Стабильная эмульсионная композиция для лечения чесотки
Владельцы патента RU 2575571:
Закрытое акционерное общество Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к области фармацевтики, и описывает эмульсионную композицию для наружного применения с акарицидной противочесоточной фармакологической активностью, характеризующуюся тем, что она содержит бензилбензоат 10,0-22,0%, стеарат натрия 0,1-0,25%, воск эмульсионный 0,9-1,1%, бронопол 0,09-0,11% и воду. Предложенный способ позволяет улучшить потребительские свойства лекарственного препарата-эмульсии для местного применения с противочесоточной активностью за счет повышения его устойчивости в процессе длительного хранения, микробиологической чистоты и снижения содержания вспомогательных веществ. Изобретение может использоваться для лечения чесотки. 1 ил., 6 табл., 8 пр.
Изобретение относится к фармации и касается создания эмульсии для наружного применения, содержащей бензилбензоат - активную субстанцию с акарицидным эффектом, предназначенной для лечения чесотки.
Чесотка - это распространенное заболевание кожи, которым страдают как взрослые, так и дети. Дерматоз вызывается чесоточными клещами (Sarcoptes scabiei), отличается высокой контагиозностью и широким спектром путей заражения окружающих (половые контакты, постельное белье, полотенца, мягкая мебель, ковры, игрушки, книги, деньги и др.). На коже наблюдаются высыпания в виде папул, везикул; зуд, один из основных симптомов болезни, носит изнурительный характер, приводит к возникновению рас-чесов и кровянистых корок; осложнениями заболевания являются постскабиозный дерматит и/или постскабиозная лимфоплазия. Лечение чесотки требует четкого соблюдения предлагаемой врачом схемы и, что не менее важно, тщательного выполнения всех гигиенических мероприятий для предотвращения распространения заболевания, высокая частота встречаемости которого является признаком социального неблагополучия. Известен ряд лекарственных средств, используемых для лечения чесотки: препараты, содержащие деготь, серная мазь, серно-дегтярная мазь, аэрозоль «Спрегаль», раствор по Демьяновичу (60% раствор гипосульфита натрия и 6% раствор соляной кислоты), мазь Саркоптол, мази и эмульсии бензилбензоата и др. Все эти средства имеют как достоинства, так и недостатки. Препарат для лечения чесотки должен обладать следующими свойствами:
- быть эффективным, при этом - в максимально короткие сроки;
- оказывать губительное действие на все стадии развития эктопаразита;
- быть безопасным в рекомендованных дозах для применения у взрослых и детей;
- не обладать отрицательными потребительскими свойствами.
Перечисленным выше требованиям на сегодняшний день в значительной степени отвечают лекарственные средства, содержащие бензилбензоат - соединение, которое проходит через хитиновый покров и накапливается в организме клеща в токсических концентрациях. В виде 20% эмульсии бензил-бензоат рекомендован для лечения чесотки в современном руководстве для практикующих врачей [1]. Для применения у детей используется 10% эмульсия [2, 3]. Развитие фармацевтической отрасли предъявляет все более жесткие требования к качеству лекарственных препаратов и соответственно ставит задачу совершенствования состава существующих лекарственных средств. Жидкости, кремы и мази особенно подвержены микробной и иной контаминации [4]. В связи с этим замена в лекарственном препарате вспомогательных веществ на современные, эффективные, разрешенные к применению в РФ соединения, способные обеспечить физико-химическую устойчивость препарата и гарантированно защитить его от микробной контаминации, является актуальной задачей.
Известен лекарственный препарат Бензилбензоат, эмульсия для наружного применения 20%, срок годности которого составляет 3 года. Он отличается высокой эффективностью, нетоксичен и, как правило, в течение нескольких дней приводит к излечению при условии соблюдения всех изложенных в инструкции указаний [5]. В состав известного препарата Бензилбензоат, эмульсия для наружного применения 20% входят субстанция (бензилбензоат), поверхностно-активное вещество (хозяйственное мыло), эмульгатор, вода. Хозяйственное мыло представляет собой технический продукт, качество которого характеризуется лишь содержанием жирных кислот и щелочи; его микробиологическая чистота не регламентируется. Оно усыхает, трескается, содержит механические примеси. Наличие хозяйственного мыла в составе лекарственного препарата подразумевает определенные процедуры в технологическом процессе, направленные на его измельчение и очистку, что неизбежно усложняет, удлиняет технологический процесс и делает его более дорогим. Следовательно, хозяйственное мыло никогда не сможет соответствовать жестким требованиям к вспомогательным веществам, применяемым для производства лекарственных препаратов, и замена его на вспомогательное вещество более высокого качества является актуальной задачей.
