Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit

Авторы патента:

Яньфэн ВАН (US)

Элизабет ВЕРЛЕ (DE)

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2537223:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение раскрывает способ лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором KIT, более подробно изобретение раскрывает способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у людей, включающий стадии: введения заранее установленного фиксированного количества от 200 до 800 мг иматиниба мезилата в качестве суточной дозы пациенту-человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом, отбора по меньшей мере одного образца крови у указанного пациента в первые 12 месяцев лечения, определения наименьшего уровня в плазме (C_min) иматиниба и подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что достигается величина C_min от 1100 до 2500 нг/мл иматиниба мезилата у указанного пациента. Изобретение является эффективным в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта у людей. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы KIT, в частности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у людей.

СОЖКТ - редкая саркома внутренних органов, которая возникает преимущественно в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Саркомы СОЖКТ представляют наиболее обычный подтип сарком ЖКТ, к которым также относятся лейомиосаркомы, липосаркомы и другие более редкие гистологические подтипы. Было установлено, что СОЖКТ составляют примерно 3% от всех злокачественных опухолей. В большинстве случаев саркомы СОЖКТ встречаются в желудке (60-70%), затем в тонком кишечнике (20-30%).

В предшествующих молекулярных и иммуногистохимических исследованиях СОЖКТ было установлено, что клетки саркомы СОЖКТ положительны по CD117 - антигену на поверхности клеток, локализованному на внеклеточном домене транс-мембранного рецептора тирозинкиназы KIT, белке прото-онкогена с-КГТ и рецепторе фактора стволовых клеток. При связывании со своим лигандом, фактором стволовых клеток, KIT формирует димер, который аутофосфорилируется и активирует сигнальные каскады, приводящие к росту клеток. Мутации, которые приводят к активированной форме KIT, особенно к формам, которые активируются независимо от лиганда, известны и предположительно участвуют в определенных пролиферативных заболеваниях, например в мастоцитозах, особенно системных мастоцитозах, острых миелогенных лейкозах, СОЖКТ, синоназальной NK/T-клеточной лимфоме, семиномах и дисгерминомах. Предполагают, что практически все злокачественные формы СОЖКТ, несущие мутации c-KIT в качестве движущего фактора этого заболевания, приводят к конститутивной активации KIT, ассоциированного с метаболическим путем сигнальной трансдукции для клеточного деления и роста опухолей. Сверхэкспрессию KIT определяют иммуногистохимически по стандартному методу.

Настоящее изобретение относится к способу сведения к минимуму или к уклонению от возникновения устойчивости, к утрате эффективности и риска рецидива у людей с пролиферативным заболеванием, опосредованным рецептором тирозинкиназы KIT. Настоящее изобретение основано на установленном факте, заключающемся в том, что лечение пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором тирозинкиназы KIT, включает введение ингибитора KIT или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с таким пролиферативным заболеванием, может быть оптимизировано регулированием дозы ингибитора KIT или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой конкретным пациентом, таким образом, что специфический минимальный уровень в плазме (С_min) ингибитора KIT достигается у каждого отдельного пациента. Установлено, что часто требуется индивидуальная корректировка для каждого пациента, принимая во внимание высокую вариабельность величины C_min у разных пациентов после введения ингибитора KIT каждому пациенту.

Понятие «пролиферативное заболевание, опосредованное рецептором тирозинкиназы KIT», используемое в настоящем изобретении, подразумевает мастоцитозы, например лейкоз тучных клеток и системный мастоцитоз, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), СОЖКТ, семиномы, дисгерминомы и метастатическую меланому. Понятие «пролиферативное заболевание, опосредованное рецептором тирозинкиназы KIT» означает главным образом пролиферативное заболевание системный мастоцитоз, особенно агрессивный системный мастоцитоз, и СОЖКТ, особенно СОЖКТ.

