Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, который является предшественником биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д. Способ осуществляют путем взаимодействия 1-бромадамантана с ацетамидом при использовании катализатора, в качестве которого используют марганецсодержащие соединения, такие как MnCl2, MnBr2, Mn(ОАс)2, Mn(асас)3, Mn2(СО)10. Взаимодействие проводят при температуре 120-130°C в течение 2-3 часов, при мольном соотношении [1-бромадамантан]: [ацетамид]: [катализатор]= 100:150÷200:1÷3. Технический результат - упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида и удешевление себестоимости за счет использования недорого катализатора в небольшом количестве. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-Адамантил)ацетамид является ближайшим предшественником биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; Е. Krumkans, R. Brindle, F. Marshall, M. Root. J. Med. Chem., V. 6, 760 (1963) [2]; В.Ю. Ковтун, В.M. Плахотник. Хим.-фарм. журн., №8, 931-940 (1987) [3]; С.Д. Исаев, А.Г. Юрченко, С.С. Исаева. «Физиол. активн. вещества» (Киев), №15, 3-15 (1983) [4]).

В литературе описано получение N-(1-адамантил)ацетамида по реакции бромзамещенных адамантанов с ацетонитрилом в присутствии различных катализаторов (реакция Риттера).

Известно превращение адамантилгалогенидов (AdX, X=Br, Cl, J, F) в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората (NO2BF4) или нитрозония гексафторфосфата (NOPF6) в сухом нитриле в токе N2 за 10-12 часов при 10-25°C с последующей обработкой водой. Из-за экзотермического характера реакцию проводят при 0°C в течение 15 минут и затем 6-12 ч при 20°C (R.D. Bach, J.W. Holubka, T.A. Taaffee. J. Org. Chem., V. 44, №10, 1739-1740 (1979) [5]; R.D. Bach, T.A. Taaffee, SJ. Rajan., J. Org. Chem., V. 45, №1, 165-167 (1980) [6]; G.A. Olah, B.G. Gupra, S.C. Narang. Synthesis, №4, 274-276 (1979) [7]).

Недостатки методов:

1. Использование большого избытка дорогостоящих и нестабильных соединений NO2BF4 и NOPF6.

2. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°C).

1-Бромадамантан в трифторуксусной кислоте (CF3CO2H) в присутствии эфирата трехфтористого бора реагирует с ацетонитрилом с образованием N-(1-адамантил)ацетамида (1) с выходом 55% (В.М. Плахотник, В.Ю. Ковтун, В.Г. Яшунский. Журн. орг.химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [8]).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка CF3CO2H.

2. Низкий выход целевого продукта.

Катализатором реакции 1-бромадамантана и CH3CN может служить концентрированная серная кислота (H2SO4), которая медленно по каплям добавляется к смеси исходных реагентов (EJ. Du Pont de Nemours, M. Paulshock, J.C. Watts. Ирланд. пат. №27384 (1968) [9]; M. Paulshock, J.C. Watts. US 3.310.469 (1966) [10]; T. Sasaki, S. Eguchi, T. Torn Bull. Chem. Soc. Jpn. V. 41, №1, 236-238 (1968) [11]).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и ацетонитрила.

2. Образование большого количества неорганических отходов из-за необходимости нейтрализации избытка H2SO4.

Синтез Ν-(1-адамантил)ацетамида (1) может быть осуществлен взаимодействием адамантанола-1 с ацетамидом (СН3СОСН3) в трифторуксусной кислоте при 90-95°C (выход 80%). При снижении температуры реакции до 50°C выход целевого продукта уменьшается до 42% (Е. Shokova, T. Mousoulou, Y. Luzikov, V. Kovalev. Synthesis (BRD), 1034-1040 (1997) [12]).

Существенные недостатки метода:

1. Использование большого избытка агрессивной и дорогостоящей трифторуксусной кислоты (AdOH:CF3COOH=1:10) и необходимость ее нейтрализации.

