Композиция для доставки лекарственных средств



Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств
Композиция для доставки лекарственных средств

 


Владельцы патента RU 2589823:

АЛКЕРМЕС ФАРМА АЙЭЛЕНД ЛИМИТЕД (IE)

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности. Описано два вида многочастичных композиций для доставки плохо растворимых в среде желудочно-кишечного тракта лекарственных средств. В первом варианте указанная композиция состоит из гранул, которые содержат: придающий растворимость поверхностно-активный агент, расположенный вокруг инертного субстрата; полупроницаемое покрытие; частицы лекарственного средства, имеющие эффективный средний размер приблизительно 2 мкм, расположенные между слоем поверхностно-активного агента и полупроницаемым покрытием; поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства. Второй вариант указанной композиции может содержать: ядро; поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства с размерами частиц приблизительно 2 мкм; полупроницаемое покрытие; придающий растворимость агент в форме слоя pH-изменяющего агента, расположенного между слоем лекарственного средства и полупроницаемым покрытием. Изобретение направлено на улучшение доставки слаборастворимых лекарственных средств, проявляющих низкую растворимость в среде желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 7 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

В соответствии с § 119(e) раздела 35 Кодекса США настоящая заявка имеет приоритет предварительной заявки на патент США № 61/168040, поданной 9 апреля 2009 года, раскрытие которой включено в данную заявку путем ссылки полностью.

Уровень техники

Некоторые виды пероральных композиций для доставки лекарственных средств могут быть охарактеризованы как композиции с пролонгированным высвобождением, контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением активного вещества. Однако в уровне техники использование этих терминов не согласовано. Более подходящим для описания всех этих композиций в совокупности является термин композиции с «модифицированным высвобождением». Композиции с модифицированным высвобождением могут быть определены как «композиции, у которых характеристики высвобождения лекарственного средства во времени и/или по месту выбираются таким образом, чтобы достичь терапевтических целей или удобств применения, которые не удается достичь при помощи обычных лекарственных форм».

Как правило, в композициях с модифицированным высвобождением, предназначенных для перорального введения, используются технологии доставки лекарственных средств, обеспечивающие высвобождение лекарственного средства на протяжении нескольких часов - постоянно, периодически или через промежуток времени после приема внутрь. Такие эффекты могут быть достигнуты, например, за счет использования замедлителя высвобождения лекарственного средства, содержащегося в ядре из основного вещества или, как вариант, в модифицирующем высвобождение пленочном покрытии, которое окружает ядро. Примеры модифицирующих высвобождение пленочных покрытий включают покрытия, реагирующие на изменения pH среды желудочно-кишечного тракта (например, энтеросолюбильные покрытия), или микропористые покрытия, которые регулируют высвобождение лекарственных средств на основе образования градиентов концентрации или искусственно созданных осмотических градиентов.

Примеры композиций с модифицированным высвобождением, содержащих модифицирующее высвобождение пленочное покрытие, включают систему доставки лекарственных средств, выполненную в форме отдельных частиц, SODAS® (Сфероидальная система пероральной абсорбции лекарственного средства) компании Elan Pharma International Ltd., приведенную в качестве примера в патенте США № 6228398, включенном в данную заявку путем ссылки.

Примеры композиций, использующих для доставки активных веществ искусственно созданный осмотический градиент, включают осмотическую систему доставки лекарственных средств OROS® Push PullTM компании Alza Corporation, описанную в патентах США № 5413572; 5324280 и 6419952, каждый из которых включен в данную заявку путем ссылки и каждый из которых относится к осмотической системе для доставки лечебного агента в воздействующую среду. Описанная в них осмотическая система включает (a) внешнюю полупроницаемую стенку, (b) средний осмотически активный слой, (c) капсулу, содержащую лечебный агент, и (d) канал для высвобождения лечебного агента из осмотической системы. Другая осмотическая лекарственная форма раскрыта в патенте США № 4971790 (включен в данную заявку путем ссылки), который относится к композиции, содержащей лекарственное средство, нейтральный гидрогель и ионный гидрогель.

Однако в данной области техники все еще существует потребность в доставке плохо растворимых в воде лекарственных средств, обладающих низкой естественной растворимостью в жидкости воздействующей среды.

Сущность изобретения

Предложена композиция для доставки лекарственных средств, содержащая полупроницаемое покрытие, частицы лекарственного средства, и агент, придающий растворимость этому лекарственному средству. Частицы лекарственного средства имеют эффективный средний размер частиц менее чем или приблизительно 2 мкм и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства.

В одном варианте осуществления изобретения лекарственное средство является химическим соединением, которое имеет низкую естественную растворимость в жидкости воздействующей среды.