Отсутствие в составе препарата консерванта ограничивает возможность достижения необходимого качества по микробиологической чистоте.
Патент RU 02104001 касается эмульсии бензилбензоата 20%, в состав которой входит мыло калийное и в качестве «активизирующего вещества» для предупреждения развития вторичной пиодермии введен хлоргексидина биглюконат [6]. Недостатком этой композиции является наличие в препарате в качестве поверхностно-активного вещества калийного мыла, которое, как известно, не имеет постоянного состава, потому что его изготавливают из различного сырья [7], а также - отсутствие консерванта. Соответственно этот состав лекарственного препарата не может быть гарантированно стабильным.
Задачей настоящего исследования является улучшение качества и потребительских свойств препарата.
В соответствии с изобретением описывается эмульсия для местного применения с противочесоточной активностью, содержащая бензилбензоат, поверхностно-активные вещества - стеарат натрия и эмульсионный воск, консервант - бронопол и воду при следующем соотношении компонентов, масс.%:
Бензилбензоат - 10,0-22,0
Стеарат натрия - 0,1-0,25
Эмульсионный воск - 0,9-1,1
Бронопол - 0,09-0,11
Вода - до 100,0.
Эмульсия устраняет взрослые особи и личинки чесоточных клещей и устойчиво сохраняет свои физико-химические свойства и микробиологическую чистоту в процессе длительного хранения.
Примеры приготовления конкретных композиций
Пример 1 (табл. 1)
Эмульсию бензилбензоата целесообразно готовить в реакторной установке закрытого типа, состоящей из двух реакторов, соединенных между собой трубопроводом, и встроенного в эту систему роторно-пульсационного аппарата (РПА). Все лекарственные и вспомогательные вещества должны пройти процедуру входного контроля и получить положительные решения.
В реактор 1 отмеривают 77,85 л очищенной воды, нагревают ее до температуры 75-80°С и включают вращение рамной мешалки. Последовательно в реактор 1 прибавляют 0,05 кг стеарата натрия и 1,0 кг эмульсионного воска. Полученную смесь перемешивают до полного растворения компонентов.
В реактор 2 выливают ранее отвешенные 20 кг субстанции бензилбензоата.
Открывают необходимые запорные краны реактора 1, включают РПА и прогревают в течение 1-2 мин трубопроводную систему. Затем открывают нижний кран реактора 2 и пропускают смесь из реактора 1 и бензилбензоат из реактора 2 через РПА, получая при этом первичную эмульсию.
Устанавливают запорные краны трубопроводной системы на работу по замкнутому циклу и гомогенизируют первичную эмульсию в течение 20 мин, пропуская ее через РПА.
Через 20 мин гомогенизацию полупродукта прекращают, сохраняя вращение рамной мешалки. В рубашку реактора 1 запускают холодную воду и охлаждают эмульсию до температуры 25-30°С. Затем в смесь прибавляют 0,1 кг бронопола, предварительно растворенного в 1 л очищенной воды. Смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч и отбирают пробу для проведения физико-химического анализа полученной эмульсии.
Аналогично (по такой же схеме) получены эмульсии (примеры 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8), состав которых представлен в таблице 1.
В эксперименте определяли эффективную концентрацию ПАВ (стеарата натрия), обеспечивающую физико-химическую стабильность лекарственного средства.
Препаратом сравнения служила эмульсия, приготовленная на хозяйственном мыле (пример 8), соответствующая известному препарату [5].
| Таблица 1 | |||||
| Составы акарицидных эмульсионных композиций с бензилбензоатом, стабилизированных стеаратом натрия | |||||
| № примера | Стеарат натрия, % | Бензилбензоат, % | Эмульсионный воск, % | Бронопол, % | Вода, % |
| 1 | 0,05 | 20 | 1,0 | 0,1 | До 100 |
| 2 | 0,1 | 20 | 1,0 | 0,1 | До 100 |
| 3 | 0,1 | 10 | 0,9 | 0,09 | До 100 |
| 4 | 0,15 | 20 | 1,0 | 0,1 | До 100 |
| 5 | 0,2 | 20 | 1.0 | 0,1 | До 100 |
| 6 | 0,25 | 22 | 1,1 | 0,11 | До 100 |
| 7 | 0 | 20 | 1,0 | 0,1 | До 100 |
| 8* | Хоз. мыло | 20 | 1,0 | 0 | До 100 |
| * Примечание: состав по прототипу [5]. |
О стабильности представленных в таблице 1 эмульсионных композиций судили на основании изучения количественного содержания в них бензилбензоата, а также - их рН, дисперсности и седиментационной способности (табл. 2).
