Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая содержит фракцию флавоноида и ксантановую камедь


 


Владельцы патента RU 2582954:

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения венозной недостаточности. Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии для лечения венозной недостаточности, которая содержит в качестве активного компонента очищенную и тонкоизмельченную фракцию флавоноида, содержащую диосмин, гесперидин, изороифолин, линарин и диосметин, в определенном количестве, и в качестве наполнителя - ксантановую камедь. Вышеописанная композиция является однородной и стабильной, эффективна для лечения венозной недостаточности. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит диосмин (и необязательно другие соединения флавоноида) и в качестве наполнителя - ксантановую камедь, и также к ее использованию при лечении венозной недостаточности.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к суспензии высокой дозировки фракции флавоноида и ксантановой камеди для перорального введения и также к ее использованию при лечении венозной недостаточности.

Фракцию флавоноида получают из экстракта рутовых. Очищенная и тонкоизмельченная фракция флавоноида, которая используется в изобретении, содержит от 87% до 93% диосмина и других флавоноидов сопутствующе. Эти другие флавоноиды, которые составляют около 10% содержания, содержат от 2.5% до 5.0% гесперидина, от 0.9% до 2.8% изороифолина, от 0.9% до 2.8% линарина и менее чем 1% диосметина. Размер частицы тонкоизмельченной фракции флавоноида является строго менее чем 5 мкм, предпочтительно менее чем 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм и более предпочтительно менее чем 1.6 мкм.

Фракцию флавоноида согласно изобретению вводят в суточных дозах, в количестве от 1000 мг до 3000 мг с целью лечения проявлений хронической венозной недостаточности нижних конечностей. В связи с высокой степенью метаболизации фракции флавоноида в желудочно-кишечном тракте высокая доза этого активного компонента должна быть дана при каждом введении. Кроме того, методы лечения, основанные на использовании фракции флавоноида, являются долгосрочными методами лечения, которые требуют простого введения с целью поощрения соблюдения пациентами условий лечения. Следовательно, предпочтение отдается разработке препаративных форм, которые в случае пожилых людей легко принять и в случае пациентов, принимающих лекарства вне дома, не требуют добавления воды.

Терапевтическое использование, в соответствии с изобретением, фракции флавоноида, извлеченной из рутовых, было описано в патенте ЕР 0 711 560. Это описание патента раскрывает композицию высокой дозировки в шипучих гранулах, содержащую 1000 мг фракции флавоноида. Однако эти шипучие гранулы должны быть диспергированы в воде до принятия.

Питьевые растворы, которые содержат флавоноиды и ксантановую камедь, были описаны в описании патента US 5,240,732. Это описание патента раскрывает раствор, в котором флавоноиды были растворены в спирте, в отличие от настоящего изобретения, которое относится до водной суспензии, в которой фракция флавоноида является гомогенно диспергированной.

Питьевые суспензии, которые содержат полифенолы и дисперсионные стабилизаторы, были описаны в заявке на патент US 2012/0070475. Суспензии согласно заявке US 2012/0070475 содержат низкие дозы кверцетина и исключительно используют геллановую камедь в качестве дисперсионного стабилизатора.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит в качестве активного компонента диосмин (и необязательно другие соединения флавоноида) и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.

Предпочтительно объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит в качестве активного компонента фракцию флавоноида и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.

Процент фракции флавоноида в фармацевтической композиции находится между 7% масс./масс. и 20% масс./масс.

Количество фракции флавоноида в фармацевтической композиции находится между 1000 мг и 3000 мг, включая, например, 2000 мг, 1500 мг и 2500 мг.

Пероральная суспензия, которая имеет высокую дозу активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, должна иметь вязкость, которая является подходящей, с одной стороны, для обеспечения возможности суспензии течь в производственные машины и при введении вытекать из саше и, с другой стороны, для предотвращения подвергания оседанию фракции флавоноида в саше и для того, чтобы она оставалась стабильной в течение долгого времени.

Для того чтобы обеспечить все эти функциональные свойства, пероральная суспензия должна обеспечивать конкретные реологические свойства.

Вязкость суспензии не должна зависеть от времени, за которое она подвергается воздействию сдвигающей силы. Это необходимо для того, чтобы суспензия восстановила свою начальную вязкость после применения нагрузки, независимо от продолжительности ее применения. Таким образом, вязкость суспензии должна таким образом быть обратимой в диапазоне сдвига от 0.01 до 1000 с-1. Это реологическое свойство, то есть то, что суспензия полностью возвращает себе вязкость в периоды состоянии покоя, является важными шагами качания и расфасовки, посредством транспортировки и хранения, и вплоть до времени использования конечным потребителем пероральной суспензии в саше.