Понятие «ингибитор KIT» в контексте настоящего изобретения означает терапевтически действующее соединение, например низкомолекулярное органическое соединение или антитело, которое ингибирует действие рецептора KIT тирозинкиназы, более конкретно дикого типа KIT и определенные мутации KIT, описанные ниже. Предпочтительно ингибитор KIT ингибирует преимущественно рецептор KIT, несущий активирующие мутации.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения применяемым в настоящем изобретении ингибитором является иматиниб формулы (I),

называемый в настоящем изобретении «соединением (I)», или его фармацевтически приемлемая соль. Иматиниб является ингибитором тирозинкиназы, который селективно ингибирует KIT дикого типа и определенные мутации KIT. В феврале 2002 года N-{5-[4-(4-метил-пиперазинметил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин мезилат (иматиниб мезилат, STI571, продукт Glivec®) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения взрослых пациентов с CD 117 положительной неоперабельной и/или метастатической злокачественной формой СОЖКТ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения применяемым в настоящем изобретении ингибитором KIT является нилотиниб или его фармацевтически приемлемая соль. Нилотиниб является ингибитором тирозинкиназы, который селективно ингибирует KIT. В 2007 году монохлорид моногидрата 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-фенил]бензамида (монохлорид моногидрата нилотиниба, продукт Tasigna®), имеющий структуру (II) и называемый в настоящем изобретении «соединением (II)»,

был одобрен FDA для лечения пациентов с хроническим миелолейкозом, устойчивых или не переносящих существующие методы лечения, включая лечение продуктом Glivec®. Соединение формулы (II) и способ его получения описаны в патенте US 7169791, включенном в настоящее описание в виде ссылки.

Мутации, приводящие к активированной форме KIT, указанной в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, мутации D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, К642Е, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del VV559-560, F522C, Del 579, R634W, К642Е, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и Т6701.

Настоящее изобретение предусматривает в первую очередь схему лечения для отдельных пациентов с пролиферативным заболеванием, опосредованным рецептором тирозинкиназы KIT, основанную на пониженном пороге величины C_min, по индивидуальной схеме, причем было установлено, что эта величина коррелирует с повышенной степенью общего ответа (00) и повышенным временем до начала прогрессирования (ВДП).

Понятие «заболевание, опосредованное рецептором KIT тирозинкиназы», используемое в настоящем изобретении, означает заболевание, в котором KIT активирован мутациями или другими молекулярными механизмами или сверхэкспрессирован, в частности относится к СОЖКТ и системному мастоцитозу, более предпочтительно к СОЖКТ.

В частности, было установлено, что пациенты с СОЖКТ, у которых уровни иматиниба ниже примерно 2050 нг/мл, более конкретно, уровни иматиниба ниже примерно 1100 нг/мл, проявляют пониженную степень общего ответа (00) и более короткое время до начала прогрессирования (ВДП) по сравнению с пациентами, у которых величина превышает пороговую.

Согласно указанному выше СОЖКТ принадлежит к группе заболеваний, опосредованных рецептором KIT тирозинкиназы. Полученные результаты у пациентов с СОЖКТ, описанные в настоящем изобретении, могут быть непосредственно перенесены на целую группу заболеваний, опосредованных рецептором KIT тирозинкиназы.

Понятие «способ лечения» в контексте настоящего изобретения относится также к способу предупреждения указанных выше заболеваний, т.е. к профилактическому введению фармацевтической композиции, включающей ингибитор KIT, здоровым пациентам для предупреждения развития заболеваний, указанных в настоящем изобретении.

Понятия «подбор дозы» и «подобранная доза» в контексте настоящего изобретения предпочтительно означают, что указанная доза является пониженной или повышенной. В более широком смысле в контексте настоящего изобретения понятия «подбор дозы» и «подобранная доза» также относятся к тем ситуациям, когда доза остается неизменной.

