Амид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий антигельминтное действие

Изобретение относится к области органической химии, а именно амиду 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду формулы 1. Технический результат: получено новое производное изохинолина, обладающее антигельминтным действием. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно, новому биологически активному амиду 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду (1) формулы:

обладающему антигельминтным действием, что позволяет предложить его использование в медицине в качестве антигельминтного препарата.

Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие гипертензивный или гипотензивный эффекты [Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е.С.Лиманский, А.Г.Михайловский, Б.Я.Сыропятов, М.И.Вахрин // Хим. - фарм. журнал. - 2009. - Т.43. - №1. - С.5-7].

Данных об их антигельминтной активности в литературе не имеется.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных изохинолина соединений, обладающих антигельминтной активностью.

Поставленная цель достигается получением амида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (1), который синтезируют реакцией циклоконденсации алкилированного эвгенола с соответствующим нитрилом. Заявляемое соединение в виде основания было получено ранее [Эвгенол в синтезе производных изохинолиновых алкалоидов / О.В.Сурикова, А.Г.Михайловский, Е.С.Лиманский, М.И.Вахрин // Химия природных соединений. - 2012. - №2 - С.254-256].

Методика получения амида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида

Смесь 21.6 мл (0.12 моль) эвгенола (a), 12.1 мл (0,15) моль йодистого этила (йодэтана) и 0.5 г (0.019 моль) 18-краун-6 в присутствии 20 г (0.36 моль) KOH в 150 мл бензола интенсивно перемешивают при температуре 40-50°C в течение двух часов, а затем охлаждают до 20°C. Охлажденный раствор отфильтровывают, промывая щелочь бензолом два раза по 50 мл. Фильтрат отгоняют до объема примерно 70 мл.

К полученному бензольному раствору соединения (b) добавляют 8,4 г (0,1 моль) амида цианоуксусной кислоты (цианоацетамида), 15 мл ледяной уксусной кислоты, а затем по каплям 30 мл концентрированной серной кислоты. Смесь интенсивно перемешивают при температуре 50-60°C в течение 30 минут, после чего выливают в 30 мл ледяной воды и отделяют бензольный слой. Водную фазу нейтрализуют раствором аммиака. Кристаллический осадок основания, выпадающий при охлаждении до 5-7°C, отфильтровывают, сушат, растворяют в 250 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход гидрохлорида 1 составляет 78% в расчете на цианид. Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, устойчивое при хранении. Tпл 198°C. Вычислено, % C 57,59; H 6,76; N 8,95; Cl 11,33. C15H20N2O3·HCl. Найдено, % C 58,78; H 6,88; N 8,75; Cl 11,53.

Спектр ЯМР 1H гидрохлорида 1 снят при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ГМДС. Спектр соединения 1 (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.25 (3H, т, J=7, CH3CH2O); 2.05 (3H, д, J=7, 3-CH3); 2.46 (2H, дд, JAB=9, 4-CH2); 2.82 (1H, м, 3-H); 3.86 (3H, с, CH3O); 3.97 (2H, к, J=7, CH3CH2O); 4.15 (2H, уш.с, CH2CO); 6.98 (1H, с, 5-H); 7.35 (1H, с, 8-H); 8.12 (2H, уш.с, CONH2); 13.07 (1H, с, NH+ цикла).

ИК-спектр снят для соединения 1 в виде основания в растворе CHCl3 в концентрации 0.01 моль/л. Основание соединения 1 получено обработкой раствора соответствующего гидрохлорида раствором NH3 с последующей экстракцией основания эфиром, сушкой и отгонкой растворителя. В ИК-спектре присутствуют уширенные полосы поглощения хелатированных групп C=O (1600-1620 см-1) и NH цикла (3100-3150 см-1). Это свидетельствует о том, что основание молекулы имеет Z-конфигурацию, стабилизированную внутримолекулярной водородной связью.

Соединение 1 исследовали на наличие антигельминтной активности. Антигельминтная активность изучалась на земляных червях по методике Николаева М.П. [Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии / М.П.Николаев. - М: МЕДГИЗ, 1941. - 195 с.].

В 0,5%-ный раствор исследуемых соединений помещали земляных червей и фиксировали время наступления смерти. В качестве эталонов сравнения использовали пирантел и левамизол. Результаты исследования приведены в таблице.

Антигельминтная активность заявляемого соединения и эталонов сравнения
Соединение Продолжительность жизни червей, мин ЛД50, мг/кг
Пирантел 215,0±0,37 4470 (2983-5815)
Левамизол 20,2±2,08 282(159-419)
Амид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид 19,0±8,15 1290 (606-6820)

Острую токсичность определяли при пероральном введении нелинейным белым мышам массой 20-25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502]. Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 1290 (606-6820) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1-амид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид проявляет активность, равную активности левамизола, и значительно превосходит по активности пирантел. Заявляемое соединение 1 менее токсичное, чем левамизол (в 4.5 раза) и несколько уступает токсичности пирантела.