Кроме того, оказалось, что для вязкости суспензии необходимо не зависить от температуры в диапазоне 15°C-60°C, диапазон специальных температур в конце производства и во время этапов транспортировки, переработки и фасовки конечного продукта.

Измерения вязкости осуществляют с помощью реометра Anton Paar или реометра Brookfield. Результаты, полученные с этими двумя типами реометра, полностью сопоставимы.

Реологические свойства и стабильность, необходимые для пероральной суспензии согласно изобретению получают с помощью загустения фармацевтической композиции. Загустение фармацевтической композиции получают при использовании загустителя.

Загустителем согласно изобретению является ксантановая камедь. Ксантановая камедь является анионным полисахаридом с высокой молекулярной массой, который содержит в качестве преобладающих гексоз D-глюкозы и D-маннозы. В растворе молекулы ксантановой камеди присоединяются друг к другу для образования сети запутанных молекул.

Концентрация ксантановой камеди в фармацевтической композиции согласно изобретению находится между 0.45% масс./об. и 0.55% масс./об., включительно. Концентрация ксантановой камеди может быть, например, 0.50% масс./об., 0.47% масс./об., 0.53% масс./об.

Количество ксантановой камеди в фармацевтической композиции находится между 0.30% масс./масс. и 0.60% масс./масс.

Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая имеет высокое содержание фракции флавоноида в соответствии с изобретением не содержит поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества обычно используют в пероральных суспензиях с целью улучшения дисперсии и смачиваемости частиц в суспензии.

Кроме фракции флавоноида и ксантановой камеди, фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит один или более фармацевтически приемлемые наполнители, такие как консерванты, ароматизаторы, подсластители или pH-регуляторы.

В качестве примеров наполнителей могут быть указаны:

в качестве консервантов: бензоат натрия, хлорид бензалкония, метил парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат;

в качестве ароматизаторов: ароматизатор апельсина, ароматизатор лимона, мягкий карамельный ароматизатор, ароматизатор ванили/лимона;

в качестве подсластителей: мальтитол, сорбитол, аспартам, ксилитол, ацесульфам калия, натрий сахарин;

в качестве pH-регуляторов: лимонная кислота, аскорбиновая кислота, винная кислота.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в форме питьевой суспензии в саше. Саше или упаковка в виде бумажной трубочки предпочтительно имеет единичный объем 10 мл, содержащий суточную дозу фракции флавоноида. Для лучшего соблюдения пациентом инструкций по применению препарата объем единичного пакета-саше не должен быть слишком большой, например 10 мл, 12 мл, 15 мл, 17 мл или самое большее 20 мл.

Настоящее изобретение относится также к использованию фармацевтических композиций согласно изобретению при лечении венозных заболеваний, в особенности венозной недостаточности. Эти фармацевтические композиции используются в качестве венотоников и защитных средств для вен.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение неограничивающим образом.

Пример 1: Фармацевтическая композиция для саше, которая содержит суспензию 1 г флавоноидов

Натрий бензоат 0.015 г/10 мл
Лимонная кислота 0.0125 г/10 мл
Ароматизатор апельсина 0.015 г/10 мл
Мальтитол 1.8 г/10 мл
Фракция флавоноида 1.0 г/10 мл
Ксантановая камедь 0.05 г/10 мл
Очищенная вода дост. кол-во для 10 мл

Получение суспензии из примера 1

Для примерно 100000 саше

700 л очищенной воды и 1,5 кг бензоата натрия аккуратно перемешивали при 20°C до полного растворения. 1,25 кг лимонной кислоты и 1,5 кг апельсинового ароматизатора добавляли к раствору. 180 кг порошкообразного мальтитола добавляли к раствору и аккуратно перемешивали. 100 кг фракции флавоноида добавляли к смеси очень медленно, пока не образовывалась однородная суспензия. 5 кг ксантановой камеди очень медленно вводили непосредственно в суспензию. Очищенную воду добавляли в достаточном количестве до получения конечного объема 1100 литров.

Пример 2: Стабильность пероральной суспензии из примера 1 (партия LP02)

Стабильность фармацевтической композиции из примера 1 согласно изобретению в саше тестировали в различных условиях влажности и температуры.

Пакеты-саше состояли из многослойного композиционного материала (полиэтилен РЕТ12/алюминий AL12/экструдированный полиэтилен композит РЕ50).

Саше
Т (время) Плотность (Евр. Фарм.)
25°C/60% ОВ 30°C/65% ОВ 30°C/75% ОВ 40°C/75% ОВ
Т0 1.11
Т0+1 месяц 1.10 1.10 1.10 1.10
Т0+3 месяца 1.10 1.10 1.10 1.10

Приведенная выше таблица, относящаяся к уровню плотности суспензии в саше с течением времени, показывает, что плотность является полностью стабильной даже в условиях повышенной влажности и температуры (40°C/75% ОВ). Эта стабильность плотности показывает, что суспензия не разделяется с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры.

