Способ прогнозирования наличия недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных
Владельцы патента RU 2539996:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. У беременных выявляют наличие следующих фенотипических и висцеральных маркеров дисплазии соединительной ткани: гипермобильность суставов, тонкая кожа, зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки; астенический синдром, пролапс митрального клапана, варикозная болезнь вен нижних конечностей, арахнодактилия, гиперрастяжимость кожи, готическое небо, стрии, сколиоз, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому или гипотоническому типу, искривление носовой перегородки, систолический шум при аускультации сердца, врожденный вывих бедра, келоидные рубцы. При выявлении наличия двух и более маркеров прогнозируют наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных. Способ позволяет с высокой точностью при наличии минимального количества маркеров установить диагноз. 1 табл., 3 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии.
В настоящее время у акушеров-гинекологов не вызывает сомнения значимость проблем, связанных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ). Беременность при НДСТ характеризуется значительным количеством осложнений: угроза прерывания беременности на различных сроках, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, несостоятельность рубца на матке, послеродовые кровотечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, синдром задержки развития плода; перинатальные поражения центральной нервной системы, повышение уровня стигматизации и патология опорно-двигательного аппарата у новорожденных (Клеменов А.В. и соавт. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Проблемы репродукции. 2005 г.; Козинова О.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и беременность. Автореферат дис. …доктора мед. наук, 2008; Мартынов А.И. Беременность у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: акушерские и перинатальные аспекты. Автореферат дис. …кандидата мед. наук, 2011; Кесова М.И. Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика. Автореферат дис. …доктора мед. наук, 2012).
Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) характеризуются сочетанием множественных фенотипических признаков, представляющих собой те или иные проявления нарушений формирования соединительнотканного каркаса.
Недифференцированные дисплазии соединительной ткани выделены в большую группу синдромов, проявляющихся внешними и висцеральными признаками ДСТ или различными их сочетаниями, при этом набор имеющихся симптомов не укладывается ни в одно из дифференцированных генетических заболеваний соединительной ткани (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и др.).
Считается, что тяжесть патологии определяется клинической значимостью и числом фенотипических проявлений или «фенов» ДСТ. Для диагностики наличия ДСТ у беременных и, соответственно, прогнозирования возможных исходов беременности у данной пациентки представляет наибольший интерес определенный набор «фенов» ДСТ. Внешними проявлениями ДСТ, как правило, служат стигмы дизэмбриогенеза. Диагностическая значимость и клиническая оценка стигм дизэмбриогенеза различны. Существует несколько подходов к трактовке веса отдельных стигм и их необходимого количества для верификации диагноза ДСТ (Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. - Омск, 1994. - 217 с.). Фенотипические признаки могут быть расценены как клинически значимый синдром ДСТ. Чем меньше этих признаков и чем слабее они выражены, тем больше оснований считать их вариантом нормального развития соединительной ткани. О.М. Гофман (Гофман О.М. Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей: Автореф. дис. …канд. мед. наук / О.М. Гофман. - М., 1987. - 17 с.) считает, что о наследственных заболеваниях соединительной ткани свидетельствует наличие более 4 стигм. Т. Милковска-Дмитрова и А.Каркашев (Милковска-Дмитрова Т. Врождена соеденительнотканна малостойкость у децата / Т. Милковска-Димитрова, А. Каркашев. - София: Медицина и физкультура, 1987. - 189 с.) различают главные и второстепенные признаки ДСТ. К главным признакам относятся: плоскостопие, варикозное расширение вен, готическое небо, гипермобильность суставов, патологию органа зрения, деформации грудной клетки и позвоночника, увеличенную растяжимость и дряблость кожи, длинные тонкие пальцы. Второстепенными признаками являются: аномалии ушных раковин и зубов, суставные боли, вывихи и подвывихи суставов, птеригодактилия и др. Степень выраженности ДСТ определяется вариантами сочетания главных и второстепенных признаков. Для диагностики синдрома ДСТ по В.А. Таболину, Н.П. Шабалову (Справочник неонатолога./Под ред. В.А. Таболина, Н.П.Шабалова. - Л., Медицина, 1984. - 320 с.) критическим количеством признаков является наличие 6 и более стигм дизэмбриогенеза. Т.Ю. Смольнова (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Ляшко Е.С. Синдром дисплазии соединительной ткани в акушерстве и гинекологии // В сб. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний под ред. Кулакова В.И., Адамян Л.В., 2005, стр.257) полагает, что критерии диагноза ДСТ не являются постоянными на протяжении жизни индивида, и при постановке диагноза ДСТ с помощью фенотипических маркеров необходимо учитывать возраст. Практически все авторы свидетельствуют о достаточно тесной связи между числом внешних фенотипических признаков ДСТ и частотой выявления ДСТ внутренних органов. При выявлении 3-х и более стигм даже при отсутствии жалоб показано более тщательное соматическое обследование для диагностики патологии внутренних органов (Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца: монография / Э.В. Земцовский. - СПб.: ТОО «Политекс-Норд-Вест», 2000. - 115 с.).
