Антигельминтное средство и способ его получения



Антигельминтное средство и способ его получения
Антигельминтное средство и способ его получения
Антигельминтное средство и способ его получения
Антигельминтное средство и способ его получения
Антигельминтное средство и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2558922:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений имени К.И. Скрябина" (ФГБНУ "ВНИИП им. К.И. Скрябина") (RU)

Изобретение относится к области сельского хозяйства и ветеринарии. Заявленное антигельминтное средство включает фенбендазол. Фенбендазол смешивается с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 и подвергается совместной механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с добавлением 693 г металлических шаров диаметром 12 мм в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 оборотов в минуту до получения частиц супрамолекулярного комплекса размером до 10 микрон. Заявленный препарат обладает повышенной растворимостью в воде, увеличенной биологической доступностью, пониженной токсичностью, расширенным спектром антигельминтного действия при снижении терапевтической дозы. 4 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения гельминтозов животных.

Гельминтозы животных имеют широкое распространение в мире и на территории России, причиняют большой экономический ущерб животноводству вследствие отставания в росте молодняка и снижения всех видов продуктивности и, нередко, гибели животных (3).

Одним из широко применяемых антигельминтиков для борьбы с гельминтозами является фенбендазол и его лекарственная форма панкур, который обладает, в основном, нематодоцидным действием в дозе 7,5-10 мг/кг (1). При повышении дозы до 15 мг/кг проявляет активность против протостронгилид, а в дозе 100 мг/кг эффективен против фасциол и дикроцелий. Препарат менее активен при трихоцефалезе, стронгилоидозе и мониезиозе (4).

Наиболее близким прототипом является панакур, который применяют на крупном рогатом скоте, овцах против нематодозов, включая остертагиоз, гемонхоз, диктиокаулез, эзофагостомоз, нематодироз, стронгилоидоз; свиньям против аскаридоза, эзофагостомоза, стронгилоидозах, метастронгилеза. Препарат безопасен для организма животных, не обладает побочным действием. Он содержит 22,2% фенбендазола. Применяют перорально с кормом в дозе по ДВ: 10 мг/кг крупному рогатому скоту, 5,0-15 мг/кг овцам и 20 мг/кг свиньям (2). Недостатком этого препарата является низкая растворимость, плохая абсорбция слизистой оболочки кишечника и, как следствие, плохая биодоступность и недостаточная эффективность против цестод, трематод и некоторых видов нематод (5).

В связи с этим в задачу данных исследований входило создание антигельминтного средства с повышенной эффективностью и расширенным спектром действия на основе фенбендазола с использованием механохимической технологии.

Предлагаемое антигельминтное средство включает в себя супрамолекулярный механокомплекс, полученный путем механохимической обработки в измельчителях ударно-истирающего типа субстанции фенбендазола и водорастворимого полимера арабиногалактана в весовом соотношении 1:5-1:10.

Антигельминтное средство «Галактофен» представляет собой порошок бело-бежевого цвета. Способ получения антигельминтного средства характеризуется тем, что смешивают субстанцию фенбендазола с арабиногалактаном, затем смесь подвергают механохимической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агрегатов измельченных частиц размерами от 0,1 до 10 микрон. Полученное антигельминтное средство более растворимо в воде, более эффективно и обладает также следующими преимуществами.

1. При получении антигельминтного средства используется доступный, дешевый, водорастворимый полимер - арабиногалактан, который позволяет улучшить свойства фенбендазола за счет повышения водорастворимости.

2. Снижается себестоимость антигельминтного средства за счет использования дешевого полимера.

3. Субстанция фенбендазола равномерно распределяется в порах и на поверхности полимерного носителя, что существенно изменяет свойства препарата, в частности повышает водорастворимость, проницаемость, биодоступность и эффективность.

4. Способ получения происходит в одну стадию механохимической обработки в ударно-истирающих мельницах без участия жидких фаз, исключается процесс сушки, отсутствуют при получении отходы.

Эффективность способа получения демонстрируется примерами.

