Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза



Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза
Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза
Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза
Педиатрические композиции для лечения рассеянного склероза

 


Владельцы патента RU 2562571:

НОВАРТИС АГ (CH)

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и касается лечения рассеянного склероза. Предложены: фармацевтическая композиция указанного назначения для детей, содержащая 0,25 мг и менее 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли для введения 1 раз в день, применение указанного соединения (FTY720) по 0,25 мг и менее для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста для введения 1 раз в день и соответствующий способ лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста. Технический результат: лечение эффективно и хорошо переносится подростками. 3 н. и 12 з.п.ф-лы, 7 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемую соль, и к их применению. В частности, настоящее изобретение относится к применению производного 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза (MS) у пациента, например, у пациента педиатрического возраста или у пациента, страдающего определенным состоянием.

Производные 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил] пропан-1,3-диола описаны в заявке ЕР-А-0627406, соответствующее содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Было установлено, что благодаря выявленной активности указанные соединения можно применять в качестве иммунодепрессантов. Следовательно, соединения можно применять для лечения или предупреждения различных аутоиммунных состояний, включая рассеянный склероз. Предпочтительным соединением из этого класса является FTY720, а именно (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диол; финголимод), имеющий следующую структуру:

К этому классу соединений относится также соединение, представляющее собой фосфат FTY720, которое имеет следующую структуру:

FTY720 функционирует в качестве модулятора рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), приводя к ингибированию выхода лимфоцитов из лимфатических узлов и бляшек Пейера, и в результате снижает рециркуляцию лимфоцитов в кровь и ткани, включая центральную нервную систему. Продемонстрировано, что FTY720 оказывает выраженные и устойчивые воздействия на уровни воспаления и рецидивы, о чем свидетельствуют результаты визуализации методом ядерно-магнитного резонанса (MRI), полученные в исследовании на взрослых пациентах, страдающих рецидивирующим рассеянным склерозом (MS) (Kappos и др., Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med; 355(11), 2006, cc.1124-1140).

В контексте настоящего описания понятие «рассеянный склероз» (MS) включает различные формы заболевания, в том числе ремиттирующе-рецидивирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и рецидивирующий рассеянный склероз.

Рассеянный склероз, как правило, поражает молодых людей, однако он встречается и в пубертатном возрасте и даже у детей. В настоящее время имеется лишь ограниченный выбор терапий, разрешенных для применения с целью лечения MS у пациентов педиатрического возраста. Они предусматривают применение интерферона бета, который вводят путем инъекции, например, внутримышечно или подкожно. Таким образом, существует выраженная медицинская необходимость в более совершенном методе лечения детей, страдающих MS, с помощью новых средств, обладающих большей эффективностью по сравнению с доступными в настоящее время терапевтическими средствами первой линии, которые являются безопасными и которые более удобно применять по сравнению с доступными в настоящее время терапевтическими средствами, вводимыми путем инъекции.

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, например, фармацевтической препаративной формы, содержащей производное 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола (ниже в настоящем описании обозначено как «соединение»), например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, как указано ниже, например, 0,5 мг. Согласно изобретению композицию можно вводить пациенту оральным путем для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где пациент представляет собой, например, пациента педиатрического возраста или пациента, страдающего хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из одышки, диареи и тошноты. В одном из вариантов осуществления изобретения композицию можно вводить один раз в день.

Соединение может представлять собой, например, соединение формулы (I), описанное в ЕР-А-0627406, или его фармацевтически приемлемую соль. Содержание указанной публикации полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Соединение может находиться в форме фосфата, например, в форме, в которой по меньшей мере одна из гидроксигрупп, образующих диольный фрагмент молекулы, является фосфорилированной.

Соединение можно вводить в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Такие соли можно получать общепринятым методом, и оно обладают тем же уровнем активности, что и соединения в свободной форме. Примерами фармацевтически приемлемых солей могут служить соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими как лизин. Следует особо отметить гидрохлориды. К соединениям и солям, предлагаемым в настоящем изобретении, относятся формы в виде гидратов и сольватов.

В конкретном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид. В другом конкретном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой гидрохлорид FTY720. В другом конкретном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой фосфат FTY720.

Фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг, 0,5 мг или менее. В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг. В другом варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1 мг или менее. В следующем варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг или менее. Еще в одном варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг. Под объем каждого из указанных вариантов осуществления изобретения подпадают композиции, в которых соединение представляет собой FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид.

Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720 в количестве, составляющем от 0,01 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, например, от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Фармацевтическая композиция может представлять собой твердую фармацевтическую композицию, находящуюся в форме, пригодной для орального введения, например, в форме таблетки или капсулы. В другом варианте осуществления изобретения композиция может быть жидкой. Композицию можно изготавливать общепринятым методом, например, путем смешения соединения, например, FTY720 или фосфата FTY720, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В конкретном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой твердую фармацевтическую композицию, содержащую соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, и сахарный спирт. Композиции такого типа описаны в заявке WO 2004/089341, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Твердые композиции, описанные в этой публикации, наиболее пригодны для орального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, FTY720 или фосфата FTY720. Композиции представляют собой удобное средство для системного введения соединений, они не имеют недостатков, присущих жидким композициям, предназначенным для инъекции или орального введения, и они обладают хорошими физико-химическими свойствами и хорошо пригодны для хранения. В частности, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут характеризоваться высоким уровнем однородности распределения соединения в композиции, а также высокой стабильностью. Поэтому композиции можно изготавливать с помощью высокоскоростного автоматического оборудования и следовательно они не требуют капсулирования вручную.

Сахарный спирт может выполнять роль разбавителя, носителя, наполнителя или средства для увеличения объема, он может представлять собой маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно практически негигроскопичный сахарный спирт, например, маннит (D-маннит). Можно применять один вид сахарного спирта или смесь двух или большего количества сахарных спиртов, например, смесь маннита и ксилита, например, в соотношении от 1:1 до 4:1.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения сахарный спирт получают из высушенной распылением композиции, например, композиции маннита, характеризующейся большой удельной площадью поверхности. Применение композиции маннита такого типа может способствовать достижению однородного распределения соединения в манните, присутствующем в композиции. Большую площадь поверхности можно обеспечивать, получая препарат сахарного спирта, например, маннита, состоящий из частиц, имеющих меньший средний размер частиц и/или более неровную поверхность каждой частицы. Было установлено также, что применение полученного распылительной сушкой сахарного спирта, например, маннита, например, имеющего средний размер частиц, составляющий 300 мкм или менее, улучшает сжимаемость и повышает твердость таблеток, изготавливаемых с использованием композиции.

Предпочтительно измеренная одноточечным методом площадь поверхности частиц препарата сахарного спирта, например, маннита, составляет от 1 до 7 м2/г, например, от 2 до 6 м2/г или от 3 до 5 м2/г. Препарат маннита предпочтительно может иметь средний размер частиц, составляющий от 100 до 300 мкм, например, от 150 до 250 мкм, и насыпную плотность, составляющую от 0,4 до 0,6 г/мл, например, от 0,45 до 0,55 г/мл. Пригодным маннитом, частицы которого имеют большую площадь поверхности, является Parteck M200, поступающий в продажу от фирмы Е. Merck.

