Способ изготовления трансдермального пластыря, содержащего ниосомы на основе пэг-12 диметикона


 


Владельцы патента RU 2539397:

Базиков Игорь Александрович (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к способу доставки активных субстанций (АС) через эпидермальный барьер. Заявленный способ включает использование трансдермального пластыря матричного типа, содержащего подложку, защитную ленту и полимерный слой, и характеризуется тем, что в полимерный слой трансдермального пластыря вносят 10% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона и затем полимерный слой наносят на подложку. При этом в ниосомы инкапсулированы АС с применением АПВ гомогенизатора, а также 10% масс. пропиленгликоля и 5% масс. изопропилмиристата. Технический результат изобретения заключается в улучшении проникновения активных субстанций при сохранении биологической активности и пролонгированности действия активных субстанций. 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к трансдермальным терапевтическим системам - пластырям, предназначенным для пролонгированной доставки активных субстанций (АС) через эпидермальный барьер.

Описанное ранее изобретение - трансдермальный пластырь для введения фентанила (Патент РФ 2301059), содержащий подложку и резервуар, расположенный на подложке, соприкасающаяся поверхность резервуара является липкой; причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество фентанила или его аналога, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать анальгезию у человека в течение по меньшей мере трех суток.

Недостатком вышеописанного изобретения является неудобство практического применения пластыря из-за его толщины (до 0,125 мм) и неравномерности поверхности. Пластыри резервуарного типа имеют резервуар, который придает громоздкий вид пластырю и создает неудобства в эксплуатации (отрывается и повреждается, цепляясь за ткань одежды).

В качестве ближайшего аналога может служить техническое решение (WO 2008/136699), где раскрывается способ доставки биологически активных веществ, в частности экстракта стволовых клеток из плаценты свиньи, с использованием трансдермального пластыря матричного типа, содержащего ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона. Инкапсулирование экстракта в ниосомы проводится в этом случае при интенсивном механическом встряхивании. Недостатком прототипа является недостаточно высокий процент включения активных субстанций из-за их крупного размера, что приводит к снижению терапевтической эффективности.

Целью изобретения является разработка трансдермального пластыря с повышенным трансдермальным эффектом внутритканевой доставки активных субстанций в составе ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона. Поставленная цель достигается применением АПВ гомогенизатора, позволяющего получить низкомолекулярные компоненты активных субстанций.

В предлагаемом изобретении используется наиболее перспективная модель - матричный пластырь, в котором отсутствует резервуар, и АС непосредственно распределена в клеевой основе, которая контактирует с кожей человека. Отсутствие резервуара позволяет изготовить пластырь более тонким.

Принцип работы матричного пластыря заключается в создании «окклюзивного эффекта», при котором происходит гидратация адгезивного слоя пластыря под действием воды, постоянно испаряющейся с поверхности кожи. Гидратация рогового слоя кожи позволяет провести в дерму крупные молекулы АС.

Один из вариантов изготовления пластыря заключается в использовании неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) кремнийорганической природы ПЭГ-12 Диметикона (PEG-12 Dimethicone) (Патент РФ №2320323). Амфифильные свойства ПЭГ-12 Диметикона позволяют образовывать бислойные ниосомы.

АПВ гомогенизация до более мелких размеров приводит к усилению проникновения АС через кожу.

Способ изготовления трансдермального пластыря с ниосомальными АС (далее по тексту - пластыря) осуществляется на специальном оборудовании и состоит из следующих операций:

- инкапсулирование АС в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона с помощью АПВ гомогенизатора;

- приготовление клеящей основы с ниосомами на основе ПЭГ-12 диметикона;

- нанесение клеящей основы на подложку;

- удаление растворителя (или реакция полимеризации в случае с катализируемыми полимерами);

- ламинация (придание пластырю нужной толщины);

- стерилизация УФ-облучением;

- нарезка пластырей;

- упаковка во влагонепроницаемую упаковку.

Изготовление ниосомальных АС осуществляется из биодеградируемых материалов, которые при попадании в глубокие слои кожи не оказывают негативного воздействия на организм человека.

Ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона позволяют включать широкий спектр АС, используемых в медицине: анальгетики, антибиотики, антигистаминные, контрацептивные и обезболивающие препараты, гормоны, иммуномодуляторы, вакцины, экстракты растительного и животного происхождения, а также их возможные комбинации.