Пример 1. Получение антигельминтного средства - супрамолекулярного механокомплекса на основе субстанции фенбендазола и полимера арабиногалактана. В металлический барабан валковой шаровой мельницы типа LE-101 объемом 1000 мл загружали 2,1 г фенбендазола и 21,0 г арабиногалактана с добавлением в барабан 693 г металлических шаров диаметром 12 мм. Барабан устанавливали на валках и проводили обработку смеси в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 об/мин. Полученный продукт - супрамолекулярный комплекс фенбендазол: арабиногалактан в соотношении 1:10 в виде светло-серого сыпучего порошка выгружали из барабана и изучали его эффективность на лабораторной модели при трихинеллезе белых мышей.

Пример 2. Аналогично примера 1 из 4,2 г фенбендазола и 21 г арабиногалактана получали сыпучий порошок - механокомплекс фенбендазол: арабиногалактан в соотношении 1:5, который затем изучали на эффективность при трихинеллезе белых мышей.

Пример 3. Аналогично примера 1 из 2,8 г фенбендазола и 21 г арабиногалактана получали светло-серый сыпучий порошок - антигельминтное средство - механокомплекс на основе фенбендазола и арабиногалактана в весовом соотношении 1:7,5, который испытали при трихинеллезе белых мышей.

Пример 4. Изучение эффективности антигельминтного свойства галактофена на модели Trichinella spiralis. Изучение нематодоцидной активности заявляемых препаратов проводили на лабораторной модели трихинеллеза на белых мышах, экспериментально инвазированных Т. spiralis, в возрасте 1,5-2 месяцев в дозе 250 личинок на животное (2, 3, 7). Животных заражали через рот введением суспензии с личинками с помощью шприца с канюлей. На 3-й сутки после заражения мышам подопытных групп (по 6 голов в каждой) вводили перорально однократно 3 лекарственные формы фенбендазола (№ 1, № 2, № 3), полученные при различном соотношении субстанции фенбендазола и полимера арабиногалактана, соответственно 1:10; 1:5,0; 1:7,5.

Мыши этих групп получали антигельминтные средства № 1, № 2, № 3 в дозе 10 мг/кг по препарату или 0,9 мг/кг по субстанции фенбендазола. Мыши четвертой группы получали прототип панакур в дозе 10 мг/кг по фенбендазолу или 45 мг/кг по препарату. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду в соответствующих объемах.

Животных убивали декапитацией на 2-е сутки после введения препаратов. Нематодоцидную активность испытуемых препаратов учитывали по результатам гельминтологического вскрытия кишечника, взятия соскобов слизистой оболочки, переваривания в растворе искусственного желудочного сока и подсчета под бинокулярной лупой. Учитывали обнаруженное при этом количество трихинелл. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего количества обнаруженных нематод и интенсэффективности (ИЭ). Результаты представлены в таблице 1.

Антигельминтное средство - механокомплекс фенбендазола с арабиногалактаном, полученное по примеру 1 в дозе 10 мг/кг (в пересчете на субстанцию фенбендазола 0,9 мг/кг) оказал 100%-ную эффективность при экспериментальном трихинеллезе мышей.

Антигельминтные средства, полученные по примеру 2 и 3 в дозе 10 мг/кг по препарату или 0,9 мг/кг по фенбендазолу, показали соответственно 74,81 и 92,02%-ную эффективность против имагинальных трихинелл. Эффективность базового препарата панакура в дозе 10 мг/кг по ДВ оказалась недостаточной и составила 70,72%. У животных контрольной группы обнаруживали, в среднем, по 236,6±6,0 экз. трихинелл.

Таким образом, антигельминтное средство «Галактофен» в дозе 10 мг/кг (в пересчете на фенбендазол 0,9 мг/кг) показал 100%-ную эффективность при экспериментальном трихинеллезе мышей.