Композиция предпочтительно содержит сахарный спирт в количестве, составляющем от 75 до 99,99 мас.%, более предпочтительно от 85 до 99,9 мас.%, например, от 90 до 99,5 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Кроме того, композиция предпочтительно содержит замасливатель. Пригодными замасливателелями являются стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилпальмитостеарат, стеарилфумарат натрия, масло канолы, гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное касторовое масло (например, Cutina® или Lubriwax® 101), минеральное масло, лаурилсульфат натрия, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, силиконовая жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, тальк, полоксамер или смесь любых указанных выше веществ. Предпочтительно замасливатель представляет собой стеарат магния, гидрогенизированное касторовое масло или минеральное масло. Применение коллоидного диоксида кремния и полиэтиленгликоля в качестве замасливателя является менее предпочтительным.

Композиция предпочтительно содержит замасливатель в количестве, составляющем от 0,01 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.%, например, примерно 2 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Композиция может содержать один или несколько других эксципиентов, таких как носители, связующие вещества или разбавители. В частности, композиция может включать микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал (например, кукурузный крахмал) или вторичный кислый фосфат кальция, предпочтительно в количестве, составляющем от 0,1 до 90 мас.%, например, от 1 до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Когда применяют связующее вещество, например, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, то его включают в количестве, составляющем от 1 до 8 мас.%, например, от 3 до 6 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Применение связующего вещества позволяет повышать прочность гранул композиции, что особенно важно при осуществлении тонкой грануляции. Микрокристаллическая целлюлоза и метилцеллюлоза наиболее предпочтительны в том случае, когда требуется обеспечить высокую твердость таблетки и/или более продолжительное время, необходимое для ее распада. Гидроксипропилцеллюлозу предпочтительно применяют в том случае, когда требуется более быстрое распадение. При необходимости можно добавлять также ксилит в качестве дополнительного связующего вещества, например, в дополнение к микрокристаллической целлюлозе, например, добавлять сахарный спирт, например, ксилит, в количестве, составляющем вплоть до 20 мас.%.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стабилизатор, предпочтительно глицин·НСl или бикарбонат натрия. Стабилизатор может присутствовать в количестве, составляющем, например, от 0,1 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%.

Композиция может находиться в форме порошка, гранул или пеллетов, или в форме, содержащей стандартную дозу лекарственного средства, например, в форме таблетки или капсулы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо приспособлены для капсулирования в оболочку предназначенной для орального введения капсулы, прежде всего в твердую желатиновую оболочку.

В альтернативном варианте композиции можно спрессовывать с получением таблеток. На таблетки необязательно можно наносить покрытие, например, покрытие, состоящее из талька или полисахарида (например, целлюлозы) или гидроксипропилметилцеллюлозы.

Когда фармацевтическая капсула представляет собой форму, содержащую стандартную дозу лекарственного средства, то каждая стандартная доза может включать соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, составляющем от примерно 0,5 до примерно 1,25 мг.

Композиции, предлагаемые в изобретении, могут обладать высокими характеристиками стабильности по данным стандартных тестов на стабильность, например, они могут сохранять стабильность при хранении в течение периода времени, составляющего вплоть до одного года, двух или трех лет или даже в течение более длительного периода. Характеристики стабильности можно определять, например, путем измерения продуктов распада с помощью ЖХВР-анализа после хранения в течение определенных периодов времени при определенных температурах, например, при 20, 40 или 60°С.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно изготавливать с использованием стандартных процессов, например, общепринятых процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Процедуры, которые можно применять для этой цели, известны в данной области, например, они описаны у L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, изд-во Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., изд-во Springer Veriag, 1971 и Remington′s Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., изд-во Mack Publ., Co., 1970 или в более поздних изданиях.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическую композицию изготавливают с помощью процесса, заключающегося в том, что:

(а) смешивают соединение с сахарным спиртом;

(б) измельчают и/или гранулируют смесь, полученную на стадии (а); и

(в) смешивают измельченную и/или гранулированную смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем.

С помощью указанного процесса получают препарат, характеризующийся требуемым содержанием и хорошей степенью однородности смеси (т.е. характеризующийся практически однородным распределением соединения в композиции), требуемым временем растворения и стабильностью.

Соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, необязательно можно измельчать и/или предварительно просеивать, например, через сито с размером отверстий от 400 до 500 мкм, перед осуществлением стадии (а) для удаления комков. Стадию смешения (а) удобно осуществлять путем смешения соединения и сахарного спирта, например, маннита, в любом пригодном блендере или смесителе, осуществляя, например, от 100 до 400 оборотов.

Процесс можно осуществлять путем сухого смешения компонентов. В этом варианте осуществления изобретения стадию смешения (б) может предусматривать пропускание смеси, полученной на стадии (а), через сито, которое предпочтительно имеет размер отверстий от 400 до 500 мкм. Стадия процесса (а) может заключаться в том, что сначала смешивают все количество соединения с небольшим количеством сахарного спирта, например, составляющим от 5 до 25% от общей массы сахарного спирта, с получением премикса. После этого к премиксу добавляют оставшееся количество сахарного спирта. Стадия (а) может включать также стадию, на которой к смеси добавляют раствор связующего вещества, например, метилцеллюлозы и/или ксилита, например, водный раствор. В альтернативном варианте связующее вещество добавляют к сухой смеси, а воду добавляют на стадии грануляции.

Измельченную смесь, полученную на стадии (б), необязательно можно еще раз перемешивать перед смешением с замасливателем. Замасливатель, например, стеарат магния, предпочтительно предварительно просеивают перед осуществлением смешения, например, через сито с размером отверстий от 800 до 900 мкм.

В альтернативном варианте применяют процесс мокрой грануляции. В этом варианте осуществления изобретения предпочтительно сначала осуществляют сухое смешение соединения, например, FTY720 или фосфата FTY720, с соответствующим сахарным спиртом, например, маннитом, и затем осуществляют сухое смешение полученной смеси сахарный спирт/соединение со связующим веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем добавляют воду, и смесь гранулируют, например, с помощью автоматического гранулятора. После этого гранулы сушат и размалывают.

При необходимости на стадии (в) можно добавлять дополнительное количество связующего вещества к смеси, полученной на стадии (б).

Процесс может включать дополнительную стадию таблетирования или капсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердые желатиновые капсулы с помощью автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать для придания им индивидуального внешнего вида и для того, чтобы их можно было быстро различать. Красители можно применять как для улучшения внешнего вида, так и для идентификации капсул. Применяемые в фармацевтике красители, как правило, включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Предпочтительно капсулы, предлагаемые в изобретении, маркируют с использованием соответствующего кода.