В выявленном аналоге (Никифорова Н.В. и др. Распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани в популяции беременных и ее влияние на гестационный процесс. Вестник Ивановской медицинской академии. 2011. Т. 16. N 2. С. 81-82) используются 2 группы признаков (фенотипические и висцеральные) для диагностики НДСТ, и при наличии 5 и более признаков у беременных выставляется диагноз НДСТ. Однако при этом не учитываются диагностическая информативность и значимость признаков.
В связи с этим критическое число признаков для диагностики НДСТ по-прежнему остается несогласованным.
Технический результат предлагаемого способа заключается в том, что прогноз осуществляют на основе 16 высокоинформативных признаков 1 и 2 ранга, включающих фенотипические и висцеральные маркеры дисплазии соединительной ткани, и при наличии 2 и более признаков прогнозируют наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных.
Данная схема диагностики ДСТ характеризуется высокой чувствительностью (94%, т.е. идентифицирует 44 из 47 пациенток с НДСТ) и специфичностью (100%, т.е. не ставит ни одного ложнопозитивного диагноза в контрольной группе из 29 человек).
Анализируемые 16 высокоинформативных признаков 1 и 2 ранга, позволяющие прогнозировать НДСТ у беременной, вполне соответствуют следующим требованиями к признакам для диагностики НДСТ: признак должен быть легко узнаваем при внешнем обследовании пациенток; признак должен встречаться достаточно часто среди пациенток с подтвержденной НДСТ; высокая информативность признака: маркер НДСТ должен встречаться как можно чаще среди пациенток с подтвержденной НДСТ и как можно реже среди здоровых пациенток (контрольная группа); для диагностики НДСТ целесообразно использовать минимально возможное число высокоинформативных признаков; набор диагностических критериев должен иметь высокую чувствительность (идентифицировать максимально возможное число пациенток с подтвержденной НДСТ) и специфичность (делать минимальное число ложнопозитивных постановок диагноза на контрольной группе пациенток без НДСТ).
В настоящей работе для анализа данных о пациентах с НДСТ использованы современные методы интеллектуального анализа данных, разрабатываемые в рамках алгебраического подхода к распознаванию научной школы академика РАН Ю.И. Журавлева (Ю.И. Журавлев. Избранные научные труды. М., Магистр, 1998, 416 с.; Ю.И. Журавлев, К.В. Рудаков, И.Ю. Торшин. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ, 2011, Т.3., №4, с.67-76).
В исследование были включены 47 пациенток с НДСТ (основная группа) и 29 беременных без НДСТ (контрольная группа). Использовались фенотипические и висцеральные признаки. НДСТ была диагностирована в случае выявления 5 и более признаков соединительнотканных дисплазий.
Анализ информативности фенов НДСТ позволил установить список высокоинформативных признаков (таблица), рассчитать относительные веса и ранги фенов. В таблице веса признаков НДСТ были рассчитаны как 0.1·χ2+0.8, а ранг признаков определялся при тестировании условия разрешимости по Ю.И. Журавлеву. Признаки первого и второго ранга формировали набор наиболее информативных критериев, необходимых для получения максимальной чувствительности диагностики. Следует отметить, что по отдельности три наиболее информативных маркера (1. «Гипермобильность суставов»; 2. «Тонкая кожа»; 3. «Зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки») были найдены у нескольких пациенток без НДСТ (n2=2), в то время как остальные признаки встречались только у пациенток с НДСТ (n2=0, таблица). Информативность оценивалась по t-тесту и критерию χ2; приведены значения P(t-тест) и P(χ2). n1 - число пациенток с данным признаком в группе с НДСТ (n=47); n2 - число пациенток с данным признаком в группе без НДСТ (n=29).