Пример 5. Изучение эффективности заявляемого антигельминтного средства галактофена на модели Hymenolepis nana. Испытание на цестодоцидную активность антигельминтного средства галактофена в дозе 10 мг/кг (по препарату) проводили на белых мышах, экспериментально инвазированных Н. nana. Мышей заражали перорально с помощью шприца, снабженного специальной канюлей, из расчета 200 инвазионных яиц на животное. Для этого собранные от предшествующего заражения цестод Н. nana растирали пестиком в ступке или разрушали в небольшом объеме водопроводной воды посредством неоднократного насасывания в шприц с насаженной на него иглой-канюлей для перорального заражения. На 13-е сутки после заражения в желудок мышей трех первых подопытных групп вводили различные тестируемые препараты однократно в дозе 10 мг/кг по препарату в 1% крахмальном геле.

Животные четвертой группы получали прототип панакур в дозе 10 мг/кг по фенбендазолу или 45 мг/кг по препарату. Животным контрольной группы вводили крахмальный гель в соответствующих объемах. На 4-е сутки после введения препаратов мышей убивали декапитацией.

Активность препаратов учитывали по результатам гельминтологического вскрытия кишечника. Извлеченные при вскрытии цестоды подсчитывали. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего количества обнаруженных цестод и интенсэффективности (ИЭ). Результаты представлены в таблице 2.

100%-ю эффективность при гименолепидозе мышей проявил заявляемый галактофен при соотношении фенбендазола и арабиногалактана 1:10. Препарат активен как против имагинальных, так и неполовозрелых цестод. При вскрытии кишечника мышей, получавших этот препарат, цестод не обнаруживали. После введения антигельминтных средств, полученных по примеру 2 и 3, в кишечнике животных находили нежизнеспособных гименолеписов и единичные экземпляры подвижных цестод и эффективность составила соответственно 81,40 и 93,03%.

Базовый препарат - фенбендазол в испытанной дозе не проявил активности против Н. nana (14,73%).

В кишечнике животных контрольной группы обнаруживали, в среднем, по 25,8±2,9 экз./гол. Н. nana, из них 38% составили неполовозрелые цестоды.

Пример 6. Изучение эффективности заявляемого антигельминтного средства «Галактофена» на модели Fasciola hepatica. Испытание на трематодоцидную активность антигельминтного средства галактофена в дозе 10 мг/кг по препарату проводили на белых крысах, экспериментально инвазированных Fasciola hepatica. Крыс заражали перорально с помощью шприца, снабженного специальной канюлей, из расчета 20 адолескариев на животное. Через 12 недель после заражения в желудок крыс первых трех подопытных групп вводили различные тестируемые препараты однократно в дозе 10 мг/кг по препарату в 1% крахмальном геле.

Животным четвертой группы вводили в желудок прототип - панакур в дозе 10 мг/кг по фенбендазолу или 45 мг/кг по препарату.

Животным контрольной группы вводили крахмальный гель в соответствующих объемах. Через 6 суток после введения препаратов крыс убивали декапитацией. Эффективность препаратов учитывали по результатам гельминтологического вскрытия печени. Обнаруженных при вскрытии трематод подсчитывали. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего количества обнаруженных фасциол и интенсэффективности (ИЭ). Результаты представлены в таблице 3.

Результаты испытания препаратов при экспериментальном фасциолезе белых крыс показали наивысшую эффективность против F. hepatica заявляемого антигельминтного средства «Галактофена» при соотношении фенбендазола и арабиногалактана 1:10. Это средство в дозе 10 мг/кг по препарату и 0,9 мг/кг по субстанции фенбендазола показало 78,1%-ю эффективность. После введения антигельминтных средств, полученных по примеру 2 и 3, в печени крыс находили жизнеспособных фасциол в количестве соответственно 1,8±0,3 и 1,6±0,2 экз./гол. и эффективность составила 43,7 и 50,0% соответственно. Базовый препарат (прототип) в испытанной дозе 10 мг/кг по ДВ проявил 53,1%-ю эффективность. В кишечнике животных контрольной группы обнаруживали, в среднем, по 3,2±0,4 экз. имагинальных фасциол.