Перед внесением в раствор полимера ниосомальные АС лиофилизируют (удаляют большую часть влаги) до содержания сухого остатка не менее 90%.

Приготовленные ниосомальные АС размером 0,001-50 мкм в количестве 0,1-50% (масс.%) вносят в раствор полимера, используемого для образования клеящего слоя.

Тип микрокапсул зависит от вида полимерной матрицы и состава вспомогательных веществ. Использование липосом в полимере, содержащем растворитель - этилацетат, невозможно, вследствие их деструкции в растворителе, поэтому в этом случае применяют ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона, стойкие к воздействию растворителя.

Включение АС в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона производится путем добавления ниосом к раствору АС в отдельной емкости. Применение АПВ гомогенизатора способствует снижению размеров частиц и позволяет включить высокий процент АС в ниосомы, что приводит к усилению проникновения через кожу.

Для улучшения проникновения ниосомальных АС через эпидермальный барьер вносятся также и вспомогательные вещества - энхансеры (от англ. enhance - усиливать) в количестве 7-35% (масс.%). В качестве энхансеров используют пропиленгликоль, тетрагликоль, поливинилпирролидон, изопропилмиристат, этанол, полиэтиленгликольмонолаурат, глицерин и метиллаурат.

Сущность изобретения

Трансдермальный пластырь, содержащий подложку, защитную ленту и полимерный слой, расположенный на подложке, причем указанный полимерный слой состоит из однофазной полимерной композиции, характеризующийся 10% содержанием ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с включенными активными субстанциями (АС) и усилителями проникновения (энхансерами).

Предложенный метод получения пластыря обладает хорошей воспроизводимостью и высоким процентом включения активных субстанций в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона за счет применения АПВ гомогенизатора. Инкапсулирование активных субстанций позволяет снизить терапевтическую дозу, одновременно оказав «мягкое» пролонгированное действие. Трансдермальное высвобождение активных субстанций позволяет оградить их от разрушающего действия ферментов и снизить нагрузку на печень снижая токсическое и аллергизирующее действие АС.

Осуществление изобретения

Технический результат состоит в том, что предлагаемый способ доставки активных субстанций с помощью трансдермального пластыря осуществляется путем улучшения проникновения АС за счет применения АПВ гомогенизатора и может являться основой унифицированной технологии в области косметологии, фармакологии и медицины. При этом обеспечивается сохранение биологической активности и пролонгированность действия АС.

Вышеуказанный технический результат достигается тем, что способ получения трансдермального пластыря включает диспергирование активных субстанций животного (экстракт клеток плаценты) и растительного происхождения (экстракт фенольных соединений, полученный из яблочной кожуры и водно-гликолевый экстракт из масла ши).

В качестве растительных экстрактов, активизирующих клеточный и гуморальный иммунитет, использовались гомогенизированные экстракты растений, замедляющие процесс окисления протеинов, защищающие клетки от окисления жиров и предотвращающие генетические мутации, вызванные повреждениями ДНК. Их функции связаны с обеспечением защиты от загрязнений окружающей среды, хелатируя тяжелые металлы, предупреждает проникновение в кожу никотина и хлора.

Осуществление способа достоверно подтвердили достижения такого технического результата (табл.1).

При исследовании влияния инкапсулированных растительных экстрактов в трансдермальных пластырях, изготовленных различными способами на процессы антителообразования, установлено, что данные средства восстанавливают показатели гуморального и клеточного иммунного ответа у мышей, а также увеличивают фагоцитарный индекс в условиях иммуносупрессии (табл.2). Однако при воздействии пластырей, изготовленных при инкапсулировании растительных экстрактов с помощью АПВ гомогенизации, эти показатели выше, что продемонстрировало факт усиления проникновения АС.

В качестве следующего конкретного примера представлены сведения по изготовлению пластыря с ниосомами, содержащими экстракт клеток из плаценты животного происхождения.

Экстракт клеток из плаценты животного происхождения (далее - экстракт) может быть использован для замещения поврежденных клеток кожных и слизистых покровов. Поверхностное нанесение экстракта клеток из плацентарной ткани животного происхождения обеспечивало процессы регенерации и восстановления эпидермиса за счет содержащихся в экстракте факторов роста кератиноцитов, цитокинов и других биологически активных веществ (патент РФ №2310461).