| Таблица 2 | |||||
| Результаты анализа эмульсионных композиций с бензилбензоатом, стабилизированных стеаратом натрия | |||||
| № примера | Количество стеарата натрия (ПАВ), % | РН | Количественное содержание бензилбензоата, % | Дисперсность эмульсии | Седиментация капель эмульсии, мм |
| 1 | 0,05 | 8,15 | 19,97 | Соотв.1 (1 Соответствует требованиям нормативной документации | 14 |
| 2 | 0,1 | 8,78 | 20,01 | Соотв. | 16 |
| 3 | 0,1 | 8,74 | 10,1 | Соотв. | 14 |
| 4 | 0,15 | 9,11 | 20,02 | Соотв. | 20 |
| 5 | 0,2 | 9,32 | 20,15 | Соотв. | 25 |
| 6 | 0,25 | 9,50 | 21,90 | Соотв. | 40 |
| 7 | 0 | 5,45 | 20,12 | Соотв. | 3 |
| 8* | Хоз. мыло | 10,33 | 19,99 | Соотв. | 83 |
| * Примечание: состав по прототипу [5]. |
Количественное содержание бензилбензоата во всех эмульсионных композициях (примеры 1-8) практически не отличается от заложенного при их изготовлении; таким образом, замена хозяйственного мыла на стеарат натрия не влияет на данный показатель.
Значение рН эмульсионных композиций с ростом содержания в них стеарата натрия увеличивалось. Минимальное значение обнаружено у эмульсии без стеарата натрия (пример 7), максимальное - у эмульсионной композиции, приготовленной с использованием хозяйственного мыла (пример 8), содержащего не только значительное количество самого натрия стеарата, но и щелочь (натрия гидроксид). Введение в состав эмульсионной композиции стеарата натрия препятствует ее чрезмерному защелачиванию и таким образом снижает риск размножения в эмульсии микроорганизмов и риск пересушивания кожи у больного чесоткой.
Дисперсность эмульсионных композиций изучали путем измерения размеров капель эмульсии с помощью лазерного счетчика частиц. Результаты свидетельствуют, что во всех образцах диаметр большинства (более 70%) капель эмульсии не превышал 10 мкм; при этом с увеличением количества стеарата натрия в препарате доля капель диаметром более 3 мкм снижалась (табл.3).
| Таблица 3 | ||||
| Распределение капель бензилбензоата в эмульсионных композициях, стабилизированных стеаратом натрия | ||||
| № примера | Доля капель (%) диаметром | |||
| 0,5-1,0 мкм | 1,01-2,0 мкм | 2,01-3,0 мкм | более 3,0 мкм | |
| 1 | 74,84 | 15,35 | 0,09 | 9,72 |
| 2 | 75,90 | 16,14 | 0,64 | 7,32 |
| 3 | 79,52 | 15,30 | 0,23 | 4,95 |
| 4 | 80,05 | 12,14 | 0,89 | 6,92 |
| 5 | 72,88 | 19,41 | 3,20 | 4,51 |
| 6 | 72,90 | 22,64 | 3,21 | 1,25 |
| 7 | 70,80 | 11,29 | 2,36 | 15,55 |
| 8* | 70,61 | 21,24 | 3,93 | 4,22 |
| * Примечание: состав по прототипу [5]. |
Возрастание содержания в эмульсии мелких капель усиливает вероятность более глубокого проникновения активной субстанции во внутрикожные чесоточные ходы, где локализуются особи чесоточного клеща на разных стадиях метаморфоза. В эмульсионной композиции, не содержащей стеарат натрия (пример 7), встречались неоднородные группы капель разных, иногда очень крупных размеров, с образованием напоминающих «коконы» структур, которые удерживали капли друг около друга. Напротив, в композициях со стеаратом натрия капли всегда располагались на расстоянии друг от друга и свободно перемещались по микропрепарату (рис. 1а, б). Таким образом, стеарат натрия в изучаемом составе в заявленном диапазоне концентраций играет роль соэмульгатора, обеспечивающего равномерное распределение капель бензилбензоата по всему объему эмульсии.