Фармацевтическая композиция может содержать другие фармацевтические действующие вещества или ее можно вводить в сочетании с ними, например, с иммунномодулятором или противовоспалительным средством. Наример, соединение можно применять в сочетании с ингибиторами кальцинеурина, например, с циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, ABT-281, ASM 981; ингибитором mTOR, например, рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином, CCI779, АВТ578 или АР23573 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; другим агонистом рецептора S1P, например, FTY720 или его аналогом; лефлуномидом или его аналогами; мизирубином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его аналогами; иммуносупрессорными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OХ40, 4-1BB или их лигандам, например, CD 154; или другими иммуномодуляторными соединениями, например, рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, связанную с не относящейся к CTLA4 белковой последовательностью, например, CTLA4Ig (например, с регистрационным номером АТСС 68629) или его мутанта, например, LEA29Y, или другими ингибиторами молекул адгезии, например, МАт или низкомолекулярными ингибиторами, включая антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4. Очевидно, что дозы совместно вводимого иммуномодулятора или противовоспалительного средства должны варьироваться в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению и т.п.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения и предупреждения рассеянного склероза у пациентов педиатрического возраста. Понятие «пациент педиатрического возраста» в контексте настоящего описания относится к пациенту возрастом менее 18 лет, например, возрастом менее 16 лет. Под это понятие подпадают пациенты в возрасте от 0 до 17 лет, например, от 0 до 15 лет, от 11 до 16 лет, в частности, от 5 до 12 лет или от 10 до 12 лет.

Согласно изобретению суточная доза соединения, например, FTY720 или фосфат FTY720, составляет примерно 1,25 мг или менее, например, составляет от примерно 1,25 мг до примерно 0,01 мг, например, составляет примерно 1,25 мг, например, 1,20 мг, например, 1,15 мг, например, 1,10 мг, например, 1,05 мг, например, 1,00 мг, например, 0,95 мг, например, 0,90 мг, например, 0,85 мг, например, 0,80 мг, например, 0,75 мг, например, 0,70 мг, например, 0,65 мг, например, 0,60 мг, например, 0,55 мг, например, 0,50 мг, например, 0,45 мг, например, 0,40 мг, например, 0,35 мг, например, 0,30 мг, например, 0,25 мг, например, 0,20 мг, например, 0,15 мг, например, 0,125 мг, например, 0,12 мг, например, 0,115 мг, например, 0,11 мг, например, 0,105 мг, например, 0,1 мг, например, 0,055 мг, например, 0,05 мг, например, 0,045 мг, например, 0,04 мг, например, 0,035 мг, например, 0,03 мг, например, 0,025 мг, например, 0,02 мг, например, 0,01 мг. Предпочтительно суточная доза соединения, например, FTY720 или фосфата FTY720, составляет 0,5 мг.

Под объем каждого из указанных индивидуальных вариантов осуществления изобретения подпадает введение в суточной дозе соединения, представляющего собой FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид. В частности, эти варианты включают указанные ниже суточные дозы фосфата FTY720 или гидрохлорида FTY720.

В конкретном варианте осуществления изобретения суточная доза FTY720, фосфата FTY720, или в каждом случае его фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, составляет примерно 0,5 мг или примерно 0,25 мг, или примерно 0,125 мг. В другом варианте осуществления изобретения суточная доза фосфата FTY720 или гидрохлорида FTY720 составляет примерно 0,5 мг или примерно 0,25 мг, или примерно 0,125 мг.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены:

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, как указано выше, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, которая предназначена для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композицию вводят оральным путем, например, один раз в день, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

2. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композицию вводят оральным путем, например, один раз в день, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

3. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где лекарственное средство вводят оральным путем, например, один раз в день, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

4. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, и этикетку с инструкциями по применению композиции для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композиция предназначена для орального введения, например, один раз в день, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

5. Способ лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, заключающийся в том, что вводят фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, где композицию вводят оральным путем, например, один раз в день, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция, предназначенная для введения пациенту педиатрического возраста, содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг. В другом варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1 мг или менее. В следующем варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг или менее. Еще в одном варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг. Под объем каждого из указанных индивидуальных вариантов осуществления изобретения подпадают композиции, в которых соединение, представляет собой FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид.

Изобретение относится к лечению, предупреждению или замедлению развития ремиттирующе-рецидивирующего рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста. Пациент педиатрического возраста может представлять собой пациента педиатрического возраста, страдающего состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту. Состояние может быть хроническим или рецидивирующим.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, можно применять также для лечения и предупреждения рассеянного склероза у пациента, страдающего хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту. Хроническое состояние может продолжаться, например, в течение примерно 1 недели или более, например, в течение 2 недель или более, в частности, в течение примерно 4 недель или более. У пациента, страдающего рецидивирующим состоянием, эпизоды состояния могут возникать по нескольку раз каждый год, например, по меньшей мере дважды в год, в частности, по меньшей мере три раза в год, при этом эпизоды отделены друг от друга периодами интермиссии.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены также:

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, которая предназначена для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композиция предназначена для орального введения, например, один раз в день, и где пациент страдает хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту.

2. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, которая предназначена для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композиция предназначена для орального введения, например, один раз в день, и где пациент страдает хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту.

3. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где лекарственное средство предназначено для орального введения, например, один раз в день, и где пациент страдает хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту.

4. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию, которая содержит соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, и этикетку с инструкциями по применению композиции для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композиция предназначена для орального введения, например, один раз в день, и где пациент страдает хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту.

5. Способ лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, заключающийся в том, что вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение, например, FTY720 или фосфат FTY720, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг или менее, например, примерно 0,5 мг или менее, например, примерно 0,5 мг, где композиция предназначена для орального введения, например, один раз в день, и где пациент страдает хроническим или рецидивирующим состоянием, выбранным из группы, включающей одышку, диарею и тошноту.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция, которую вводят пациенту, страдающему хроническим или рецидивирующим состоянием, содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1,25 мг. В другом варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 1 мг или менее. В следующем варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг или менее. Еще в одном варианте осуществления изобретения композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем примерно 0,5 мг. Под объем каждого из указанных индивидуальных вариантов осуществления изобретения подпадают композиции, в которых соединение представляет собой FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид.

Изобретение относится к лечению, предупреждению или замедлению развития ремиттирующе-рецидивирующего рассеянного склероза у пациента, страдающего одним из указанных выше хронических или рецидивирующих состояний. Пациент может страдать одним или несколькими из указанных выше состояний, и он может представлять собой пациента педиатрического возраста.

Согласно изобретение, производное 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола, например, FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид, можно вводить в сочетании, например, одновременно или последовательно, по меньшей мере с одним коагентом, обладающим клинической активностью в отношении по меньшей мере одного симптома демиелизирующего заболевания.