2. Трудности с выделением целевого продукта из-за сильного разбавления реакционной массы растворителем.

Получение N-(1-адамантил)ацетамида (1) реакцией СН3СОСН3 с бромадамантаном не требует присутствия CF3COOH и проходит при 170-220°C в течение 15 мин (J. Burkhard, J. Janku, L. Vodicka, J. Mostecky. AС ЧССР 197133 (1982) [13]).

Недостатки метода:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка ацетамида.

3. Осмоление продуктов реакции из-за высокой температуры (220°C). Нагревание при 100°C в течение 1 часа смеси 1-бромадамантана, ацетамида и сульфата серебра в мольном соотношении 1:3.6:1 приводит к образованию N-(1-адамантил)ацетамида (1) с выходом 52% (M. Paulshock, J.C. Watts. US 3310469 (1967) [14]).

На основании сходства по четырем признакам (исходные реагенты -1-бромадамантан и ацетамид, использование катализатора, образование в результате реакции - N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят способ получения N-(1-адамантил)ацетамида взаимодействием 1-бромадамантана с ацетамидом в присутствии сульфата серебра [14].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка ацетамида.

3. Использование эквимолярного количества дорогостоящего катализатора (Ag2SO4).

4. Образование большого количества отходов (AgBr, Ag2SO4).

5. Трудность масштабирования, т.к. Ag2SO4 не растворим в органических растворителях, что создает большие технологические сложности как на стадии проведения реакции, так и на стадиях выделения целевого продукта и подготовки оборудования для следующих опытов.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида и удешевление себестоимости за счет использования недорогого катализатора в небольшом количестве.

Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-бромадамантана с ацетамидом под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl2, или MnBr2, или Mn(ОАс)2, или Mn(асас)3, или Mn2(СО)10, при 120-130°C в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан]: [ацетамид]: [катализатор]=100:150÷200:1÷3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-бромадамантана единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-бромадамантана и ацетамида используются марганецсодержащие катализаторы. Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность катализатора.

2. Снижение расхода катализатора (3%).

3. Уменьшение количества отходов.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет использования в качестве катализатора доступных и недорогих реагентов - солей и комплексов марганца и уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.1-0.3 ммоля марганецсодержащего катализатора [один из таких как MnCl2, MnBr2, Mn(ОАс)2, Mn(асас)3, Mn2(СО)10], 10 ммолей 1-бромадамантана и 15-20 ммолей ацетамида (CH3CONH2), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 120-130°C в течение 2-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~ 20°C, вскрывали, реакционную массу выливали в воду, экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3 p), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из метанола. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 90-98%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mn(асас)3, 10 ммолей 1-бромадамантана, 20 ммолей CH3CONH2, автоклав герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 3 часов при перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с количественным выходом.

Полученный N-(1-адамантил)ацетамид имел т.пл. 147-147.5°C (метанол). ИК спектр (ν, см-1): 690, 3220 (ΝΗ), 1645 (С=O), 1545 (ΝΗ). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 51.61 (С1), 41.50 (С2,8,9), 30.85 (С3,5,7), 36.42 (С4,6,10), 25.40 (СН3), 160.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (Jотн, %): 193 [М]+ (43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: С 74.61; Η 9.88; N 7.19. C12H19NO. Вычислено, %: С 74.56; Η 9.91; N7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) формулы

каталитическим взаимодействием 1-бромадамантана с ацетамидом, отличающийся тем, что в качестве катализатора используются марганецсодержащие соединения, такие как MnCl2, или MnBr2, или Mn(OAc)2, или Mn(acac)3, или Mn2(CO)10, при 120-130°C в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан] : [ацетамид] : [катализатор] = 100:150÷200:1÷3.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-формамидоадамантана, который применяется в синтезе ряда замещенных адамантанов, обладающих биологической активностью, и служит исходным сырьем для получения медицинских препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, воспаления легких, герпеса и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана, который применяется в синтезе ряда труднодоступных производных 1,3-диметиладамантана, например 1-амино-3,5-диметиладамантана - действующего вещества лекарственного препарата «мемантина», уникального фармацевтического средства, эффективного для лечения болезни Паркинсона, дегенеративных заболеваний головного мозга, глаукомы, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе аминов, нитрилов и гетероциклических соединений, в качестве растворителей.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, в частности к новому способу переамидирования амидов карбоновых кислот. Способ осуществляют путем взаимодействия амида карбоновой кислоты с амином при нагревании в присутствии катализатора - наночастицы меди.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения N-адамантилированных амидов, являющихся полупродуктами для органического синтеза.

