Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде
Владельцы патента RU 2540168:
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) (RU)
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде. Определяют степень злокачественности и характер роста опухоли, наличие метастатических лимфатических узлов. В случае наличия 2-3 метастатических лимфатических узлов рассчитывают значение f уравнения регрессии по формуле: fрец = -2,686+2,681·x1+2,3·x2+2,172·x3, где -2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена; х1 - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост, 2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака; х2 - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности, 2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака; х3 - оценка состояния регионарных лимфатических узлов N: 1 от 2 до 3 пораженных лимфатических узлов, 2,172 - значение коэффициента регрессии этого признака. Затем вычисляют вероятность прогрессирования заболевания (Р) по формуле: ,
где е - математическая константа, равная 2,72. При Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при Р>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов. Способ позволяет повысить точность прогноза за счет учета комплекса прогностически значимых признаков.
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде.
В соответствии с общепринятым подходом адъювантная лучевая терапия после выполнения радикальной мастэктомии (РМЭ) однозначно показана больным с размером первичного опухолевого очага от 5 см и выше, а также с наличием четырех и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования [1, 2, 3]. Спорным остается вопрос, касающийся целесообразности проведения лучевой терапии больным при опухолях меньшего размера и наличии от одного до трех лимфоузлов, пораженных метастазами (N1). Стандартное назначение АЛТ для этой категории пациенток считается не оправданным ввиду достаточно низкой частоты локо-регионарного рецидивирования [4, 5, 6].
В этой связи в последнее время большое внимание уделяется дифференцированному подходу к лучевой терапии, основанному на клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторах, определяющих высокий риск развития локо-регионарного рецидива РМЖ. В настоящее время в зарубежной литературе представлены данные, в которых, при определении показаний к проведению лучевой терапии, подчеркивается необходимость учета ряда прогностически неблагоприятных факторов [7, 8].
В качестве одного из важных прогностических параметров рассматривается возраст пациенток. Согласно исследованию Anderson P. с соавт., возраст больных моложе 35 лет и имеющих от одного до трех метастатических лимфоузлов ассоциируется с повышением риска местного рецидива на 20% по сравнению с больными старше 35 лет [9]. Считается, что возникновение рецидивов РМЖ сопряжено также и с состоянием менструальной функции пациенток. Так, по данным Вторушина С.В. [10], рецидивы чаще наблюдались у больных с сохраненным менструальным циклом, чем у пациенток, находившихся в состоянии менопаузы - в 18 и 11% случаев соответственно.
Одним из наиболее значимых параметров, связанных с риском развития рецидива РМЖ, является размер первичного узла. По данным Jagsi R., диаметр новообразования более 2 см ассоциируется с увеличением частоты местных рецидивов до 11% за 10-летний период наблюдения, в то время как при опухолевом очаге меньших размеров этот показатель составляет всего 3,1% за аналогичный промежуток времени [11]. В отношении степени злокачественности опухоли было отмечено, что при высокодифференцированном РМЖ (I степень) рецидивы практически отсутствуют, тогда как при II и III степени злокачественности они выявляются в 5,3 и 10% случаев соответственно [11].
Однако наиболее существенное значение в отношении увеличения риска развития местного рецидива опухоли имеет не столько наличие какого-либо одного прогностически неблагоприятного фактора, сколько сочетание нескольких параметров, таких как, например, сохраненная менструальная функция и наличие выраженной лимфоваскулярной опухолевой инвазии [12].
В работе Truong Р.Т с соавт.[6] отмечено, что при низкой степени дифференцировки опухоли (III) частота местных рецидивов составляет 12,1%, а в сочетании III степени злокачественности с наличием лимфоваскулярной инвазии частота рецидивов возрастает до 21,2%.
С представленных позиций становится очевидным, что при планировании послеоперационной лучевой терапии, основной целью которой является оптимизация локо-регионарного контроля, способствующего улучшению выживаемости, необходимо принимать во внимание основные клинические и морфологические факторы, определяющие возможный исход заболевания. Вместе с тем однозначного подхода к определению значимых как самих отдельных клинико-морфологических параметров, так и их сочетания на сегодняшний день не существует.