Коагент б) можно выбирать из группы, включающей следующие соединения:

I) Интерфероны, например, пэгилированные или непэгилированные α-интерфероны или β-интерфероны, например, интерферон бета-1a или интерферон бета-1b, или τ-□интерфероны, например, предназначенные для подкожного, внутримышечного или орального пути введения, предпочтительно β-интерфероны;

II) Измененный пептидный лиганд, такой как глатирамер, например, в форме ацетата;

III) Иммунодепрессанты, необязательно обладающие антипролиферативной/антинеопластической активностью, например, митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, или стероиды, например, метилпреднизолон, преднизон или дексаметазон, или стероидсекретирующие агенты, например, АСТН;

IV) Ингибиторы аденозиндеаминазы, например, кладрибин;

V) Иммуноглобулин G для IV-инъекций (например, описанный в Neurology, май 1998 г., 50(5), cc.1273-1281;

VI) Моноклональные антитела к различным маркерам Т-клеточной поверхности, например, натализумаб (ANTEGREN®) или алемтузумаб;

VII) ТН2-стимулирующие цитокины, например, IL-4, IL-10, или соединения, которые ингибируют экспрессию ТН1-стимулирующих цитокинов, например, ингибиторы фосфодиэстеразы, например, пентоксифиллин;

VIII) Антиспастические (спазмолитические) средства, включая баклофен, диазепам, пирацетам, дантролен, ламотригин, рифлузол, тизанидин, клонидин, бета-блокаторы, ципрофетадин, орфенадрин или каннабиноиды;

IX) Антагонисты глутаматного рецептора АМРА, например, 2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбензо(f)хинаксолин, [1,2,3,4,-тетрагидро-7-морфолинил-2,3-диоксо-6-(трифторметил)хинаксолин-1-ил]метилфосфонат, 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин или (-)1-(4-бензодиазепин)-4-метил-7,8-метилендиокси-4,5-дигидро-3-метилкарбамоил-2,3-бензодиазепин;

X) Ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты его лиганда, например, антагонисты α4β1интегрина VLA-4 и/или альфа-4-бета-7-интегринов, например, натализумаб (ANTEGREN®);

XI) Антитело к фактору, ингибирующему миграцию макрофагов (анти-MIF);

XII) Ингибиторы катепсина S;

XIII) Ингибиторы mTor.

К ингибиторам катепсина S относятся, например:

а) соединение, описанное в WO 03/20721, например, соединение формулы:

в которой

R обозначает Н, -R2, -OR2 или NR1R2,

где R1 обозначает Н, (низш.)алкил или С310циклоалкил, и

R2 обозначает (низш.)алкил или С3-С10циклоалкил, и

где R1 и R2 каждый независимо друг от друга необязательно замещен галогеном, гидроксигруппой, (низш.) алкоксигруппой, CN, NO2, или аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди(низш.)алкилом;

Х обозначает =N- или =C(Z)-,

где Z обозначает Н, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH2-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)2-R3, -CH2-C(O)-R3, -CH2-NR3R4, -R4, -C≡C-CH2-R5, N-гетероциклил, N-гетероциклилкарбонил или -C(P)=C(Q)-R4,

где

P и Q каждый независимо друг от друга обозначает Н, (низш.)алкил или арил,

R3 обозначает арил, арил-(низш.) алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкил-(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(низш.)алкил,

R4 обозначает H, арил, арил-(низш.)алкил, арил-(низш.)алкенил, С310циклоалкил, С310циклоалкил-(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(низш.)алкил, или

где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклильную группу,

где N-гетероциклил обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический азотсодержащий гетероциклический радикал, присоединенный через его атом азота, который имеет от 3 до 8 кольцевых атомов, кроме того, необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O)2, где R6 обозначает Н или необязательно замещенные ((низш.)алкил, карбоксигруппу, ацил (включая как (низш.)алкилацил, например, формил, ацетил или пропионил, так и арилацил, например, бензоил), амидогруппу, арил, S(O) или S(O)2), и где N-гетероциклил необязательно слит в виде бициклической структуры, например, с бензольным или пиридиновым кольцом, и где N-гетероциклил необязательно связан в виде спироструктуры с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклильным кольцом, где гетероциклильное кольцо имеет от 3 до 10 кольцевых элементов и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O)2, где R6 имеет указанное выше значение), и

где гетероциклил обозначает кольцо, имеющее от 3 до 10 кольцевых членов, и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O)2,

где R6 имеет указанное выше значение), и

где R3 и R4 каждый независимо друг от друга необязательно замещен одной или несколькими группами, например, 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, оксогруппы, (низш.)алкоксигруппы, CN или NO2, или необязательно замещенные (аминогруппу, необязательно замещенную моно- или ди(низш.)алкилом, арил, арил-(низш.)алкил, N-гетероциклил или N-гетероциклил-(низш.)алкил (где необязательные заместители представляют собой 1-3 заместителя, выбранных из галогена, гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, CN, NO2, или аминогруппы, необязательно замещенной моно- или ди(низш.)алкилом)), и

где

R5 обозначает арил, арил-(низш.)алкил, арилоксигруппу, ароил или N-гетероциклил, как он определен выше, и

где R5 необязательно замещен R7, который представляет собой от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO2 или оксогруппы, или необязательно замещенные ((низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкил, арил, арилоксигруппу, ароил, (низш.)алкилсульфонил, арилсульфонил, аминогруппу, необязательно замещенную моно- или ди(низш.)алкилом, или N-гетероциклил, или N-гетероциклил-(низш.)алкил (где N-гетероциклил имеет указанное выше значение), и

где R7 необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы необязательно замещенной моно- или ди(низш.)алкилом, (низш.)алкилкарбонилом, (низш.)алкоксигруппой или (низш.)алкиламидогруппой;

R13 обозначает (низш.)алкил, С310циклоалкил или С310циклоалкил-(низш.)алкил, каждый из которых независимо друг от друга необязательно замещен галогеном, гидроксигруппой, CN, NO2 или аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди(низш.)алкилом; и

R14 обозначает Н или необязательно замещенные (арил, арил-W-, арил-(низш.)алкил-W-, С310циклоалкил, С310циклоалкил-W-, N-гетероциклил или N-гетероциклил-W- (где N-гетероциклил имеет указанное выше значение), фталимид, гидантоин, оксазолидинон, или 2,6-диоксопиперазин),

где -W- обозначает -O-, -С(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(O)-, -NH(R6)-C(O)-O-, (где R6 имеет указанное выше значение), -S(O)-, -S(O)2- или -S-,

где R14 необязательно замещен R18, который представляет собой от 1 до 10 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO2, оксогруппы, амидогруппы, карбонила, сульфонамидогруппы, (низш.)алкилдиоксиметилена, или необязательно замещенные ((низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)алкоксикарбонил, аминогруппу, замещенную необязательно моно- или ди-(низш.)алкилом, арил, арил-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, арилоксигруппу, ароил, (низш.)алкилсульфонил, арилсульфонил, N-гетероциклил, N-гетероциклил-(низш.)алкил (где N-гетероциклил имеет указанное выше значение), гетероциклил), или R14 представляет собой арил, слитый с кольцом, содержащим гетероатом, и

где R18 необязательно замещен R19, который представляет собой от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO2 или оксогруппы, или необязательно замещенные ((низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкокси-(низш.)алкил, С310циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, гало(низш.)алкил, аминогруппу, необязательно замещенную моно- или ди(низш.)алкилом, арил, арилоксигруппу, ароил (например, бензоил), ацил (например, (низш.)алкилкарбонил), (низш.)алкилсульфонил, арилсульфонил или N-гетероциклил, или N-гетероциклил-(низш.)алкил (где N-гетероциклил имеет указанное выше значение)),

где R19 необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, CN, NO2, оксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной моно- или ди(низш.)алкилом, (низш.)алкила, или (низш.)алкоксигруппы;

б) соединение, описанное в WO 00/69855, например, N2-(3-фуранилкарбонил)-L-норлейцин-2(S)-метил-4-оксотетрагидрофуран-3(R)-иламид;