Распределение частиц по размерам фракции флавоноида выражается диаметрах d10, d50 и d90, где

d10=d(v, 0.1) соответствует значению при 10% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме;

d50=d(v, 0.5) соответствует значению при 50% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме;

d90=d(v, 0.9) соответствует значению при 90% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме.

Из приведенной таблицы видно, что размер частиц во фракции флавоноида согласно изобретению не увеличивается с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры. Частицы тонкоизмельченной фракции флавоноида ни скапливаются, ни подвергаются оседанию в пероральной суспензии согласно изобретению.

Саше
Т (время) Вязкость в сР
25°C/60% ОВ 30°C/65% ОВ 30°C/75% ОВ 40°C/75% ОВ
Т0 321
Т0+1 месяц 293 298 294 296
Т0+3 месяца 293 293 294 298

Таблица выше, относящаяся к вязкости суспензии в саше, показывает, что вязкость чрезвычайно стабильна с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры.

Наконец, визуальный осмотр суспензии в соответствии с различными условиями температуры и влажности по прошествии 1 месяца и 3 месяцев оценивания показывает отсутствие комков и пузырей в саше.

Пример 3: Однородность содержания фармацевтической композиции согласно примеру 1

Тест проводили на 10 саше. Содержимое каждого пакета-саше анализировали; стандартный раствор диосмина использовали в качестве контроля.

Среднее содержание Xm выражается следующим образом:

Xm=(Σ Xi)/10

Значение принятия (AV), выраженное в процентах от теоретического значения, определяется по следующей формуле:

AV=(M-Xm)+k×s

где

Xm это среднее содержание, выраженное в процентах от теоретического значения;

M это опорное значение, выраженное в процентах от теоретического значения: M=98.5, если Xm<98.5; M=Xm, если 98.5≤Xm≤101.5; M=101.5, если Xm>101.5;

k представляет собой константу допустимости (k=2.4 для 10 саше);

s представляет собой стандартное отклонение содержания Xi.

Параметры однородности содержания (диосмин) Партия LP02 1000 литров (саше) согласно примеру 1
Начало заполнения саше Конец заполнения саше
Среднее содержание 100.5 102.1
Стандартное отклонение 0.9 0.7
Значение принятия (AV) 2.2 2.3

Согласно Европейской фармакопее, статья 2.9.40, значение принятия менее чем 15 означает, что однородность содержания соответствует (уровень L1).

Таблица выше, следовательно, показывает, что однородность содержания диосмина в препаративной форме согласно изобретению отвечает нормативным требованиям.

1. Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии для лечения венозной недостаточности, которая содержит в качестве активного компонента очищенную и тонкоизмельченную фракцию флавоноида, содержащую от 87% до 93% диосмина, от 2.5% до 5.0% гесперидина, от 0.9% до 2.8% изороифолина, от 0.9% до 2.8% линарина и менее чем 1% диосметина, и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где количество фракции флавоноида находится между 7% масс./масс. и 20% масс./масс., включительно.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где концентрация ксантановой камеди представляет собой 0.5% масс./об.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где количество ксантановой камеди находится между 0.30% масс./масс. и 0.60% масс./масс., включительно.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, консервантов и рН-регуляторов.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5 в форме питьевой суспензии в саше.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению хронической венозной недостаточности при варикозной болезни нижних конечностей в санаторно-курортных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для предотвращения и лечения воспаления ректальной слизистой оболочки. Комбинация экстракта кладодиев Opuntia ficus indica и экстракта листьев Olea europaea для одновременного или раздельного применения для предотвращения и лечения воспаления ректальной слизистой оболочки.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему лимфокинетической активностью. Средство, обладающее лимфокинетической активностью, содержит дигидрокверцетин и арабиногалактан в соотношении (вес.ч.) 1:5.