Rowell N. в своей работе [13] установил, что риск появления локо-регионарного рецидива РМЖ значительно возрастает у пациенток с сохраненной менструальной функцией и\или моложе 50 лет при наличии размера опухоли, превышающего 2 см в диаметре в сочетании с такими факторами, как лимфоваскулярная инвазия и III степень злокачественности опухоли. В исследование было включено 667 пациенток, анализ отдаленных результатов показал, что проведение АЛТ приводит к сокращению риска рецидива на 83% и улучшению выживаемости на 14%. Автор делает вывод о том, что при наличии двух или более представленных выше факторов прогноза должен обсуждаться вопрос о проведении АЛТ.
Анализ известных источников информации позволяет утверждать, что на сегодняшний день не существует единого мнения в отношении назначения лучевой терапии больным РМЖ при наличии у них 1-3 пораженных метастазами лимфоузлов [14, 15]. При этом необходимо принимать во внимание ряд дополнительных факторов прогноза.
Известен способ прогнозирования, в котором авторы Yildirim E., Berberoglu U. выделили 3 фактора, увеличивающие риск развития локо-регионарного рецидива у больных T1-2 и при наличии 1-3 пораженных опухолевыми клетками лимфоузлов: возраст менее 35 лет, наличие лимфоваскулярной инвазии и соотношение числа пораженных метастазами лимфатических узлов к общему количеству исследованных лимфоузлов (nodal ratio) более 15%. При отсутствии этих факторов локо-регионарные рецидивы не развивались, при наличии одного фактора - локо-регионарные рецидивы развивались в 8% случаев, при двух или трех - в 23% случаев [16].
В известном способе прогнозирования Shang Y.P. с соавт. [17] было показано, что факторами, сопряженными со значительным риском развития рецидива у больных РМЖ T1-2N1, были выбраны негативный статус рецепторов эстрогена и наличие лимфоваскулярной инвазии. Проведение лучевой терапии у больных с наличием данных параметров снижало частоту местного рецидивирования с 40% до 12,5% и способствовало увеличению 5-летней общей выживаемости с 43,7% до 87,1%.
В способе прогнозирования, предложенном Trovo М. с коллегами [18], на примере 150 больных РМЖ I-II стадий было выявлено, что статистически значимыми факторами, сопряженными с повышенным риском развития местных рецидивов, явились пременопаузальный статус (р=0,004), негативный статус рецепторов эстрогена (р=0,02), низкая степень дифференцировки опухоли (р=0,02) и лимфоваскулярная инвазия (р=0,001). Отмечено, что при наличии одного из вышеуказанных факторов частота местных рецидивов составляла не более 1%, при наличии двух параметров частота местного прогрессирования достигала 10,3%, при трех - 24,2% и всех четырех - 75%.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования вероятности развития местного рецидива у больных РМЖ после выполнения радикальной мастэктомии, предложенный Симоновым К.А. с соавт. [19]. В указанном способе вероятность местного прогрессирования заболевания прогнозируется исходя из степени злокачественности, характера роста опухоли, а также состояния аксиллярных лимфатических узлов. Однако рассматриваемый способ является недостаточно точным, поскольку при прогнозировании не учитывается число метастатических лимфатических узлов, что снижает специфичность прогностической модели.
Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа. Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде, путем определения степени злокачественности и характера роста опухоли, дополнительно определяют наличие метастатических лимфатических узлов и при их количестве, равном 2-3, рассчитывают значение fрец уравнения регрессии по формуле:
fрец = -2,686+2,681≤x1+2,3·x2+2,172·х3,
где
-2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
х1 - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост,
2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х2 - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности,
2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х3 - оценка состояния регионарных лимфатических узлов N: 1 от 2 до 3 пораженных лимфатических узлов,
2,172 - значение коэффициента регрессии этого признака;
вероятность прогрессирования заболевания определяют по формуле:
где Р - значение вероятности развития признака;
е - математическая константа, равная 2,72, и
при Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при Р>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов
Способ осуществляют следующим образом. Исследуют послеоперационные образцы опухолевой ткани. Диагноз рака молочной железы устанавливают согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, 2002). Подготовку материала для патоморфологического исследования осуществляют по стандартной методике. При этом определяют степень злокачественности (по шкале Bloom-Richardson), а также тип роста опухолевой ткани. Морфологически оценивают состояние аксиллярных лимфатических узлов, удаленных во время лимфодиссекции, и определяют число метастатических лимфоузлов и при их количестве, равном 2-3, рассчитывают значение уравнения регрессии fрец по формуле:
fрец = -2,686+2,681·x1+2,3·x2+2,172·x3,
где
-2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
х1 - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост,
2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х2 - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/ умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности,
2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х3 - оценка состояния регионарных лимфатических узлов (N) (0 - нет метастатически пораженных л/у; 1 - от 2 до 3 пораженных л/у), (2,172) - значение коэффициента регрессии этого признака;
вероятность прогрессирования заболевания P определяют по формуле: 
где P - значение вероятности развития признака,
e - математическая константа, равная 2,72.
При P<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при P>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная Р., 63 лет, с диагнозом рак правой молочной железы T1N1M0, состояние после радикальной мастэктомии. По данным морфологического исследования инфильтративно-протоковый рак, с метастазами в 2 аксиллярных лимфоузла из 12 исследованных. При гистологической оценке ткани первичной опухоли определялась III степень злокачественности с уницентрическим характером роста.
| Показатель | Значение | Переменные в формуле |
| Характер роста | УЦР | x1=0 |
| Степень злокачественности | III | x2=1 |
| Кол-во метастатических лимфоузлов | 2 | x3=1 |
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива определялась по формуле:
fрец=-2,686+2,681·0+2,3·1+2,172·1=1,768.
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле: 
Вероятность развития местного рецидива составила 86%. При динамическом наблюдении за больной спустя 8 мес после операции диагностировано местное прогрессирование РМЖ в виде двух рецидивных узлов в области послеоперационного рубца.
Пример 2. Больная Е., 42 лет, с сохраненной менструальной функцией, с диагнозом рак левой молочной железы T2N1M0, состояние после курсов полихимиотерапии, радикальной мастэктомии. По данным морфологического исследования - инфильтративный протоковый рак, II степень злокачественности, уницентричный характер роста, с метастатическим поражением трех аксиллярных лимфоузлов.
| Показатель | Значение | Переменные в формуле |
| Характер роста | УЦР | x1=0 |
| Степень злокачественности | II | x2=0 |
| Кол-во метастатических лимфоузлов | 3 | x3=1 |
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива рассчитывалась по формуле:
fрец=-2,686+2,681·0+2,3·0+2,172·1=-0,514.
Значение вероятности местного прогрессирования Р оценивалось по формуле:
Вероятность развития местного рецидива составила 37%.
При динамическом наблюдении за больной в течение 64 мес признаков местного прогрессирования не выявлено.
Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений.
В настоящее исследование включено 196 больных раком молочной железы стадии T1-3N0-3М0 в возрасте от 23 до 76 лет, получавших комплексное лечение с использованием нео- и адъювантной химиотерапии, радикальной мастэктомии и адъювантной лучевой терапии различного объема. Средний возраст больных 53,9+0,8 лет. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии. Всем пациенткам проводилась послеоперационная лучевая терапия. В зависимости от применяемого объема и вида: адъювантной лучевой терапии больным были распределены на две группы. В I группе пациенткам проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) только на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования: разовая очаговая доза (РОД) - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) - 40-44 Гр.