в) соединение, описанное в WO 01/19796, WO 01/19808, WO 02/51983, WO 03/24923, WO 03/24924, WO 03/41649 или WO 03/42197, например, N-(2-(1-цианциклопропиламино)-1(R)-(2-бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид, N-(2-(цианметиламино)-1-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)пиридин-4-карбоксамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-3,4-дифторбензамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-3-метилбензамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-карбоксамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид, N-(2-(4-циан-1-метилпиперидин-4-иламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-4-фторбензамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)тиофен-3-карбоксамид, N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)тиофен-2-карбоксамид или N-(2-(цианметиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид;

г) соединение, описанное в WO 00/51998, WO 03/29200 или WO 03/37892, например, N-(1(S)-(N-(2-(бензилокси)-1(R)-цианэтил)карбамоил)-2-циклогексилэтил)морфолин-4-карбоксамид;

д) соединение, описанное в WO 02/14314, WO 02/14315 или WO 02/14317, например, N1-(3-хлор-2-(4-(2-гидрокси-3-(5-(метилсульфонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-пиридин-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)-N3-метилмочевина, 1-(1-(3-(3-(4-бромфенил)-5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-с)пиридин-1-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, или 1-(5-(метилсульфонил)-3-(4-(трифторметил)фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-с)пиридин-1-ил)-3-(4-(6-(4-морфолинил)-1Н-пирроло(3,2-с)пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;

е) соединение, описанное в WO 01/89451, например, ((S)-3-метил-1-((S)-3-оксо-1-(2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил)азепан-4-илкарбамоил)бутиламид 5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензофуран-2-карбоновой кислоты;

ж) соединение, описанное в WO 02/32879, WO 01/09169 или WO 00/59881 А1, например, N-(1-бензотиен-2-илкарбонил)-N-(2-(2-фторфенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-L-лейцинамид;

з) соединение, описанное в WO 00/48992, WO 00/49007 или WO 00/49008.

Понятие «ингибитор mTOR» в контексте настоящего описания включает (но не ограничиваясь только ими) рапамицин (сиролимус) и его производное. Рапамицин представляет собой известный антибиотик из класса макролидов, который продуцируется Streptomyces hygroscopicus. Пригодными производными рапамицина являются, например, соединения формулы А

в которой

R1aa обозначает СН3 или С36алкинил,

R2аа обозначает Н или -СН2-СН2-ОН, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноил или тетразолил, и

Хаа обозначает =О, (Н, Н) или (Н, ОН),

при условии, что R2аа не обозначает Н, когда Хaa обозначает =O и R1aa обозначает СН3,

или его пролекарство, когда R2аа обозначает -СН2-СН2-ОН, например, его физиологически гидролизуемый простой эфир.

Соединения формулы А описаны, например, в WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5362718 или WO 99/15530, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Их можно получать согласно описанному методу или методами, аналогичными тем, которые описаны в указанных ссылках.

Предпочтительными производными рапамицина являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и, более предпочтительно, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин. Другими примерами производных рапамицина являются, например, CCI779 или 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в USP 5362718, АВТ578 или 40-(тетразолил)рапамицин, прежде всего 40-эпи-(тетразолил)рапамицин, например, описанный в WO 99/15530, или рапалоги, описанные, например, в WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573 или TAFA-93.

В одном из вариантов осуществления изобретения производное 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола, например, FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид, вводят совместно, например, одновременно или последовательно, по меньшей мере с одним интерфероном, как описано выше. Например, производное 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола, например, FTY720, фосфат FTY720 или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль, например, гидрохлорид, вводят в сочетании, с β-интерфероном, например, интерфероном бета-1a или интерфероном бета-1b, например, путем подкожного, внутримышечного или орального введения.

Соединения, применяемые в качестве действующих веществ в комбинациях, предлагаемых в изобретении, можно получать и вводить согласно методам, описанным в процитированных документах соответственно. Под объем настоящего изобретения подпадает также комбинация, включающая более двух указанных выше индивидуальных действующих веществ, т.е. фармацевтическая комбинация, подпадающая под объем настоящего изобретения, может включать три или большее количество действующих веществ. Кроме того, первый агент и коагент не являются идентичными ингредиентами.

Введение фармацевтической комбинации, предлагаемой в изобретении, приводит не только к благоприятному действию, например, синергетическому терапевтическому действию, например, в отношении облегчения, замедления развития или ингибирования симптомов, но также и к другим неожиданным благоприятным действиям, например, к меньшим побочным действиям, улучшению качества жизни или к снижению заболеваемости, по сравнению с монотерапией, когда применяют только одно из фармацевтических действующих веществ, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении.

Еще одно преимущество заключается в том, что можно применять более низкие дозы действующих веществ, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении, например, часто можно не только применять меньшие дозы, но и вводить их с меньшей частотой, что может позволить уменьшать встречаемость или серьезность побочных действий. Это соответствует желаниям и потребностям пациентов, подлежащих лечению.

Следует иметь в виду, что понятия «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п. в контексте настоящего описания включают введение выбранных терапевтических средств конкретному пациенту и подразумевается, что они включают режимы лечения, при которых лекарственные средства не требуется вводить обязательно одним и тем же путем или в одно и то же время.

Полезность производных 2-амино-2-[2-(4-С220алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола, например, FTY720 и фосфата FTY720, при их применении для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста или пациента, страдающего хроническим состоянием, таким, например, как одышка, диарея, тошнота, астма, можно продемонстрировать в клинических условиях, например, согласно методам, представленным в настоящем описании.

Пригодными клиническими исследованиями могут служить, например, открытые исследования с увеличением дозы, проводимые на пациентах, например, на детях и подростках возрастом от 10 до 18 лет, страдающих рассеянным склерозом. Такие исследования позволяют, в частности, доказать наличие синергетического действия действующих веществ, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении. Благоприятные действия в отношении рассеянного склероза можно оценивать непосредственно по результатам таких исследований, как это известно специалисту в данной области. Такие исследования можно проводить, в частности, для сравнения эффективности монотерапии с использованием действующих веществ и комбинации, предлагаемой в изобретении. Предпочтительно дозу агента (а) увеличивают до достижения максимально переносимой дозы и вводят коагент (б) в фиксированной дозе. В альтернативном варианте агент (а) вводят в фиксированной дозе и увеличивают дозу коагента (б). Каждому пациенту дозы агента (а) вводят либо ежедневно, либо с перерывами. Эффективность лечения можно определять в таких исследованиях, например, через 12, 18 или 24 недели на основе балльной оценки симптомов через каждые 6 недель.

В альтернативном варианте для доказательства преимуществ изобретения, представленного в настоящем описании, можно проводить плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.

Далее изобретение описано на примере представленных ниже конкретных вариантов осуществления изобретения.

Пример 1

Тонко измельченное Соединение А, например, гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720), просеивают и 116,7 г просеянного соединения смешивают с 9683,3 г маннита (Parteck M200 от фирмы Е. Merck). Затем смесь измельчают с помощью устройства типа Frewitt MGI (фирма Key International Inc., США) с использованием сита с размером отверстий 30 меш. Стеарат магния просеивают через сито с размером отверстий 20 меш и 200 г просеянного соединения смешивают со смесью FTY720/маннит с получением композиции продукта.