Пример 7. Изучение острой токсичности антигельминтного средства «Галактофена». Для определения параметров острой токсичности исследуемые препараты вводили в желудок однократно беспородным белым мышам в дозах 5000, 10000, 15000 и 20000 мг/кг. Исследование каждой дозы проводили на 10 белых мышах. В течение 14 суток проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, проявлением симптомов интоксикации и возможной гибели. Павших животных подвергали патологоанатомическому вскрытию.

Результаты изучения острой токсичности антигельминтных средств при введении в желудок белым мышам представлены в таблице 4.

Результаты изучения острой токсичности препаратов показали, что все испытанные средства, полученные по примеру 1, 2 и 3, оказались нетоксичными для организма белых крыс при введении в желудок. Ни одна крыса не пала после введения препарата в дозе 20000 мг/кг. Базовый препарат - панакур (прототип) напротив проявил токсичность. От дозы 20000 мг/кг пала одна крыса. При вскрытии павшего животного отмечали гиперемию стенок желудка и тонкого кишечника, точечные кровоизлияния на печени и почках. Таким образом, антигельминтные средства, полученные по примеру 1, 2 и 3, оказались безопасными для организма животных в дозах от 5000 до 20000 мг/кг, в то время как базовый препарат в дозе 20000 мг/кг вызвал падеж одного из 10 животных.

Полученные результаты показывают, что применение антигельминтного средства галактофен обеспечивает повышение антигельминтной эффективности против нематод, расширение спектра действия, включая цестод и трематод, снижение терапевтической дозы в 10 раз и токсичности по сравнению с прототипом - панакуром.

Литература

1. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. - М.: Изд-во РАСХН. - 2009. - 405 с.

2. Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами. - М., Информагротех. - 1999. - 72 с.

3. Сафиуллин Р.Т. Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных животных // Ветеринария. - 1997. - №6. - С. 28-32.

4. Bossche H., Rochette F., Horig C. Anthelmintic efficacy of fenbendazole // Vet. Rec. - 1982. - V. 78, N 3. - P. 876-877.

5. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance, Available at: http://www.fda.gov/About_FDA/Centers_Offices/CDER/ucm128219,htm (accessed 25 may 2009).

Антигельминтное средство, включающее фенбендазол, отличающееся тем, что он смешивается с арабиногалактаном в весовом соотношении 1:10 и подвергается совместной механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с добавлением 693 г металлических шаров диаметром 12 мм в течение 2 ч при вращении барабана со скоростью 90 об/мин до получения частиц супрамолекулярного комплекса размером до 10 мкн, при этом препарат становится растворимым в воде, увеличивается биологическая доступность, снижается токсичность, расширяется спектр антигельминтного действия, снижается терапевтическая доза в 10 раз и повышается его экономическая эффективность.



 

Похожие патенты:
Способ относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использован для лечения хронического описторхоза у больных розацеа. Вводят празиквантель в дозе 20 мк/кг в течение первых суток лечения однократно в дневное время, отменяют его, затем на следующие сутки дополнительно к проводимой терапии вводят биологически активную добавку к пище ″Гельмицид″ по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 21 дней, прием которой повторяют через 10 дней по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 14 дней.

Изобретение относится к дигидроазоловым соединениям формулы (I), где R1 означает C1-C6алкил или C1-C6галоалкил; X означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, C1-C12алкилов, C3-C10циклоалкилов, C1-C12галоалкилов, C2-C12алкенилов, C2-C12галоалкенилов, C2-C12алкинилов или C2-C12галоалкинилов; A1 означает кислород, и A2 означает CR7R8; G означает G-1 или G-2; B1, B2, B3, B4 и B5 независимо означают N или C-R9; Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9 (как представлено в формуле изобретения); R2, R3 независимо означают водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил, C3-C10циклоалкил; R4 независимо означает водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил или C3-C10циклоалкил; R7 и R8 независимо означают водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; R9 означает водород, галоген, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил или C2-C12галоалкинил; R10, R11, R12 и R13 каждый независимо означает водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; либо R10 вместе с R11 образуют =O, =S или =NR2; или R12 вместе с R13 образуют =O, =S или =NR2; n=1-4.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, курортологии. Способ включает проведение комплексного лечения на фоне диетотерапии.