Таким образом, один из объектов настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором тирозинкиназы KIT, у больного человека, включающему стадии:

(а) введения заранее установленного фиксированного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, например пероральной суточной дозы 400 мг или 600 мг иматиниба мономезилата, больному человеку с указанным заболеванием,

(б) отбора по меньшей мере одного образца крови указанного пациента, например, в первые 12 месяцев лечения, например, в течение первых 30 суток,

(в) определения величины C_min иматиниба и

(г) подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что C_min иматиниба достигает по меньшей мере 1100 нг/мл, предпочтительно C_min составляет от 1100 до примерно 2500 нг/мл у указанного пациента.

В более широком смысле настоящее изобретение предусматривает способ лечения пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором KIT тирозинкиназы у больного человека, причем доза иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли подбирают таким образом, что поддерживаемая величина C_min иматиниба составляет по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно C_min составляет от 2050 и примерно до 2500 нг/мл у указанного пациента.

Точнее настоящее изобретение относится к способу лечения СОЖКТ у больного человека, включающему стадии:

(а) введения заранее установленного фиксированного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом,

(б) отбора по меньшей мере одного образца крови указанного пациента, например, в первые 12 месяцев лечения, особенно в течение первых 3 месяцев, особенно в первые 30 суток лечения,

(в) определения минимального уровня иматиниба в плазме (Cmin) и

(г) подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что величина C_min иматиниба достигает по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 и до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно величина C_min иматиниба достигает от 2050 и примерно до 2500 нг/мл у указанного пациента.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заранее установленное фиксированное количество, обозначенное на стадии (а), представляет терапевтически эффективное количество.

В настоящем изобретении предпочтительно на стадии (а) используют иматиниб мономезилат, например, в пероральной суточной дозе примерно от 200 и до примерно 800 мг, предпочтительно в суточной дозе примерно 400 или 600 мг.

Другим важным объектом настоящего изобретения является применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, особенно иматиниба мезилата, для получения лекарственного средства для лечения СОЖКТ, согласно которому дозу фармацевтически приемлемой соли подбирают таким образом, что у указанного пациента поддерживают величину C_min, составляющую по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 и до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно величина C_min составляет от 2050 и примерно до 2500 нг/мл.

Настоящее изобретение особенно полезно для пациентов с СОЖКТ, несущих мутацию в экзоне 11 KIT. Для такой подгруппы величина общих объективных ответов (000) составляет 67% для пациентов с величиной C_min ниже 1100 нг/мл по сравнению со 100% для пациентов с С_min выше 1100 нг/мл.

Соединения формулы I конкретно описаны в патентной заявке US 5521184, в частности в примере 21, сущность которой включена в настоящее изобретение в виде ссылки. Иматиниб также может быть получен в соответствии с процессами, описанными в WO 03/066613.

Для цели настоящего изобретения иматиниб предпочтительно применяют в форме мономезилата. Иматиниб мономезилат также может быть приготовлен в соответствии с процессами, описанными в патенте US 6894051, сущность которого включена в настоящее изобретение в виде ссылки. Сравнивают также соответствующие полиморфы, например кристаллические модификации, которые описаны в указанном патенте.

На стадии (а) описанного выше способа в частности суточная доза примерно от 200 и примерно до 800 мг, например 400 мг, иматиниба мономезилата вводят перорально. Иматиниб мономезилат можно вводить в дозовых формах согласно описанию в US 5521184, US 6894051, US 2005-0267125 или WO 2006/121941.

Отбор образцов крови у пациентов, требуемый в способах, описанных в настоящем изобретении, может осуществляться стандартными методами, применяемыми в данной области. Соответствующим методом определения минимального уровня в плазме (С_min) иматиниба и N-{5-[4-(пиперазинметил)-бензоиламид]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина были описаны R. Bakhtiar и др. в J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. 768(2), 5 марта 2002 года, сс. 325-340.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет исследование минимального распределения иматиниба, описанное в примере 1 (данные по 400 мг и 600 мг объединены).