После этого композицию продукта прессуют с помощью таблетировочного пресса с использованием штампа размером 7 мм с получением таблеток массой 120 мг, каждая из которых содержит:

Соединение А, например, FTY720 * 1,4 мг
Маннит М200 116,2 мг
Стеарат магния 2,4 мг
Всего 120 мг

* 1 мг Соединения А в свободной форме эквивалентен 1,12 мг FTY720.

Пример 2

В другом примере осуществляют процесс, описанный в примере 1 за исключением того, что стеарат магния заменяют на Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).

Пример 3

Соединение А, например, FTY720, и маннит (Parteck М200 от фирмы Е. Merck) просеивают по отдельности через сито с размером отверстий 18 меш. 1,9 г просеянного FTY720 смешивают с 40 г просеянного маннита, осуществляя 120 оборотов в блендере при скорости 32 об/мин. После этого смесь FTY720/маннит просеивают через сито с размером отверстий 35 меш.

Просеянную смесь FTY720/маннит вносят в гранулятор вместе с дополнительной порцией маннита (340,1 г) и 12 г гидроксипропилцеллюлозы. Смесь перемешивают в течение 3 мин. Затем добавляют воду со скоростью 100 мл/мин и смесь гранулируют в течение 2 мин. Гранулят переносят в лотковую сушилку и сушат при температуре 50°С в течение 150 мин.

Затем смесь измельчают с помощью устройства типа Frewitt MGI с использованием сита с размером отверстий 35 меш. Стеарат магния просеивают и 6 г просеянного соединения смешивают в течение 90 оборотов при скорости 32 об/мин со смесью FTY720/маннит с получением композиции продукта, которая характеризуется практически равномерным распределением соединения в манните, присутствующем в смеси.

После этого композицию продукта вносят в твердые желатиновые оболочки капсул размера 3 с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта.

Таким образом, каждая капсула содержит:

FTY720 * 0,56 мг
Маннит М200 114,04 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 3,6 мг
Стеарат магния 1,8 мг
Всего 120 мг

Пример 4

В ходе 6-месячного плацебо-контролируемого исследования, проведенного на 281 пациенте с рецидивирующим рассеянным склерозом (MS), было установлено, что оральное введение FTY720 ежедневно в дозе 1,25 или 5,0 мг снижало ежегодную частоту рецидивов (ARR) на >50% и общее количество повреждений, выявляемых с помощью контрастно-усиливающего гадолиния (Gd+), вплоть до 80% по сравнению с плацебо. Всем пациентам, которые затем приняли участие в продолжении исследования, вводили FTY720 один раз в день в течение периода времени вплоть до 36 месяцев.

Участвующих в продолжении исследования пациентов из группы, которую обрабатывали плацебо, повторно произвольно распределяли на группы, которым вводили финголимод в дозе 1,25 мг или 5,0 мг; все другие пациенты продолжали лечение FTY720, который вводили в его первоначальной дозе (1,25 мг или 5,0 мг). В течение периода с 15 по 24 месяц пациентов, которым вводили FTY720 в дозе 5,0 мг, переводили на дозу, составлявшую 1,25 мг.

Из 250 пациентов, которые приняли участие в продолжении исследования, 173 закончили его по истечении 36 месяцев. Доля прервавших лечение в течение периода с 24 по 36 месяц (8,0%) оказалась существенно ниже, чем в течение периода с 12 по 24 месяц (17,2%). По истечении 36 месяцев непрерывного лечения величина ARR сохранялась на низком уровне (0,20-0,21), а у 68-73% пациентов рецидивы не наблюдались. На 36 месяце у большинства пациентов в каждой группе не было обнаружено выявляемых с помощью Gd+ повреждений (88-89%) или новых Т2-повреждений (70-78%). У большинства (76-80%) пациентов на 36 месяце не было выявлено сохраняющегося в течение 6 месяцев развития нетрудоспособности. Наиболее часто встречавшиеся неблагоприятные явления (НЯ; >15% пациентов) представляли собой назофарингит, головную боль, утомляемость и грипп. Часто встречающиеся НЯ, ассоциированные с FTY720 в течение периода с 0 по 6 месяц (одышка, диарея и тошнота), редко встречались в течение периода с 24 по 36 месяц (1,1, 2,7 и 2,1% соответственно).

По истечении 3-летнего периода продолженного наблюдения было выявлено постоянное ингибирование клинической и выявляемой с помощью MRI активности у пациентов, которых продолжали лечить путем непрерывного орального введения FTY720 в дозе 1,25 мг или 5,0 мг. Доза 1,25 мг характеризовалась хорошим профилем безопасности.

Балльную оценку согласно Гамбургскому опроснику качества жизни при рассеянном склерозе (HAQUAMS) проводили в начале исследования (исходный уровень), на третьем месяце (момент времени М3) и на шестом месяце (момент времени М6) в период основного 6-месячного исследования и в моменты времени M12 и М24 в период продолжения основного исследования. Опросник HAQUAMS включает 38 пунктов, 28 из которых разделены на пять субдоменов. Для каждого домена баллы могут находиться в пределах от 1 до 5, при этом более низкий балл соответствует более высокому качеству жизни согласно Гамбургскому опроснику (HRQL). Общий балл получают путем осреднения баллов для пяти субдоменов.

Средние общие баллы на исходном уровне для групп, которым вводили оральным путем FTY720 в дозах 1,25 и 5 мг и плацебо составляли 1,9; соответствующие баллы в момент времени Мб составляли 1,9 (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, -0,02), 1,9 (среднее изменение, -0,01) и 2,0 (среднее изменение, +0,12). Межгрупповое сравнение изменений общих баллов относительно исходного уровня, полученных в момент времени М6, продемонстрировало, что обработка пациентов дозой 1,25 мг давала более высокие результаты, чем обработка с помощью плацебо (р=0,044). HAQUAMS-баллы для конкретных доменов, в целом были стабильными в период времени от начала исследования (исходный уровень) до момента времени М6 для всех трех вариантов обработки, при этом у пациентов, которым вводили оральным путем FTY720 в дозе 1,25 мг, было выявлено улучшение характеристик, входящих в домен опросника утомляемость/мыслительная способность, по сравнению с пациентами, которым вводили плацебо (-0,05 по сравнению с +0,14; р=0,030). Стабильные общие HAQUAMS-баллы сохранялись для группы пациентов, которым вводили оральным путем финголимод, вплоть до момента времени М24.

Пример 5

Проводили открытое однодозовое 28-дневное исследование фармакокинетических характеристик и безопасности/переносимости FTY720 на пациентах педиатрического возраста (8 пациентов возрастом 11-17 лет, 5 пациентов возрастом 6-10 лет и 5 пациентов возрастом 1-5 лет). Содержимое капсулы (0,5 мг) диспергировали в воде и вводили в виде раствора для орального введения в дозе, составляющей от 0,07 мг/кг до максимальной дозы, равной 5 мг. Введение доз осуществлял персонал, участвующий в исследовании, либо непосредственно из стакана, в котором смешивали содержимое пузырька, либо с помощью шприца для орального введения с последующим выпиванием 2 водных смывов пузырька или шприца и дополнительной порции воды объемом 50-200 мл.