Изобретение относится к способу получения высокофторированных карбоновых кислот и их солей, а также их веществ-предшественников, включающему воздействие на высокофторированный олефин, имеющий общую формулу (I): производной муравьиной кислоты в соответствии с общей формулой (II): в присутствии радикального инициатора для образования вещества-предшественника карбоновой кислоты в виде О-эфиров, S-эфиров либо амидного аддукта общей формулы (III): и, необязательно, в случае получения кислоты, гидролиз аддукта формулы (III) для того, чтобы образовать карбоновую кислоту или ее соли с общей формулой (IV):, где в формулах (II) и (III) R представляет собой остаток O-M+, S-M+, OR′ или SR′ или NR′R″, где R′ и R″ являются независимыми друг от друга линейными или разветвленными либо циклическими алифатическими остатками, которые содержат по крайней мере один атом углерода и которые не имеют альфа-Н-атом, где альфа-Н-атом представляет собой атом водорода, который связан с атомом углерода, связанным с О, S или N в группах OR′, SR′ или NR′R″, и где в формулах (I), (III) и (IV) Rf представляет собой Н либо перфторированный или фторированный линейный или разветвленный алкильный остаток, который может содержать один или несколько катенарных атомов кислорода, и n составляет 1 или 0, m представляет собой число от 0 до 6, а М+ представляет собой катион.

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, применяющегося для получения фармацевтических препаратов, который заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl2, MnBr2, Mn(асас)2 , Mn2(СО)10 при температуре 130°С в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH 3CN]:[H2O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-формамидоадамантана, который применяется в синтезе ряда замещенных адамантанов, обладающих биологической активностью, и служит исходным сырьем для получения медицинских препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, воспаления легких, герпеса и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана, который применяется в синтезе ряда труднодоступных производных 1,3-диметиладамантана, например 1-амино-3,5-диметиладамантана - действующего вещества лекарственного препарата «мемантина», уникального фармацевтического средства, эффективного для лечения болезни Паркинсона, дегенеративных заболеваний головного мозга, глаукомы, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, в частности к новому способу переамидирования амидов карбоновых кислот. Способ осуществляют путем взаимодействия амида карбоновой кислоты с амином при нагревании в присутствии катализатора - наночастицы меди.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения N-адамантилированных амидов, являющихся полупродуктами для органического синтеза.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора.

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина).

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3,5-диметиладамантана, включающий взаимодействие 1,3-диметиладамантана с формамидом в концентрированных кислотах с получением 1-формамидо-3,5-диметиладамантана, при условии, что не используются ни SO3-содержащая серная кислота, ни 100%-ная азотная кислота, причем концентрированные кислоты представляют собой 30-70% азотную кислоту и 90-100% серную кислоту и дальнейшее превращение 1-формамидо-3,5-диметиладамантана в 1-амино-3,5-диметиладамантан посредством гидролиза с помощью водной соляной кислоты.

Изобретение относится к способу получения N-замещенного салициламида, включающему взаимодействие производного карсалама с хлорзамещенным соединением формулы (III) в присутствии каталитического количества источника ионов брома где n означает целое число от 1 до 8, Q означает защищенную карбоксильную группу, а R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, NR3R4, галоген, C1-C 4 алкил, C1-C4 алкокси, С2 -С4 алкенил, где R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, C 1-C4 алкил, С1-С4 галогеналкил, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенил.
Наверх