Анализ частоты встречаемости признаков различного ранга у пациенток с НДСТ и в контрольной группе позволил сделать выводы, важные для разработки эффективных диагностических критериев. Во-первых, число признаков НДСТ 1, 2, 3 рангов (признаки 1-26) у любой пациентки в контрольной группе не превышало 1. Поэтому правило для диагностики НДСТ (т.е. для отделения всех ложнопозитивных диагнозов в контрольной группе от всех пациенток с НДСТ) должно включать требование «число признаков больше или равно 2».
Во-вторых, при использовании всех признаков (признаков 1-26 в таблице), равно как высокоинформативных признаков 1-го и 2-го ранга (фены 1-16), средние числа признаков на пациентку были близки и составили 4.8±3.0 признаков. Число ложнонегативных диагнозов (т.е. число пациенток с НДСТ, которые имели только один маркер) было равно 3 в обоих случаях (признаки 1-26, признаки 1-16). В то же время при использовании только признаков 1-го ранга (фены 1-7, таблица) число ложнонегативных диагнозов возрастало до 8. Таким образом, для диагностики наиболее приемлемо использовать высокоинформативные признаки и 1-го и 2-го рангов (фены 1-16).
Анализ информативности и частоты встречаемости фенов НДСТ позволил сформулировать весьма простую и в то же время довольно эффективную схему диагностики НДСТ. Данная схема включает 16 высокоинформативных фенов 1-го и 2-го ранга, перечисленных в таблице. Диагноз НДСТ ставится, если у пациентки найдено не менее 2 из 16 высокоинформативных фенов. Данная схема диагностики НДСТ характеризуется высокой чувствительностью 94% (идентифицирует диагноз НДСТ у 44 из 47 пациенток) и специфичностью в 100% (не ставит ни одного ложнопозитивного диагноза в контрольной группе из 29 человек).
Сущность предлагаемого способа поясняется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Беременная П., 24 лет, обратилась на прием к акушеру-гинекологу по поводу беременности малого срока. На момент осмотра жалоб не предъявляла. Обращали на себя внимание астеническое телосложение, гипермобильность суставов кисти и наличие варикозного расширения вен нижних конечностей. Согласно представленному нами способу 3 выявленных маркера относились к высокоинформативным признакам НДСТ, что позволило предположить наличие НДСТ у беременной П. В ходе проведения дополнительных методов исследования и консультаций специалистов у пациентки были диагностированы: пролапс митрального клапана 1 ст., без регургитации, при ЭХО-КГ, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, миопия средней степени, сколиоз, искривление носовой перегородки, вазопатия сосудов носа. Таким образом, прогноз наличия НДСТ у беременной подтвердился.
Пример 2.
Беременная С., 27 лет, наблюдалась в женской консультации по поводу беременности малого срока. На момент осмотра жалоб не предъявляла. Из анамнеза стало известно, что женщина с 15 лет по настоящее время наблюдается у ортопеда по поводу сколиоза. Отмечалась гипермобильность суставов кисти и стопы. Согласно представленному нами способу 2 выявленных маркера относились к высокоинформативным признакам НДСТ, что позволило прогнозировать наличие НДСТ у беременной С. В результате проведенных дополнительных исследований у беременной были выявлены: ложная хорда у верхушки при ЭХО-КГ, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, искривление носовой перегородки, геморрой, лабильный перегиб желчного пузыря. Таким образом, прогноз наличия НДСТ подтвердился.
Пример 3.
Беременная А., 26 лет, обратилась в женскую консультацию с целью постановки на учет по беременности. Активно жалоб не предъявляла. Из анамнеза - нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, миопия слабой степени. При осмотре - телосложение нормостеническое, по органам и системам - без особенностей. АД=90/60 мм рт.ст. (D=S). Согласно представленному нами способу наличие одного выявленного маркера, относящегося к высокоинформативным признакам НДСТ, позволило прогнозировать, что у беременной отсутствует НДСТ. При проведении дополнительных методов исследования и консультаций специалистов у женщины была диагностирована только анемия легкой степени, подтверждены диагнозы нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу и миопии слабой степени, без изменений на глазном дне. Таким образом, прогноз подтвердился.