Образцы крови брали в течение 28 дней после введения дозы и проводили анализ с целью определения концентраций финголимода и фосфата финголимода в крови с помощью утвержденных методов жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Определяли стандартные некомпартментальные фармакокинетические параметры. Абсолютное количество лимфоцитов измеряли в течение 28 дней для характеризации воздействия FTY720 на снижение и восстановление количества лимфоцитов. Частоту сердечных сокращений регистрировали постоянно в течение 24 ч после введения дозы.

Оценки безопасности и переносимости проводили на основе информации о неблагоприятных явлениях, данных о росте и весе тела, систолическом и диастолическом кровяном давлении, измеренном в положении лежа на спине, и частоте радиальных пульсов; стандартных электрокардиограмм с 12-отводами (ЭКГ), которые расшифровывали на фирме eResearch Technology, Inc (Филадельфия, шт.Пенсильвания, США); стандартных гематологических, биохимических параметрах и результатах анализа мочи; анализов на присутствие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), антител к гепатиту С и ВИЧ; и тестов на беременность.

Результаты продемонстрировали, что FTY720 при его введении в виде однократных доз хорошо переносился подростками.

Реакции лимфоцитов: У подростков среднее количество лимфоцитов снижалось на 85% по сравнению с количеством, измеренным перед введением дозы, которое составляло 2,64±1,04×109/л, до минимального уровня, составлявшего 0,37±0,17×109/л, в среднем через 2 дня после введения дозы. После этого количество лимфоцитов восстанавливалось до исходного уровня, как это было установлено при последнем визите в конце опыта в день 28. Эта картина была похожа на ту, которая была выявлена ранее в многочисленных исследованиях на взрослых.

Пример 6

Проводили 24-месячное открытое (с проводимыми вслепую оценками эффективности), рандомизированное, активно-контролируемое в параллельных группах, многоцентровое исследование с целью изучения безопасности и эффективности применения FTY720 в отношении оцениваемого с помощью MRI воспаления и клинических рецидивов на 118 пациентах детского/подросткового возраста (возрастом 10-18 лет) ремиттирующе-рецидивирующим течением заболевания. Пациентов произвольным образом распределяли в соотношении 1:1 на группы, которым вводили либо FTY720 один раз в день оральным путем, либо авонекс (Avonex) один раз в неделю путем внутримышечной инъекции. Определяли пропорцию пациентов, у которых не было выявлено новых/недавно увеличенных повреждений по данным MRI-анализа, Т2-очагов, и коэффициент рецидивов.

Пример 7

Проводили рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, отложенное по времени, с использованием нескольких возрастающих доз, вводимых оральным путем, на пациентах, страдающих астмой средней тяжести: 36 пациентов в 3 когортах (по 12 пациентов на когорту). В каждой когорте пациентов произвольным образом распределяли в группу, которой вводили FTY720 (9 пациентов), и группу, которой вводили плацебо (3 пациента):

когорта 1: FTY720 0,5 мг или плацебо,

когорта 2: FTY720 1,25 мг или плацебо,

когорта 3: FTY720 2,5 мг или плацебо.

Продолжительность лечения: 10 дней.

Пациенты продолжали принимать их стандартную суточную дозу агониста В2 продолжительного действия и не прерывали ингаляцию кортикостероида в течение периода исследования.

Тест на легочную функцию (PFT) (FEV1, FEF25-75): осуществляли согласно 12-часовому профилю в день 1 (до введения дозы, через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 12 ч после введения дозы), 6-часовому профилю в день начала исследования (день -1) и в день 10. Дополнительный PFT проводили через 6 ч после введения дозы в дни 2, 3 и 7. Результаты продемонстрировали, что начальный период лечения с помощью FTY720 хорошо переносился.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 0,25 мг или менее, которая предназначена для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где композиция предназначена для орального введения один раз в день и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

2. Композиция по п. 1, содержащая соединение в количестве, составляющем 0,125 мг или менее.

3. Композиция по п. 1 или п. 2, где возраст пациента составляет от 10 до 18 лет.

4. Композиция по п. 1 или п. 2, где возраст пациента составляет от 11 до 16 лет.

5. Композиция по п. 1 или 2, где соединение вводят в сочетании с коагентом, выбранным из группы, включающей интерфероны, измененные пептидные лиганды, иммунодепрессанты, ингибиторы аденозиндеаминазы, вводимый IV-путем иммуноглобулин G, моноклональные антитела к различным маркерам Т-клеточной поверхности, ТН2-стимулирующие цитокины, антиспастические средства, антагонисты глутаматного рецептора АМРА, ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты его лиганда, антитело к фактору, ингибирующему миграцию макрофагов (анти-MIF), ингибиторы катепсина S, ингибиторы mTor.

6. Композиция по п. 1 или п. 2, где соединение представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

7. Применение соединения 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста и где соединение предназначено для орального введения один раз в день в количестве 0,25 мг или менее.

8. Применение по п. 7, где соединение вводят в сочетании с коагентом, выбранным из группы, включающей интерфероны, измененные пептидные лиганды, иммунодепрессанты, ингибиторы аденозиндеаминазы, вводимый IV-путем иммуноглобулин G, моноклональные антитела к различным маркерам Т-клеточной поверхности, ТН2-стимулирующие цитокины, антиспастические средства, антагонисты глутаматного рецептора AMP А, ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты его лиганда, антитело к фактору, ингибирующему миграцию макрофагов (анти-MIF), ингибиторы катепсина S, ингибиторы mTor.

9. Применение по п. 7 или 8, где соединение представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что помещена в упаковку, содержащую также этикетку с инструкциями по применению композиции для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, где соединение предназначено для орального введения один раз в день в количестве 0,25 мг или менее и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

11. Композиция по п. 10, где соединение вводят в сочетании с коагентом, выбранным из группы, включающей интерфероны, измененные пептидные лиганды, иммунодепрессанты, ингибиторы аденозиндеаминазы, вводимый IV-путем иммуноглобулин G, моноклональные антитела к различным маркерам Т-клеточной поверхности, ТН2-стимулирующие цитокины, антиспастические средства, антагонисты глутаматного рецептора AMP А, ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты его лиганда, антитело к фактору, ингибирующему миграцию макрофагов (анти-MIF), ингибиторы катепсина S, ингибиторы mTor.

12. Композиция по п. 10 или 11, где соединение представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

13. Способ лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента, заключающийся в том, что вводят фармацевтическую композицию один раз в день, которая содержит соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 0,25 или менее, где композиция предназначена для орального введения и где пациент представляет собой пациента педиатрического возраста.

14. Способ по и. 13, где соединение вводят в сочетании с коагентом, выбранным из группы, включающей интерфероны, измененные пептидные лиганды, иммунодепрессанты, ингибиторы аденозиндеаминазы, вводимый IV-путем иммуноглобулин G, моноклональные антитела к различным маркерам Т-клеточной поверхности, ТН2-стимулирующие цитокины, антиспастические 5 средства, антагонисты глутаматного рецептора AMP А, ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты его лиганда, антитело к фактору, ингибирующему миграцию макрофагов (анти-MIF), ингибиторы катепсина S, ингибиторы mTor.

15. Способ по п. 13 или 14, где соединение представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, а именно к модулированию Т-клеточного иммунитета в отношении клеток, экспрессирующих специфический мембранный антиген предстательной железы (PSMA).