Во II группе курс лучевой терапии включал в себя помимо облучения зон лимфооттока проведение электронной терапии на область послеоперационного рубца на малогабаритном бетатроне 7-10 МэВ в режиме: РОД - 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД - 38-44 изо Гр.
Отдаленные результаты лечения оценивались по факту наличия прогрессии в виде появления местных рецидивов опухоли. В зависимости от этого были сформированы 2 группы пациенток: без признаков прогрессирования (152 пациенток) и с прогрессированием заболевания (40 пациенток). Группы были сопоставимы по основным клинико-морфологическим параметрам и объему проведенного лечения.
Проводился анализ основных клинических (возраст, состояние менструальной функции) и морфологических факторов. Исследовались образцы опухолевой ткани. Подготовка материала для патоморфологического исследования осуществлялась по стандартной методике. Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, 2002).
Изготавливали гистологические срезы и с помощью светооптической микроскопии оценивали структурный и клеточный характер клетки, а также форму и величину клеточных элементов, ядерно-цитоплазматическое соотношение. При этом определяли степень злокачественности (по шкале Bloom-Richardson), а также тип роста опухолевой ткани. Морфологически оценивалось состояние аксиллярных лимфатических узлов, удаленных во время лимфодиссекции, и определялось количество метастатических лимфоузлов.
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Многомерный анализ данных для построения прогностической модели данных проводился в программе SPSS v17.0. В качестве метода анализа данных была выбрана логистическая регрессия. Получение прогностической модели проводилось итерационным способом, до тех пор, пока в итоговой модели не остаются только статистически значимые коэффициенты регрессии.
Результатом многофакторного анализа стала вероятностная прогностическая модель, позволяющая прогнозировать развитие местного рецидива по значимым признакам. Модель основана на статистически значимых коэффициентах, рассчитанных методом логистической регрессии, значение уравнения регрессии fрец представлено в виде формулы:
fрец = -2,686+2,681·x1+2,3·x2+2,172·x3,
где
-2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
х1 - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост,
2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х2 - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности,
2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х3 - оценка состояния регионарных лимфатических узлов N: 1 от 2 до 3 пораженных лимфатических узлов,
2,172 - значение коэффициента регрессии этого признака;
вероятность прогрессирования заболевания определяют по формуле:
где Р - значение вероятности развития признака;
е - математическая константа, равная 2,72, и
при Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при Р>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов.
Чувствительность метода составила 77%, специфичность - 85,4%, процент правильного распознавания 82,1%.
В результате проведенного исследования показано, что совокупность таких показателей, как мультицентричный тип роста первичной опухоли, третья степень злокачественности, а также наличие не менее двух-трех аксиллярных лимфатических узлов, пораженных метастазами, можно рассматривать как важные прогностические факторы риска развития местного рецидива. Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью осуществить прогнозирование результата, что может быть учтено при выборе лечебной тактики, и тем самым индивидуализировать подход к выбору оптимального объема лучевой терапии у больных РМЖ.
Источники информации
1. Gnant M., Harbeck N., Thomssen С. / St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion // Breast Care (Basel). 2011.V.6(2). P.136-141.
2. Fowble B.L. Einck J.P., Kim D.N. Role of Postmastectomy Radiation After Neoadjuvant Chemotherapy in Stage II-III Breast Cancer international Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics 2012. Vol.83, Т. 2. P. 494-503.
3. Taylor ME, Haffty BG, Rabinovitch R, Arthur DW, Halberg FE, Strom EA, Cobleigh MA,. ACR appropriateness criteria on postmastectomy radiotherapy expert panel on radiation oncology-breast. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009. V.73 T.4. P.997-1002.
4. Russell N, Kunkler I, Canney P. Postmastectomy Radiotherapy: Will the Selective Use of Postmastectomy Radiotherapy Study End the Debate? \\ Journal of Clinical Oncology 2009, Vol 27, No 6, pp.996-1001.