Эмульсия бензилбензоата представляет собой гетерогенную систему двух несмешивающихся жидкостей, склонную к оседанию без разрушения эмульсии и расслоения фаз2 (2 Эмульсию бензилбензоата перед применением необходимо взбалтывать). Скорость седиментации капель бензилбензоата была изучена при хранении препарата при комнатной температуре (см. табл. 2).
Установлено, что максимальная зона оседания присуща препарату сравнения, в состав которого входит хозяйственное мыло (пример 8). В композициях, содержащих стеарат натрия, с ростом его концентрации увеличивалась и высота столбика эмульсии с осевшими каплями. Таким образом, между содержанием стеарата натрия в эмульсии и процессом седиментации существует прямая зависимость - чем выше доля ПАВ в препарате, тем больше зона оседания. Т.к. размер капель в изучаемых препаратах примерно одинаков, изменение высоты столба с осевшими каплями может свидетельствовать о различной вязкости исследуемых композиций. Оптимальным содержанием стеарата натрия в заявляемом препарате на основании представленных результатов можно считать диапазон концентрации от 0,1 до 0,2%.
Для обеспечения гарантированной защиты эмульсии бензилбензоата от контаминации микроорганизмами в эмульсионные композиции был введен бронопол. Этот консервант обладает бактерицидным (в частности, в отношении Pseudomonas aeruginosa) и фунгицидным свойствами.
С целью определения эффективной антимикробной концентрации консерванта были использованы образцы заявляемого препарата - эмульсии для наружного применения без консерванта и содержащие бронопол в концентрациях 0,05, 0,1 (состав по примеру 5), 0,15 и 0,2%. Консервант в образцы добавляли сразу после их приготовления (без охлаждения). Антимикробная активность изучалась методами «глубинного посева» и «диффузии в агар» с использованием в качестве тест-штаммов Е. coli АТСС 25922, Ps. aeruginosa АТСС 9027, Can. albicans АТСС 24433, Вас. subtilis 6633, St. aureus 8494. В экспериментах, выполненных с применением первого метода, высев взвеси, содержащей микробные тела, проводили на мясо-пептонный агар через 24 и 48 ч после внесения штамма в эмульсию.
Результаты представлены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||||||
| Консервирующий эффект бронопола в эмульсионных композициях с бензилбензоатом (метод глубинного посева) | ||||||||||
| Концентрация бронопола, % | Рост тест-штаммов | |||||||||
| Е. coli | Рs. aeruginosa | Саn. albicans | Вас. subtilis | St. aureus | ||||||
| 24 ч | 48 ч | 24 ч | 48 ч | 24 ч | 48 ч | 24 ч | 48 ч | 24 ч | 48 ч | |
| 0 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | - |
| 0,05 | + | + | + | - | + | - | + | + | + | + |
| ОД* | + | - | + | - | + | - | + | - | + | - |
| 0,15 | + | - | - | - | - | - | + | - | - | - |
| 0,2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| «+» - наличие роста тест-штамма, | ||||||||||
| «-» - отсутствие роста тест-штамма | ||||||||||
| * Примечание: композиция по примеру 5. |
Для метода «диффузии в агар» готовили 2 типа сред. Нижний «опорный слой»состоял из агар-агара, двузамещенного фосфата натрия и дистиллированной воды. Эту среду по 10 мл разливали в чашки Петри. Верхний слой состоял из бульона Хоттингера с содержанием аминного азота, агар-агара и двузамещенного фосфата. В расплавленный агар верхнего слоя вносили 10 млн микробных клеток выбранных тест-штаммов на 11 мл среды, после чего его разливали в чашки Петри по 10 мл. Лунки пробивались стандартным сверлом, имеющим 8 мм в диаметре. После внесения испытуемых образцов лунки инкубировали при 37°С в течение 18 ч, после чего измеряли зоны задержки роста. Результаты представлены в таблице 5.