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1: 1-2 группы, независимо выбираемые из водорода, гидрокси, (1-6C)алкокси, галогена; R2: Н или (1-6C)алкил; R3: (R31)(R32)CH-O; или (1-6C)алкокси; или гетероарил, который представляет собой индол, пиррол, индазол, пирролопиридин, тиенопиррол, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из R34, R35, R36, галогена, гидрокси; R31: (1-5C)алкил, необязательно замещенный одним гидрокси; R32: (1-5C)алкил; R34: (1-6C)алкил; R35: (1-6C)алкокси; R36: водород или (1-6C)алкил; R4: , или R4: (1-4C)алкил, независимо замещенный 1 заместителем, выбираемым из R8, гидрокси; где m, n, r равно 1 или 2; Y: CR5 или N; X: O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O; Z: O или Z образует с R9 5-членный гетероциклил, замещенный R91; R5: H или (1-6C)алкил; R6: R61, R62, R63, R65, H, гидрокси; R7: R71, R72, R73, R74, H; R8: имидазол; R9: Н или (1-6C)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R61: амино(1-4C)алкил, [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкилкарбонил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкоксикарбонил]амино(1-4C)-алкил; R62: (1-4C)алкилкарбонилокси, (3-6C)циклоалкиламинокарбонилокси; R63: амино, [(1-6C)алкил]амино, (ди)[(1-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)-алкилкарбонил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино; все алкильные группы в R63 необязательно замещены 2 атомами фтора; R65: N-присоединенный гетероциклил, который представляет собой пиперазин, азетидин, морфолин, необязательно замещенный 1 оксогруппой, или 2 атомами фтора или одной группой R651; R66: [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил; R67: гидрокси; R71: (1-6C)алкил; R72: (1-4C)алкил, замещенный 1 группой R725; R73: R732карбонил, R733карбонил или R735карбонил; R74: гетероциклил, который представляет собой тетрагидропиран или пиперидин, необязательно замещенный одной группой R741; R91: (1-6C)алкил, замещенный 3 атомами фтора; R651: (1-4C)алкил, (1-4C)алкилкарбонил; R725: (ди)[(1-6C)алкил]-аминокарбонил; R732: (1-4C)алкил, амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]-амино(1-4C)алкил, гидрокси(1-4C)алкил, (1-6C)алкокси(1-4C)алкил; R733: (1-6C)алкокси; R735: амино; R741: (1-4C)алкилкарбонил.

Изобретение относится к новым производным дигидроптеридинона формулы (I), способу их получения (вариантам) и их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов Plk киназы.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, а именно к модулированию Т-клеточного иммунитета в отношении клеток, экспрессирующих специфический мембранный антиген предстательной железы (PSMA).

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и представляет собой α1,6-глюкан-содержащее соединение Helicobacter pylori. Настоящее изобретение также раскрывает конъюгат для индукции иммунного ответа против H.pylori, содержащий указанное соединение, конъюгированное с белком-носителем.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для комбинированной терапии заболеваний суставов, за исключением ревматоидного артрита, дегенеративных заболеваний позвоночника, суставной боли и/или аутоиммунного заболевания (в частности, облысения, нейродермита).

Группа изобретений относится к штамму Bifidobacterium longum NCIMB 41675, составу, его содержащему, и продукту питанию, содержащему указанные штамм или состав. Предложенный штамм обладает способностью к индукции продукции цитокинов и контролю отношения IL-10:IL-12 и пригоден для применения в иммуномодуляции, лечении аутоиммунного заболевания.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к интернализации терапевтических молекул внутрь клетки, и может быть использовано в медицине. Получают композицию для доставки молекул нуклеиновых кислот в клетки, содержащую по меньшей мере один пептид с по меньшей мере 92% идентичностью к GAAEAAARVYDLGLRRLRQRRRLRRERVRA (SEQ ID NO: 2); IREIMEKFGKQPVSLPARRLKLRGRKRRQR (SEQ ID NO: 3); или YLKVVRKHHRVIAGQFFGHHHTDSFRMLYD (SEQ ID NO: 4), присоединенный к одной или нескольким молекулам нуклеиновых кислот.
Группа изобретений относится к аэрозольной фармацевтической композиции для предупреждения или лечения пациента с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), которая находится в контейнере, к применению данной композиции для лечения ХОЗЛ, к способу заполнения указанного контейнера, к набору для предупреждения или лечения ХОЗЛ.

Изобретение относится к ветеринарии и заключается в способе активации клеточного иммунитета гомеопатическими препаратами in vitro. К лейкоцитарной взвеси в объеме 0,5 мл добавляют 0,5 мл гомеопатического препарата, разведенного в физиологическом растворе, затем полученный раствор помещают в термостат на 1 час при Т=37±0,5°С, после этого в раствор вносят взвесь микроорганизмов референтного штамма Staphylococcus albus №182 по 0,5 мл, содержащую 109 КОЕ в 1 мл физиологического раствора, последний раствор помещают в термостат на 30 минут при Т=37±0,5°С и после инкубации мазки крови фиксируют в спирт-формалине в течение 10 минут и окрашивают по Романовскому - Гимза в течение 30 минут.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ уменьшения продуцирующих внеклеточный матрикс клеток в легких или подавления увеличения продуцирующих внеклеточный матрикс клеток в легких, содержащий введение субъекту композиции, содержащей (i) носитель, содержащий ретиноид в качестве направляющего агента, и (ii) лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из миРНК, рибозима, антисмысловой нуклеиновой кислоты и ДНК/РНК химерного полинуклеотида, который нацелен на HSP47, и векторов, экспрессирующих указанные миРНК, рибозим, антисмысловую нуклеиновую кислоту и/или ДНК/РНК химерный полинуклеотид.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве в качестве средства, угнетающего общую активность основной (щелочной) фосфолипазы A2 мононуклеаров.
Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии. Предложено применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом)цинка[цинкатрана или цитримина] формулы: (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2 в качестве ингибитора кислой фосфолипазы Al.

Изобретение относится к комбинации лиганда сигма-рецептора формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата и химиотерапевтического средства, выбранного из группы, образованной таксанами, винкаалкалоидами, лекарственными средствами на основе платины и талидомидом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для приготовления лекарственного средства для местного применения для лечения воспалительных/вызывающих раздражение заболеваний кожи, выбранных из дерматита, атопического дерматита, фотодерматита, сыпи, витилиго, экземы, псориаза, всех раздражений кожи, связанных с активацией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9 и TNF, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу в диапазонах от 10 000 Да до 50 000 Да, от 150 000 Да до 250 000 Да и от 500 000 Да до 750 000 Да и степень сульфатации, равную 1.

Изобретение относится к области иммунологии. Представлено профилактическое или терапевтическое средство против зуда, вызванного IL-31, которое содержит эффективное количество анти-NR10 антитела, обладающего нейтрализующей активностью против NR10 (другое название IL-31RA) в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые добавки, где анти-NR10 антитело представляет собой антитело, которое включает аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 18, или его гуманизированное антитело.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления и к соответствующему способу лечения с его использованием.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин.

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и может быть использовано для лечения больных пародонтитом. Для этого сначала проводят снятие над- и поддесневых зубных отложений ультразвуковым аппаратом «PerioScan» одномоментно с антисептической обработкой раствором «Октенисепт» в разведении 1:10.
Наверх