Изобретение относится к применению дерматансульфата, выделенного из сулодексида для лечения заболеваний, в которые вовлечена металлопротеиназа ММР-9: варикозного расширения вен и сосудистых патологий с риском тромбоза.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения ишемического инсульта. Для этого осуществляют инъекционное, преимущественно внутривенное, введение убидекаренона.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения острого геморроя 2-3 ст. методом локального тромболизиса.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственный препарат, обладающий венотоническим и антикоагулянтным действием, включающий винограда листьев экстракт сухой, основу, консерванты, растворители, отличается тем, что дополнительно содержит гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли, в качестве основы содержит гидрофильный гелеобразователь, в качестве растворителей содержит воду очищенную, пропиленгликоль, спирт этиловый ректификованный 95%, в качестве консервантов - нипагин, нипазол, при следующем соотношении компонентов, мас.%: винограда листьев экстракт сухой с содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее 8% - 0,1-30,0; гепарин в виде фармацевтически приемлемой соли - 100-1000 Ед; гидрофильный гелеобразователь - 0,2-20,0; нипагин - 0,01-0,2; нипазол - 0,01-0,2; пропиленгликоль - 3,0-70,0; спирт этиловый ректификованный 95% - 3,0-70,0; вода очищенная - остальное.
Изобретение относится к средству для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний. Указанное средство представляет собой суппозиторий массой 1,35 - 3,65 г, включающий в качестве действующих веществ 0,3 - 0,65 г диосмина, 0,05 - 0,2 г декспантенола, 0,05 - 0,2 г экстракта зеленого чая, а в качестве вспомогательных веществ 0,0135 - 0,1825 г эмульгатора и глицериды жирных кислот.
Изобретение относится к области медицины, предназначено для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных и связанной с этим нарушением микроциркуляции в плаценте.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, педиатрии, онкологии, и касается склерозирования ювенильных гемангиом. Для этого после антисептической обработки выполняют инфильтрацию основания гемангиомы 2% раствором ропивакаина (до 1-5 мл/см2).

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для стоматологических целей. Предлагается стоматологический гель, для приготовления которого используют суспензию ниосом, изготовленных на основе ПЭГ-12 диметикона, содержащую дигидрокверцетин и сухой экстракт коры дуба, в количестве 10 мас.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологическую композицию для лечения конъюнктивитов, блефаритов, кератитов с эрозией роговицы, связанных с воспалительными заболеваниями глаза неинфекционной или послеинфекционной этиологии и аллергическими поражениями глазной поверхности, содержащую таурин, дексаметазон, консервант, гелеобразующий компонент и воду, где в качестве гелеобразующего компонента композиция содержит гиалуроновую кислоту, а в качестве консерванта содержит компоненты, выбранные из группы: полигексадин, цетилпиридиния хлорид, борная кислота, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в масс.

Изобретение относится к медицине и заключается в трансдермальном средстве для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей. Средство содержит хондропротектор глюкозамин; нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен; фармацевтически приемлемую основу, включающую смесь растворителя N-метилпирролидона и пропиленгликоля; антиоксидант для хондропротектора, а именно лидокаин и лимонную кислоту; гелеобразователь, способный образовывать гели в кислой среде, и эмульгатор в виде неионогенного ПАВ.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением для парентерального введения один раз в месяц. Композиция предназначена для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола и содержит эстрадиол в количестве от 0,25 мг до 1,0 мг в форме микрочастиц, где микрочастицы включают эстрадиол и холестерин; прогестерон в количестве 15 мг или от 20 мг до 75 мг в форме микрочастиц; поверхностно-активный агент; изоосмотический агент; агент, увеличивающий вязкость; консервант и водный наполнитель.
Описана неводная масляная инъекционная композиция многодозового типа, включающая активный ингредиент, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла, и липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, предназначенную для нанесения на кожу с целью обеспечения защиты от незначительных ожогов, поверхностных ран и шрамов, содержащую нитроцеллюлозу в качестве производного целлюлозы, касторовое масло в качестве растительного масла и смесь этанола и этилацетата в качестве летучего растворителя для указанного производного целлюлозы, характеризующуюся тем, что содержание производного целлюлозы составляет 6-13 мас.% в пересчете на сухой остаток от общей массы композиции, содержание растительного масла составляет 5-15 мас.% от общей массы композиции, а массовое отношение масло/целлюлоза в пересчете на сухой остаток составляет 0,8-1,5.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается сухого лекарственного состава для перорального введения, содержащего инекальцитол, карбоксиметилцеллюлозу и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Изобретение относится к медицине, а именно к области фармацевтики, и описывает эмульсионную композицию для наружного применения с акарицидной противочесоточной фармакологической активностью, характеризующуюся тем, что она содержит бензилбензоат 10,0-22,0%, стеарат натрия 0,1-0,25%, воск эмульсионный 0,9-1,1%, бронопол 0,09-0,11% и воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для местного нанесения на ногти, которая содержит от примерно 1 масс.
Изобретение относится к жидкой композиции, представляющей собой жидкость для полоскания рта или промывной раствор для полоскания рта, содержащей структурирующий агент, содержащий: от 0,01 до 0,5% по массе коллоидного полимера типа камеди, выбранного из геллановой камеди, ксантановой камеди, и их смеси, от 0,01 до 0,5% по массе карбоксиметилцеллюлозы и от 0,01 до 0,5% по массе полиакрилата, и орально приемлемый водный носитель, где значение показателя скорости течения композиции составляет меньше 0,85.
Наверх