Приготовление ниосомальных АС осуществлялось на основе ПЭГ-12 Диметикона (PEG-12 Dimethicone), способного образовывать бислойные везикулы - ниосомы. Включение экстракта в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона производилось путем добавления 4% ПЭГ-12 диметикона к раствору экстракта в отдельной емкости. Поставленная цель достигалась применением АПВ гомогенизатора, при комнатной температуре в течение 5 минут, позволяющего получить низкомолекулярные дисперсии БАВ. Суспензию ниосом размером 0,001-50 мкм, содержащую 15% экстракта клеток, лиофилизировали до содержания сухого остатка не менее 90%.

Лиофилизированные ниосомы в количестве 5, 10, 20% (масс.%) вносились в клеевую основу Dow Corning 7-9700 Soft Skin Adhesive®. Для усиления проникновения ниосом через кожный покров вводили 10% (масс.%) пропиленгликоля и 5% (масс.%) изопропилмиристата. Смесь тщательно перешивали в течение 5 минут до равномерного распределения компонентов в полимере и выпаривали под вакуумом на ротационном испарителе до вязкости 1500-2000 сП.

Дальнейшие операции осуществляли на специальном оборудовании для производства пластырей. Полученный полимер наносили на подложку из нетканого материала. Нанесение защитной пленки из силиконизированной бумаги со слоем полиэстера производилось сразу после испарения растворителя и производилась ламинация ленты с адгезивом до толщины 220-250 мкм.

Ленту стерилизовали УФ-облучением в течение 5 минут для устранения возможной контаминации микроорганизмами и направляли на резку пластырей. Размер пластыря составлял 3 см2, что обеспечивало необходимый терапевтический эффект. Нарезанные пластыри упаковывали во влагонепроницаемую упаковку для сохранения потребительских свойств.

Представлялось интересным изучить действие пластыря с разным процентным содержанием ниосом на процесс заживления кожи послеоперационной раны и легкого морских свинок.

Пример 1

В опытах использовали самцов морских свинок массой 300-350 г в возрасте 10 месяцев. В качестве испытуемого препарата служили пластыри, содержащие 3% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с инкапсулированным экстрактом клеток плаценты животного происхождения. Эксперимент проводили на известной модели операционной раны легкого. Прижизненно оценивали динамику заживления кожного разреза методом планиметрии. Кусочки ткани кожи и легкого из области операционной раны исследовали гистологически при окраске их гематоксилином и эозином. Для изучения клеточного состава грануляционной ткани поврежденного легкого с помощью квадратной сетки, вмонтированной в окуляр микроскопа, в 20 полях зрения каждого препарата подсчитывали число поврежденных клеток, альвеолярных макрофагов (AM), лимфоцитов, фибробластов и вычисляли их процентное соотношение.

Пример 2

Выполняется аналогично примеру 1, только суспензия ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносилась в количестве 10%.

Пример 3

Выполнялся аналогично примеру 1, только суспензия ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносилась в количестве 20%.

Влияние содержания ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с экстрактом клеток в пластыре на площадь раны кожи и соотношение клеточных элементов в ране представлены в таблице 2.

Действие 3% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с экстрактом клеток в пластыре и физиологического раствора (контроль) на размеры площади раны кожи как в 1-е так и на 7-е сутки после операции было практически одинаковым, что позволило считать эту композицию малоэффективной. Пластырь с 10% содержанием ниосомального экстракта вызывал более выраженное уменьшение площади раны кожи. Так уже в первые сутки после операции наблюдали снижение выраженности отека и красноты, к 7-м суткам этот эффект нарастал (табл.2). Увеличение содержания ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона до 20% не привело к статистическому достоверному уменьшению площади раны кожи.

Изучение процентного соотношения клеточных элементов в ране легкого в 1-e-7-е сутки после операции показало, что при нанесении пластыря с 3% ниосомальным экстрактом и в контроле и в зоне с грануляцией выявляется идентичное соотношение клеток, что еще раз подтверждает невысокую эффективность ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона в малых количествах.

У животных 2-й и 3-й групп в 1-е и 7-е сутки AM было достоверно больше, чем в контроле, что, по-видимому, объясняет значительное снижение доли поврежденных клеток и нейтрофилов. Число лимфоцитов на 7-е сутки операции достоверно повысилось, вероятно, за счет регулирующего воздействия лимфоцитов на процессы фагоцитоза и пролиферации. В связи с чем, мы считаем 10% содержание ниосом оптимальным.