Пример 1. Фармакокинетика (ФК) иматиниба и ее корреляция с клиническим ответом у пациентов с неоперабельной/метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

Цель

На рандомизированной фазе II исследования (В2222) рандомизируют 147 пациентов с неоперабельной/метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) в соотношении 1:1 для получения иматиниба (ИМ) в дозе 400 и 600 мг в сутки. Пятьдесят два процента (52%) пациентов остаются живыми на протяжении >5 лет независимо от уровня первоначальной дозы. Описывают фармакокинетику (ФК) иматиниба (ИМ) и взаимосвязь между уровнями ИМ и клиническим ответом.

Методы

Уровни ИМ в плазме анализируют в подгруппе пациентов (п=73), данные которых на 1 сутки и в устоявшемся состоянии (на 29 сутки) доступны (п=34 и 39 для 400 и 600 мг/сутки соответственно). Влияние демографических показателей пациентов и параметров химии крови на ФК ИМ оценивают, используя популяционный ФК подход. Взаимосвязь между экспозицией ИМ в плазме и клиническим результатом исследуют путем группирования пациентов в квартили, исходя из минимальных уровней ИМ (C_min). Параметры клинических ответов оценивают, используя общие объективные ответы (000=полная ремиссия+частичная ремиссия+внезапная смертность), время до начала прогрессирования (ВДП) и мутации KIT.

Результаты

Популяционный ФК анализ показывает, что возраст, пол и масса тела пациентов оказывают незначительное воздействие на клиренс иматиниба, несмотря на то, что было установлено, что альбумин плазмы и содержание лейкоцитов на исходном уровне существенно отличаются. У пациентов с повышенным уровнем альбумина или пониженным числом лейкоцитов относительно базового уровня проявляется повышенный клиренс ИМ. Полученные клинические результаты коррелируют с минимальной экспозицией ИМ. Величины ООО достигают 12 из 18 (67%) пациентов в квартиле Q1 (С_min<1110 нг/мл) по сравнению с 29 из 36 (81%) и 16 из 19 (84%) в Q2-Q3 (>1110<2040 нг/мл) и Q4 (>2040 нг/мл) соответственно (р=0,177 для Q1 против Q2-Q4). Среднее ВДП составляет 11,3 месяцев для пациентов в Q1 и более 30 месяцев для Q2-Q4 (р=0,0029). У пациентов с 11 KIT мутациями в экзоне (n=39) ООО составляет 67% для Q1 против 100% для Q2-Q4 (р=0,009). Мутация 9 KIT в экзоне установлена только у 12 пациентов с данными C_min, что ограничивает эффективность каких-либо анализов корреляции в данной подгруппе. Величина AUC ИМ в плазме, пиковая концентрация и С_min проявляют высокую корреляцию, причем С_min ИМ обладает наилучшей корреляцией с ответом.

Заключение

Иматиниб (ИМ) проявляет хорошее всасывание при пероральном введении, но существенную вариабельность у разных пациентов при экспозиции ИМ. Пациенты с наименьшими уровнями иматиниба (<1100 нг/мл) показывают наименьшую степень общих объективных ответов ООО и наименьшее время до начала прогрессирования (ВДП).

1. Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у человека, включающий стадии:
(а) введения заранее установленного фиксированного количества от 200 до 800 мг иматиниба мезилата в качестве суточной дозы пациенту-человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом,
(б) отбора по меньшей мере одного образца крови у указанного пациента в первые 12 месяцев лечения,
(в) определения наименьшего уровня в плазме (C_min) иматиниба и
(г) подбора дозы иматиниба мезилата таким образом, что достигается величина C_min от 1100 до 2500 нг/мл иматиниба мезилата у указанного пациента.

2. Способ по п.1, в котором на стадии (а) суточную дозу иматиниба мономезилата, составляющую 400 мг, вводят перорально.

3. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один образец крови отбирают в течение первых трех месяцев лечения.

4. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один образец крови отбирают в течение первых 30 суток лечения.

5. Способ по п.1, в котором мутация в экзоне 11 KIT выявлена у пациентов с СОЖКТ, подвергаемых лечению.

Предлагаемое изобретение относится к новому 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацилу в виде смеси цис- и транс-изомеров в мольном соотношении 10:1. Соединение проявляет гипотензивную активность и соответствует общей формуле 1 з.п.