5. Sharma R, Bedrosian I, Lucci A, Hwang RF, Rourke LL, Qiao W, et al. Present-day locoregional control in patients with t1 or t2 breast cancer with 0 and 1 to 3 positive lymph nodes after mastectomy without radiotherapy. Ann Surg Oncol. 2010. V.17. p.2899-2908.
6. Truong PT, Olivotto I A, Kader H A, Panades M, Speers C H, Berthelet E, et al. Selecting breast cancer patients with T1-T2 tumors and one to three positive axillary nodes at high postmastectomy locoregional recurrence risk for adjuvant radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V.61. P.1337-1347.
7. Taghian A, Jeong J H, Mamounas E, et al. Patterns of locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials. J Clin Oncol 2004; 22: 4247-4254.
8. Taylor M E, Haffty B G, Rabinovitch R, Arthur D W, Halberg F E, Strom E A, Cobleigh M A,. ACR appropriateness criteria on postmastectomy radiotherapy expert panel on radiation oncology-breast. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009. V.73 T.4. P.997-1002.
9. Anderson P., Freedman G., Li T. et al. Post-mastectomy radiation for node-negative breast cancer: Is regional node coverage always needed? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008. (72). S194.
10. Вторушин С.В. Клинико-морфологические особенности мультицентрического роста и рецидивирования при раке молочной железы: автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2011.
11. Jagsi R., Raad R.A., Goldberg S. et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for postmastectomy radiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. 62. 1035-1039.
12. Wallgren A., Bonetti M., Gelber R.D. et al. Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII // J. Clin. Oncol. 2003. (21). 1205-1213.
13. Rowell, N.P Radiotherapy to the chest wall following mastectomy for node-negative breast cancer: A systematic review //Radiotherapy and Oncology 2009. - 91 (1), pp.23-32.
14. Moo T.A., McMillan R., Lee M. et al. Selection Criteria for Postmastectomy Radiotherapy in T1-T2 Tumors with 1 to 3 Positive Lymph Nodes // Annals of Surgical Oncology. - 2013. - Vol.20, №10. - P.3169-3174.
15. Paul S., Srivastava K., Chaudhuri Т., Rathor S. Post-mastectomy radiotherapy for one to three axillary node positive early breast cancer: To radiate or not to radiate? // Clin Cancer Investig J - 2013. - Vol.2. - P.14-9.
16. Yildirim E., Berberoglu U. Local recurrence in breast carcinoma patients with T(1-2) and 1-3 positive nodes: indications for radiotherapy. // Eur J Surg Oncol. - 2007. - Vol.33. - P.28-32.
17. Shang Y.P. Chen CM, Liu MC, Jian J M, Horng C F, Liu M J, et al. Radiotherapy can decrease locoregional recurrence and increase survival in mastectomy patients with Tl to T2 breast cancer and one to three positive nodes with negative estrogen receptor and positive lymphovascular invasion status. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010. - 77. p.516-522.
18. Trovo M, Durofil E, Polesel J, Roncadin M. Locoregional failure in early-stage breast cancer patients treated with radical mastectomy and adjuvant systemic therapy: which patients benefit from postmastectomy irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. 83 (2): p.153-157.
19. Симонов К.А., Старцева Ж.А., Слонимская Е.М. Определение показаний к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических факторов прогноза // Врач-аспирант. - 2013. - №4.3 (59) - С.417-423.
Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде путем определения степени злокачественности и характера роста опухоли, отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие метастатических лимфатических узлов и при их количестве, равном 2-3, рассчитывают значение f уравнения регрессии по формуле:
fрец = -2,686+2,681·x1+2,3·x2+2,172·x3,
где
-2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
х1 - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост,
2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х2 - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности,
2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака;
х3 - оценка состояния регионарных лимфатических узлов N: 1 от 2 до 3 пораженных лимфатических узлов,
2,172 - значение коэффициента регрессии этого признака;
вероятность прогрессирования заболевания определяют по формуле:
где Р - значение вероятности развития признака;
е - математическая константа, равная 2,72, и
при Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при Р>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов.