Изобретение относится к медицине и представляет собой твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, содержащее комбинацию празиквантела с эмодепсидом, поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона в количестве от 10 до 50 мас.%, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью одного короткоцепочечного поливинилпирролидона и одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями, и по меньшей мере один наполнитель в количестве от 5 до 80 мас.% Технический результат заключается в замедленном высвобождении действующих веществ и в отсутствии образования комков в желудочно-кишечном тракте в случае приема двух или более таблеток.

Изобретение относится к композиции на основе албендазола. Указанная композиция состоит из субстанции албендазола и полисахарида арабиногалактана из лиственницы сибирской или Гмелина при массовых соотношениях компонентов албендазол : арабиногалактан 1:5-20.

Изобретение относится к области органической химии, а именно амиду 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду формулы 1. Технический результат: получено новое производное изохинолина, обладающее антигельминтным действием.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения и профилактики эхинококкозов и других цестодозов человека и животных. Описан гель, содержащий структурированные нановезикулы - ниосомы, изготовленные на основе кремнийорганических соединений с включенным в них антигельминтным препаратом - альбендазолом.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии и предназначено для группового лечения овец при мониезиозе. Способ получения антигельминтного средства для группового лечения овец при мониезиозе заключается в следующем: сначала в химическом реакторе с якорной мешалкой в подогретом до кипения полиэтиленгликоле растворяют никлозамид в соотношении 4:1.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения болезней, вызванных гиардиями. Заявленное лекарственное средство в качестве активного вещества содержит нифуртимокс.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета, осложненного сопутствующими заболеваниями, в частности, паразитарными инвазиями.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения нанокапсул албендазола в оболочке из альгината натрия. Согласно способу по изобретению албендазол добавляют в суспензию альгината натрия в гексане в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/сек.

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения нанокапсул албендазола в оболочке из альгината натрия. Согласно способу по изобретению албендазол добавляют в суспензию альгината натрия в бутаноле в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/сек.
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики воспалительных осложнений после амбулаторных хирургических операций в полости рта. Назначают до операции в течение 5-6 дней ежедневные двухразовые ротовые полоскания в дозе 15 мл 0,15% раствора «Тантум Верде» и после операции - в виде ванночек в течение 2-3 минут 3-4 раза в день курсом 5-7 дней.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и касается проведения премедикации при плановом хирургическом лечении. Для этого пациенту вечером накануне плановой операции назначают per os феназепам 1,0 мг; затем в преднаркозной палате за 30 мин до операции после катетеризации периферической вены внутримышечно вводят супрастин в дозе 0,3 мг/кг массы тела пациента и атропин в дозе 0,01 мг/кг массы тела пациента.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) или (2), для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, выбранных из группы, состоящей из MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, аритмии, кардиоплегии или инфаркта миокарда.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для анестезии при выполнении операции циклофотокоагуляция у пациентов с синдромом «хронической» боли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазолу, ингибирующему перекисное окисление липидов.
Изобретение относится к нанотехнологии и заключается в способе получения нанокапсул албендазола с оболочкой из альгината натрия. Албендазол небольшими порциями добавляют в суспензию альгината натрия в гексане в присутствии препарата Е472с при перемешивании, приливают четыреххлористый углерод, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.
Изобретение относится в области нанотехнологии и медицины и описывает способ получения нанокапсул албендазола методом осаждения нерастворителем, в котором албендазол небольшими порциями добавляют в суспензию каррагинана, использующегося в качестве оболочки нанокапсул, в бутаноле в присутствии 0,01 г препарата Е472с и при перемешивании 1000 об/сек, далее добавляют осадитель - бутилхлорид, отфильтровывают и сушат при комнатной температуре. Изобретение обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе. 3 пр.
Наверх