Гетероарильные соединения и их применение // 2536584

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Производные ариламидов в качестве блокаторов ttx-s // 2535671

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциалозависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, и их фармацевтически приемлемым солям.

Производные аминопиразина и лекарственные средства // 2535217

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина // 2533819

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей присоединения кислот (R)-5-((E)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина, где кислоту выбирают из метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, лимонной, оротовой, 10-камфорсульфоновой и фенцифоса.

Новое цианопиримидиновое производное // 2533115

Настоящее изобретение относится к новому N-(4-(6-амино-5-циано-2-((6-(3-оксо-3-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пропил)пиридин-2-ил)метилтио)пиримидин-4-ил)фенил)ацетамиду формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы // 2528408

Изобретение относится к новым дигидроинденамидам, выбранным из соединений, соответствующих общей формуле II, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ингибируют активность протеинкиназ, выбранных из Abl, c-Kit и PDGFR, и могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с нарушением активности указанных протеинкиназ, например лейкемии и других видов рака.

Новые производные пиримидина // 2528386

Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, где Z представляет собой атом углерода или атом азота; Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота; A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота; R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода; R2 представляет собой водород или аминогруппу; R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1) алкиларил; R5 представляет собой водород или метил; L-R4 выбирают из: и R6 выбирают из водорода и метила; R7 выбирают из водорода, метила, (C1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3, R7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила; R8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4) алкила, О(C1-С4)алкил(С6-С10)арила, O(C1-С4)алкила(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила и OCF3; и R11 выбирают из водорода, метила и О(С1-С4) алкила.

Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы // 2526618

Изобретение относится к производным пиридазина формулы II, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение // 2526253

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения, композиция их содержащая и способ лечения заболеваний, связанных с киназой mtor или киназой pi3k // 2538200

Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с киназой mTOR или киназой PI3K, таких как рак, иммунные заболевания,вирусные инфекции, воспаления, неврологические и др. нарушения. В общей формуле (I) (А) R1 означает группу (А), в которой Р представляет собой C6арил, необязательно замещенный галогеном, -OH, -NH2, -OC1-C6алкилом, незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, незамещенный индолил, незамещенный индазолил, Q выбрано из -H, -OR, -SR, -гало, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4 и -NRC(S)NR3R4, где каждое R, R3 и R4 независимо выбрано из H, C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, -N(C1-C3алкилом)2, 5-, 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, 6-членной гетероциклической группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенной C1-C6алкилом, C6арильной группы, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -OC1-C3алкила, -CF3, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)C1-C3алкила, -N(C1-C3алкил)2, -COOH, -SO2NH2, -SO2C1-C3алкила, -NHSO2C1-C3алкила, -CO2C1-C6алкила, диоксиметиленовой группы, -NHC(O)CF3, -C(O)NH(CH2)2÷3N(C1-С3алкила)2, -O(CH2)2N(C1-C3алкила)2, 6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного оксо, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, -C(O)-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного C1-C3алкилом, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома N, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой 6-членный гетроциклил или -SC1-C3алкил, или 5-, 6-членной гетероарильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно конденсированной с бензольным кольцом и необязательно замещенной галогеном, -CO2C1-C3алкилом, оксо, -NHC(O)C1-C3алкилом, C1-C3алкилом, 6-членным гетероциклилом, содержащим 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенным C1-C3алкилом, m означает 1 или 2, либо R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, формируют насыщенную 5-, 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, которая является незамещенной или замещенной, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, оксо, Y выбрано из -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n- и -S(O)m(CH2)n-, где m означает 1, n означает 0 или целое число от 1 до 2, R2 выбрано из H или из группы -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено выше, Z выбрано из гало, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, где s означает 0 или целое число от 1 до 2 и где R, R3 и R4 такие, как определено выше, незамещенного 6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом N, замещенного или незамещенного гетероциклила, содержащего два гетероатома, выбранных из N и O, причем заместитель выбран из C1-C3алкила и C1-C3алкилсульфонила, и W выбрано из морфолинового цикла и пиридинового цикла. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.

Комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (р13к) и ингибитора mtor // 2538683

Предложена группа изобретений, касающихся лечения и профилактики заболевания, зависимого от киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), и представляющих собой рак или злокачественное новообразование. Группа включает фармацевтическую комбинацию указанного назначения, содержащую 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4 трифторметилпиридин-2-иламин или его соль и ингибитор mTOR эверолимус; её применение для производства лекарственного средства того же назначения и фармацевтическую композицию, включающую указанную комбинацию. Технический результат состоит в синергизме противоопухолевого действия 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4 трифторметилпиридин-2-иламина и эверолимуса. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил.

Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1) // 2538964

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена. Также изобретение относится к конкретным соединениям, ингибитору DGAT1 на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I), способу профилактики или лечения заболеваний, опосредованных ингибированием DGAT1. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезной биологической активностью. 9 н. и 10 з.п. ф-лы, 19 табл., 149 пр.

(4-бромфенил)этилиденгидразид 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты, проявляющий гипотензивную активность // 2539301

Изобретение относится к органической химии, а именно к смеси E- и Z-изомеров (4-бромфенил)этилиденгидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты в мольном соотношении 3,5:1 общей формулы: . Технический результат: получена новая смесь изомеров, проявляющих гипотензивную активность. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, проявляющий антиоксидантную активность // 2539302

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:. Технический результат: получено новое соединение, обладающее антиоксидантной активностью. 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

Синтетические миметики иммунной защиты и их применение // 2540077

Настоящее изобретение относится к препарату, ингибирующему рост микробов, включающему ариламидное соединение в качестве активного соединения и клептозу или каптизол. Предложены способы получения препарата, применение и способ лечения микробных инфекций. 11 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 11 табл., 16 пр.

Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение // 2540860

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным нитроимидазооксазина общей формулы I, где n равно 1, V и W независимо представляют собой Н или СН3, и один из Х или Y представляет собой Н, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формула IIa включает единственное кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, и формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R2, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb включают С, СН или N в каждом положении в кольце, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb независимо содержат не более двух атомов азота; Z в формулах IIa и IIb представляет собой СН2 или прямую связь, R1 независимо представляет собой любой один или два из Н, F, С1, CF3, OCF3 или OCH2Ph, и R2 представляет собой Н. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу предупреждения и лечения микробной инфекции, основанному на использовании соединения формулы I, конкретным производным нитроимидазооксазина. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезной биологической активностью. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл.

Способ коррекции кризового течения гипертонической болезни и абдоминального ожирения // 2542462

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается коррекции кризового течения гипертонической болезни и абдоминального ожирения. Для этого на фоне терапии ингибитором АПФ лизиноприлом дополнительно вводят моксогамму в дозе 200-400 мкг/сут и редуксин в дозе 18-30 мг/сут. Препараты вводят в два приема - в утренние часы и спустя 6-7 ч, причем сначала вводят моксогамму, а спустя 40-60 мин редуксин. Способ обеспечивает снижение систолического и диастолического давления, уменьшение признаков сердечной недостаточности и коррекцию обменных нарушений за счет улучшения функции эндотелия, снижения симпатической активности и уменьшения инсулинорезистентности. 12 табл., 2 пр.

Ингибиторы тирозинкиназы брутона // 2542585

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы III ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Они полезны для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk, и могут использоваться для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, связанных с нарушенной В-клеточной пролиферацией, таких как ревматоидный артрит. Также описаны композиции, содержащие соединения формулы III и, по крайней мере, один носитель, разбавитель или эксципиент, и способ получения соединения формулы Х в соответствии со схемой, приведенной ниже. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 260 пр.

Пиразины для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов // 2543484

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу лечения боли и некоторых нейродегенеративных заболеваний. Технический результат: получены новые производные пиразина, полезные при лечении боли и некоторых нейродегенеративных заболеваний. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 13 пр.