Литература

1. Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е.С.Лиманский, А.Г.Михайловский, Б.Я.Сыропытов, М.И.Вахрин // Хим. - фарм. журнал. - 2009. - Т.43. - №1. - С.5-7.

2. Эвгенол в синтезе производных изохинолиновых алкалоидов / А.Г.Михайловский, О.В.Сурикова, Е.С.Лиманский, М.И.Вахрин // Химия природных соединений. - 2012. - №2. - С.254-256.

3. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии / М.П.Николаев. - М.: МЕДГИЗ, 1941. - 195 с.

4. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

Амид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид (1), проявляющий антигельминтное действие:



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам формулы (I) и к их стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является H, OH или NH2; R3 является H; R4 является H, галогеном или (C1-C6)алкилен-R′; R5 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом; R7 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкилом; R8 является H; R6 отсутствует; или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, R10 является H, фенилом, или пиридином, где фенил является незамещенным или замещенным; R11 является H, (C1-C6)алкилом; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R12 является (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или фенилом; или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R13 и R14 являются независимо друг от друга H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-R′, C(O)O-(C1-C6)алкилом, n равно 0; m равно 1 или 2; s равно 1 или 2; r равно 1 или 2; L является O, NH; R′ является (C3-C8)циклоалкилом, (C6-C10)арилом; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним OCH3; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним или более галогеном; где в остатках R10 и R12 (C6-C10)арил является незамещенными или необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, CN, (C1-C6)алкила, O-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, CF3 и OCF3.

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предложены соединение формулы (I), где А выбран из CH2 и C=O; B выбран из CH2, C=O и -S(=O)2-; R1 представляет собой -OSO2NH2; R2 выбран из С1-С6-алкоксигрупп; R3 представляет собой где каждый R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из H, -OH, C1-C6-алкила, -O-C1-C5-алкила, -OPh, -O-CF3, ацила, -O-ацила, -NH-ацетила, -OSO2NH2, -NH2, -CN, -NO2 и галогенов; где R24 и R25 независимо выбраны из Н и -СН3; и каждый R27 и R28 представляет собой Н, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которая предназначена для предотвращения и/или ингибирования роста опухоли.

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (I') в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и к их диастереомерам и их смесям. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,4-дигидроизохинолина, которые проявляют флуоресцентные свойства и могут быть использованы в качестве продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в качестве веществ для маркировки образцов и добавок для светоотражающих красок и способу их получения.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано для лечения и профилактики эхинококкозов и других цестодозов человека и животных. Описан гель, содержащий структурированные нановезикулы - ниосомы, изготовленные на основе кремнийорганических соединений с включенным в них антигельминтным препаратом - альбендазолом.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии и предназначено для группового лечения овец при мониезиозе. Способ получения антигельминтного средства для группового лечения овец при мониезиозе заключается в следующем: сначала в химическом реакторе с якорной мешалкой в подогретом до кипения полиэтиленгликоле растворяют никлозамид в соотношении 4:1.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения болезней, вызванных гиардиями. Заявленное лекарственное средство в качестве активного вещества содержит нифуртимокс.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета, осложненного сопутствующими заболеваниями, в частности, паразитарными инвазиями.

(57) Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для борьбы с кровососущими паразитами или паразитами-консументами. Композиция включает эффективное против паразитов, субтоксичное количество имидаклоприда на уровне однократной дозы, составляющей от 0,25 мг/кг до 30 мг/кг, для пероральной доставки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему противоописторхозным действием. Способ получения сухого экстракта, обладающего противоописторхозным действием, включающий экстракцию измельченной надземной части растений рода Centaurea семейства Asteraceae, этанолом трехкратно, экстракты объединяют с последующей отгонкой этанола из полученных экстрактов и упариванием досуха сгущенных остатков, при определенных условиях.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения ларвальных эхинококкозов лабораторных животных. Нокодазол вводят подкожно в количестве, не вызывающем образования соединительнотканной капсулы вокруг препарата, по 10 инъекций в сутки в суточной дозе 11-200 мг/кг, с интервалом в 3-4 дня, в точки, расположенные на дорзальной и вентральной поверхностях тела животного.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах. Способ включает использование инкапсулированного фенбендазола.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам получения иммунометаболических препаратов с антгельминтной активностью. Способ включает добавление в деминерализованную воду левамизола, янтарной кислоты и лимонной кислоты, в указанных в формуле изобретения количествах.
Изобретение относиться к фармацевтической промышленности, в частности к применению травы одуванчика лекарственного в качестве трематоцидного средства против эксцистированных личинок Fasciola hepatica.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно амиду 2--этановой кислоты гидрохлориду формулы 1. Технический результат: получено новое производное изохинолина, обладающее антигельминтным действием. 1 табл.

Наверх