Трансдермальный способ введения АС является альтернативой инъекциям и позволяет дозировать АС в течение продолжительного времени, обеспечивая необходимый терапевтический эффект.

Таблица 1
Влияние ниосомальных растительных экстрактов на показатели основных звеньев иммунного ответа у мышей на фоне иммунодепрессии при воздействии трансдермальных пластырей, изготовленных различными способами
Группы животных Абсолютное число АОК ИР ГЗТ, % Фагоцитарный индекс, усл. ед.
Интактная (H2O), n=10 87524±4114 50±2,580 0,234±0,011
Контрольная (иммунодепрессант +H2O), n=10 53013±3691 16,22±0,900 0,158±0,004
Опытная (пластырь 1*+иммунодепрссант), n=10 90610±5988 36,77±3,660 0,260±0,010
Опытная (пластырь 2**+иммунодепрессант), n=10 96657±8130 41,57±3,760 0,340±0,005
*Пластырь 1 - изготовлен способом инкапсулирования АС при механическом встряхивании
**Пластырь 2 - изготовлен способом инкапсулирования АС при АПВ гомогенизации
Таблица 2
Влияние содержания ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с экстрактом клеток в пластыре на площадь раны кожи и соотношение клеточных элементов в ране легкого морской свинки на 1-е-7-е сутки после операции
Показатель Контроль Ниосомы, %
3 10 20
Площадь раны, мм2 42,6±2,2/33,5±1,5 39,2±2,5 31,0±1,8 28,2±1,5
32,9±1,4 18,6±0,9 19,0±0,6
Доля клеток, %
Поврежденные клетки 26-9 24-10 16-0 14-0
AM 53-21 50-21 61-31 64-30
Лимфоциты 12-10 13-11 13-16 14-17
Нейтрофилы 6-6 8-4 3-0 3-0
фибробласты 3-55 5-54 7-53 5-53

Способ доставки активных субстанций (АС) через эпидермальный барьер, включающий использование трансдермального пластыря матричного типа, содержащего подложку, защитную ленту и полимерный слой, характеризующийся тем, что в полимерный слой трансдермального пластыря вносят 10% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона, причем в ниосомы инкапсулированы АС с применением АПВ гомогенизатора, а также 10% масс. пропиленгликоля и 5% масс. изопропилмиристата, и затем полимерный слой наносят на подложку



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и косметологии и может быть использовано для эффективной трансдермальной доставки широкого спектра активных субстанций (АС). Заявлен способ трансдермальной доставки АС в составе ниосом, полученных из ПЭГ-12 диметикона, характеризующийся тем, что АС включаются в ниосомы при концентрации 10% путем гомогенизации на АПВ гомогенизаторе геля, содержащего 10% ниосом.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.
Изобретение может использоваться для получения биологических радиоактивных меток. Способ получения меченных тритием наноалмазов методом термической активации трития включает приготовление водной суспензии наноалмазов со средним размером частиц не более 125 нм и содержанием дисперсной фазы от 0,15 до 0,6 мг, равномерное нанесение полученной суспензии на стенки сосуда, содержащего установленную с возможностью подключения электрического тока вольфрамовую нить для активации трития, с последующей лиофилизацией и удалением воздуха.

Изобретение относится к области фармакологии, биофармации и фармацевтики и касается способа определения биологической неэквивалентности образцов наноалмазов путем сравнительного определения влияния образцов наноалмаза на мембранный потенциал митохондрий животных.

Изобретение относится к коллоидной химии и может быть использовано в люминесцентных метках, а также при изготовлении материалов для лазеров, светодиодов, солнечных батарей, фотокатализаторов.
Изобретение относится к получению материала для электронной промышленности, в частности, для литий-ионных аккумуляторов. Способ получения нанопорошков композита на основе титаната лития Li4Ti5O12/C включает смешивание диоксида титана, карбоната лития и крахмала и термическую обработку полученной смеси до получения материала с 100% структурой шпинели.

Изобретение может быть использовано при изготовлении изделий, работающих в агрессивных средах и повышенной температуре, таких как мембраны, фильтры, покрытия. Материал на основе углеродных нанотрубок получают газофазным осаждением в вертикальном CVD-реакторе 1, который предварительно вакуумируют, продувают аргоном в течение 10-12 мин и нагревают до 900-1150 °С.
Изобретение относится к области нанотехнологии сенсорных материалов и может быть использовано для создания полупроводниковых газовых сенсоров, селективных к содержанию в воздухе сероводорода и его производных.
Изобретение относится к способу изготовления сенсора для получения спектров гигантского комбинационного рассеяния света (ГКР), который представляет собой стеклянный капилляр, на внутреннюю сторону которого нанесены наночастицы серебра.

