набора и фармацевтическая композиция, оба того же состава и назначения, применение указанного продукта для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики розацеа.

Изобретение относится к водорастворимому комплексу включения β-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1, обладающему пролонгированным антиоксидантным действием.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Олеандра обыкновенного в алоэ. Способ получения экстракта Олеандра обыкновенного (Nerium oleander) в алоэ, включающий перемешивание растительного материала, содержащего листья и стебли растения Олеандра обыкновенного (Nerium oleander), с растительной слизью алоэ с получением экстракционной смеси, кондиционирование указанной экстракционной смеси с получением экстракта Олеандра обыкновенного (Nerium oleander) в алоэ.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных вульгарной пузырчаткой. Для этого назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для лечения склеродермии. Для этого пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество антагониста интерферона типа I (ИФН), где указанным антагонистом является антитело.
Изобретение относится к медицине и представляет собой глазные капли, содержащие фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и метилэтилпиридинола, таурин и композицию витаминов группы B.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой местную фармацевтическую композицию для лечения розацеа, содержащую по меньшей мере 0,02 берберина или биологически эквивалентного аналога берберина, такого как пальматин и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтический активный компонент. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения розацеа. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 ил.

Наверх