Эффект предлагаемого способа заключается в том, что он позволяет провести своевременную диагностику НДСТ у беременных и выявить группы риска акушерской патологии, а также прогнозировать и профилактировать осложнения беременности на этапах предгравидарной подготовки, в течение всей беременности, начиная с ранних сроков гестации, в родах и раннем послеродовом периоде. Данные мероприятия позволяют значительно снизить частоту перинатальной заболеваемости и смертности. Способ отличается высокой чувствительностью (94%), специфичностью (100%), простотой и доступностью применения, т.к. для диагностики врачом будет использоваться минимально возможное число высокоинформативных признаков 1 и 2 рангов.
| Ранжирование признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных по информативности | ||||||||
| № | Признак ДСТ | n1 | n2 | P (t-тест) | χ2 | P (χ2) | Вес | Ранг |
| 1 | Гнпермобильность суставов | 29 | 2 | 1.3·10-8 | 22 | 2·10-6 | 3 | 1 |
| 2 | Тонкая кожа | 25 | 2 | 9.3·10-7 | 17 | 4·10-5 | 2.5 | 1 |
| 3 | Зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки | 25 | 2 | 9.3·10-7 | 17 | 4·10-5 | 2.5 | 1 |
| 4 | Астенический синдром | 20 | 0 | 2.7·10-7 | 17 | 4·10-5 | 2.5 | 1 |
| 5 | Пролапс морального клапана | 17 | 0 | 3.1·10-6 | 14 | 0.0002 | 2.2 | 1 |
| 6 | Варикозная болезнь вен нижних конечностей | 15 | 0 | 1.5·10-5 | 12 | 0.0007 | 2 | 1 |
| 7 | Арахнодактилия | 13 | 0 | 6.3·10-5 | 10 | 0.002 | 1.8 | 2 |
| 8 | Гиперрастяжимость кожи | 13 | 0 | 6.3·10-5 | 10 | 0.002 | 1.8 | 2 |
| 9 | Готическое небо | 12 | 0 | 0.0001 | 9 | 0.003 | 1.7 | 2 |
| 10 | Стрии | 9 | 0 | 0.0009 | 6 | 0.01 | 1.4 | 2 |
| 11 | Сколиоз | 8 | 0 | 0.002 | 6 | 0.02 | 1.4 | 2 |
| 12 | Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому или гипотоническому типу | 8 | 0 | 0.002 | 6 | 0.02 | 1.4 | 2 |
| 13 | Искривление носовой перегородки | 7 | 0 | 0.003 | 5 | 0.03 | 1.3 | 2 |
| 14 | Систолический шум при аускультации сердца | 7 | 0 | 0.0034 | 5 | 0.03 | 1.3 | 2 |
| 15 | Врожденный вывих бедра | 5 | 0 | 0.012 | 3 | 0.07 | 1.1 | 2 |
| 16 | Келоидные рубцы | 5 | 0 | 0.012 | 3 | 0.07 | 1.1 | 2 |
| 17 | Ассиметрия ушных раковин | 4 | 0 | 0.02 | 2 | 0.1 | <1 | 3 |
| 18 | Паховая грыжа | 4 | 0 | 0.02 | 2 | 0.1 | <1 | 3 |
| 19 | Ложные хорды | 4 | 0 | 0.02 | 2 | 0.1 | <1 | 3 |
| 20 | Замедленное заживление | 4 | 0 | 0.02 | 2 | 0.1 | <1 | 3 |
| 21 | Парестезии, мышечно-тетанический спазм, зябкость (как проявление астенического синдрома или сколиоза) | 4 | 0 | 0.02 | 2 | 0.1 | <1 | 3 |
| 22 | Пролапс гениталий | 3 | 0 | 0.04 | 2 | 0.2 | <1 | 3 |
| 23 | Гипотония мышц | 3 | 0 | 0.04 | 2 | 0.2 | <1 | 3 |
| 24 | Утолщение ногтевых фаланг | 3 | 0 | 0.04 | 2 | 0.2 | <1 | 3 |
| 25 | Кососмещенный таз | 3 | 0 | 0.04 | 2 | 0.2 | <1 | 3 |
| 26 | Плоскостопие | 3 | 0 | 0.04 | 2 | 0.2 | <1 | 3 |
Способ прогнозирования наличия недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных путем выявления маркеров дисплазии соединительной ткани, отличающийся тем, что прогноз осуществляют на основе шестнадцати высокоинформативных признаков первого и второго ранга, включающих фенотипические и висцеральные маркеры дисплазии соединительной ткани, а именно: гипермобильность суставов, тонкая кожа, зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки; астенический синдром, пролапс митрального клапана, варикозная болезнь вен нижних конечностей, арахнодактилия, гиперрастяжимость кожи, готическое небо, стрии, сколиоз, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому или гипотоническому типу, искривление носовой перегородки, систолический шум при аускультации сердца, врожденный вывих бедра, келоидные рубцы; и при наличии двух и более признаков прогнозируют наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных.