Изобретение относится к медицине и косметологии и может быть использовано для эффективной трансдермальной доставки широкого спектра активных субстанций (АС). Заявлен способ трансдермальной доставки АС в составе ниосом, полученных из ПЭГ-12 диметикона, характеризующийся тем, что АС включаются в ниосомы при концентрации 10% путем гомогенизации на АПВ гомогенизаторе геля, содержащего 10% ниосом.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Порошковая проволока может быть использована при механизированной и автоматической подводной сварке и наплавке металлических деталей. Порошковая проволока состоит из стальной оболочки и размещенной внутри нее шихты.

Изобретение относится к технологии получения кремниевых наноструктур. В способе изготовления кремниевого чувствительного элемента для люминесцентного сенсора кислорода на подложке монокристаллического кремния p-типа проводимости с кристаллографической ориентацией поверхности (100) с удельным сопротивлением от 1 до 10 мОм·см выращивается слой пористых кремниевых нанонитей методом последовательного выдерживания в следующих растворах: вначале в водном растворе нитрата серебра с концентрацией от 0.02 до 0.04 моль/л и плавиковой кислоты с концентрацией 5 моль/л в соотношении 1:1 в течение времени от 30 до 60 с для нанесения наночастиц серебра на поверхность кремниевой пластины, затем в смеси плавиковой кислоты с концентрацией 5 моль/л и 30% перекиси водорода в соотношении 10:1 в течение времени от 20 до 60 мин для образования кремниевых нанонитей в результате химического травления кремниевой пластины в местах, покрытых наночастицами серебра, и в завершении - в 65%-ном растворе азотной кислоты в течение времени от 10 до 20 мин для удаления наночастиц серебра и стабилизации поверхности кремниевых нанонитей, в результате чего получаются пористые кремниевые нанонити с длиной от 2 до 5 мкм, размером поперечного сечения от 30 до 300 нм, обладающие люминесценцией в диапазоне от 650 до 850 нм, интенсивность которой зависит от присутствия молекул кислорода.

Изобретение относится к области водородной энергетики, а именно к разработке катализаторов для воздушно-водородных топливных элементов (ВВТЭ), в которых в качестве катализаторов можно использовать платинированные углеродные материалы.

Изобретение относится к наноматериалам, а именно к композитам, содержащим высокореакционные наноразмерные частицы металла, стабилизированные полимерной матрицей.
Изобретение может использоваться для получения биологических радиоактивных меток. Способ получения меченных тритием наноалмазов методом термической активации трития включает приготовление водной суспензии наноалмазов со средним размером частиц не более 125 нм и содержанием дисперсной фазы от 0,15 до 0,6 мг, равномерное нанесение полученной суспензии на стенки сосуда, содержащего установленную с возможностью подключения электрического тока вольфрамовую нить для активации трития, с последующей лиофилизацией и удалением воздуха.

Изобретение относится к способу получения углеродных нановолокон и/или углеродных нанотрубок. Способ включает пиролиз дисперсного целлюлозного и/или углеводного субстрата, импрегнированного соединением элемента или элементов, металл или сплав которых, соответственно, способен образовывать карбиды, в по существу свободной от кислорода атмосфере, содержащей летучее соединение кремния, необязательно в присутствии соединения углерода.

Изобретение относится в технологии производства пленок карбида кремния на кремнии, которые могут быть использованы в качестве подложек или функциональных слоев при изготовлении приборов полупроводниковой электроники, работающих в экстремальных условиях - повышенных уровнях радиации и температур.
Изобретение относится к медицине. Описан способ получения лечебной салфетки, включающий приготовление полимерной основы, содержащей соли альгиновой кислоты, введение активного вещества в терапевтически эффективном количестве, перемешивание смеси в тихоходной мешалке, нанесение полученной композиции на текстильный материал, содержащий не менее 50% целлюлозных волокон, а композицию полимера с активным веществом наносят на текстильный материал через сетчатый шаблон с размером ячейки от 200 до 450 мкм до создания на лицевой поверхности текстильного материала сплошного полимерного слоя без проникновения на изнаночную сторону.
Наверх