| Таблица 5 | |||||
| Консервирующий эффект бронопола в эмульсионных композициях с бензилбензоатом (метод диффузии в агар) | |||||
| Концентрация бронопола, % | Зоны задержки роста тест-штаммов, | ||||
| Е. coli | Ps. aeruginosa | Can. albicans | Вас. subtilis | St. aureus | |
| 0 | - | - | - | - | - |
| 0,05 | - | - | - | - | - |
| 0,1* | 11 | 10 | 11 | 9 | 12 |
| 0,15 | 12 | 12 | 10 | 10 | 12 |
| 0,2 | 13 | 12 | 11 | 11 | 12 |
| * Примечание: композиция по примеру 5. |
Анализ данных, представленных в таблице 4, свидетельствует, что антимикробный эффект бронопола наиболее полно проявляется через 48 ч, начиная с концентрации консерванта в эмульсии 0,1%; при этом эффект наблюдается в отношении всех штаммов микроорганизмов. Этот вывод подтверждают и результаты, полученные при изучении антимикробного действия методом «диффузии в агар» (табл. 5). Таким образом, бронопол в количестве 0,1-0,2% от массы препарата обладает выраженным антимикробным действием, в том числе в отношении Ps. aeruginosa и St. aureus - микроорганизмов, наличие которых в лекарственных препаратах, согласно требованиям Государственной фармакопеи РФ, не допускается [8]. Более высокие из выявленных эффективных концентраций бронопола не были введены в диапазон концентраций консерванта заявляемого препарата, т.к. в целях безопасности, как правило, используются минимальные концентрации ингредиента, позволяющие достигнуть желаемого эффекта. Введение в состав эмульсии бензилбензоата бронопола в заявленном диапазоне концентраций гарантирует микробную чистоту препарата.
На основании полученных результатов были приготовлены три серии лекарственного препарата заявляемого состава, которые были заложены на хранение при комнатной температуре (18-22°С).
Результаты показателей качества эмульсии бензилбензоата в процессе хранения в естественных условиях представлены в таблице 6.
| Таблица 6 | |||||||||
| Показатели качества эмульсии бензилбензоата (состав по примеру 5) в процессе хранения в естественных условиях | |||||||||
| № | Экспериментальная серия препарата | Срок хранения, мес. | Показатели качества | ||||||
| рН | Количественное определение бензилбензоата, % | Микробиологическая чистота, штаммы* | |||||||
| E. coli | Ps. aeruginosa | Can. albicans | Bac. subtilis | St. aureus | |||||
| 1 | 01122009 | 0 | 9,5 | 20,4 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 2 | 01122009 | 10 | 8,6 | 21,7 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 3 | 01122009 | 18 | 8,5 | 20,0 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 4 | 01122009 | 24 | 8,5 | 19,7 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 5 | 01122009 | 30 | 8,7 | 20,2 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 1 | 02122009 | 0 | 9,3 | 20,0 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 2 | 02122009 | 10 | 8,4 | 20,0 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 3 | 02122009 | 18 | 8,3 | 19,2 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 4 | 02122009 | 24 | 8,5 | 20,2 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 5 | 02122009 | 30 | 8,3 | 21,2 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 1 | 03062010 | 0 | 9,1 | 20,0 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 2 | 03062010 | 10 | 8,9 | 19,2 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 3 | 03062010 | 18 | 8,7 | 19,8 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 4 | 03062010 | 24 | 8,7 | 20,4 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| 5 | 03062010 | 30 | 8,6 | 20,0 | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. | Соотв. |
| * Примечание: ГФ XI, изменение №3, категория 2. |
Эмульсия бензилбензоата в заявленном диапазоне концентраций ее ингредиентов отличается стабильностью физико-химических свойств и микробиологической чистотой, что гарантирует получение продукта известного качества и отражается на его эффективности и безопасности. Исключение из состава эмульсионной композиции хозяйственного мыла снижает риск внесения в препарат механических загрязнений и микроорганизмов, делает ненужной стадию фильтрации, сокращает продолжительность производственного процесса.
Литература
1. Кубанова А.А., Кисина В.И., Блатун Л.А. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей. - М.: Литтерра, 2005. - С. 397-403.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. II. - 12-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - С. 456.
3. КН. Суворова, Р.Б. Опарин, Т.А. Сысоева и др. Чесотка у детей // Вопр. практ. педиатрии. - 2006. - Т. 1, №4. - С. 117-123.
4. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г., №916, "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств".
5. Патент RU 2024252.
6. Патент RU 2104001.
7. http://mediaplanet.su/farmacia/259.html
8. XII Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. - М., 2007. - С. 160.
Эмульсионная композиция для наружного применения с акарицидной противочесоточной фармакологической активностью, характеризующаяся тем, что она содержит бензилбензоат, стеарат натрия, воск эмульсионный, бронопол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бензилбензоат - 10,0-22,0
Стеарат натрия - 0,1-0,25
Эмульсионный воск - 0,9-1,1
Бронопол - 0,09-0,11
Вода - до 100,0.