В другом варианте осуществления изобретения придающий растворимость агент является подходящим для того, чтобы растворить частицы лекарственного средства внутри композиции до доставки лекарственного средства в воздействующую среду, и присутствует в достаточном для этого количестве.

В другом варианте осуществления изобретения придающий растворимость агент является поверхностно-активным агентом или изменяющим pH агентом.

В другом варианте осуществления изобретения полупроницаемое покрытие существенно препятствует выходу частиц лекарственного средства из композиции для доставки лекарственных средств, но способствует выходу растворенного лекарственного средства.

В другом варианте осуществления изобретения полупроницаемое покрытие является микропористым покрытием с контролируемой пористостью, включающим плохо растворимые или нерастворимые в воде полимеры и водорастворимые порообразующие добавки.

В другом варианте осуществления изобретения полимер микропористого покрытия с контролируемой пористостью выбран из группы, состоящей из полимеров на основе целлюлозы, таких как этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза, метакрилатов и фталатов, и порообразующая добавка выбрана из группы, состоящей из ГПМЦ, ПВП и многоатомных спиртов, таких как маннит, ксилит и сорбит, и сахаров, таких как сахароза.

В одном варианте осуществления изобретения композиция для доставки лекарственных средств представляет собой лекарственную форму в виде капсулы, содержащей гранулы, состоящие из множества отдельных частиц, каждая гранула имеет несколько слоев и, когда описано, начиная от центра гранулы по направлению радиально наружу, имеет центр, включающий инертное ядро, слой придающего растворимость агента, слой частиц лекарственного средства, имеющих эффективный средний размер частиц менее чем или приблизительно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства, и полупроницаемое покрытие.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения композиция включает фармацевтическую лекарственную форму из множества частиц, содержащую множество гранул. Каждая гранула содержит инертный субстрат, слой поверхностно-активного агента, расположенный вокруг инертного субстрата, и полупроницаемое покрытие. Между слоем поверхностно-активного агента и полупроницаемым покрытием расположены частицы лекарственного средства. Частицы лекарственного средства имеют эффективный средний размер частиц менее чем или приблизительно 2 мкм и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство является химическим соединением Класса II или Класса IV (определенных в соответствии с БКС (Биофармацевтической классификационной системой)), которое включает без ограничений такие химические соединения, как такролимус, сиролимус, фенофибрат, карведилол, целекоксиб и напроксен.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство является слабоосновным химическим соединением, таким как клозапин.

Еще один вариант осуществления изобретения включает многочастичную фармацевтическую лекарственную форму, содержащую гранулы, причем каждая гранула имеет ядро из инертного субстрата, слой частиц лекарственного средства, имеющих эффективный средний размер менее чем или приблизительно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц, и полупроницаемое покрытие. Между слоем лекарственного средства и полупроницаемым покрытием расположен слой изменяющего pH агента.

В другом варианте осуществления изобретения слой изменяющего pH агента включает одну органическую кислоту, возможно две или более.

В другом варианте осуществления изобретения органическая кислота выбрана из группы, состоящей из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, галловой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты и других органических кислот, пригодных для использования в фармацевтических средствах, предназначенных для перорального введения.

Краткое описание чертежей

Лучше всего настоящее изобретение становится понятным при прочтении следующего подробного описания в соотнесении с сопровождающими его чертежами. Следует подчеркнуть, что в соответствии с общепринятой практикой различные элементы чертежей даны не в масштабе. С другой стороны, размеры различных элементов произвольно увеличены или уменьшены для удобства рассмотрения. Включенные в описание чертежи представлены следующими фигурами:

Фиг.1 является иллюстрацией гранулы, примером лекарственной формы композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения;

Фиг.2 является иллюстрацией принципа действия гранулы, изображенной на Фиг.1;

на Фиг.3 показано сравнение зависимости процента растворенного нейтрального лекарственного средства от времени для композиции A (вариант осуществления изобретения), которая включала поверхностно-активный агент, и для композиции C, которая не содержала такого агента (не являлась вариантом осуществления изобретения);

на Фиг.4 показан график зависимости количества растворенного лекарственного средства в мг от времени для слабоосновного химического соединения, входящего в состав приведенной в качестве примера композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения;

на Фиг.5 показан профиль растворения приведенного в качестве примера слабоосновного лекарственного средства со слабокислым изменяющим pH агентом;

на Фиг.6 показан профиль растворения приведенного в качестве примера основного лекарственного средства со слабокислым изменяющим pH агентом; и

на Фиг.7 показан профиль растворения приведенного в качестве примера слабокислого лекарственного средства со слабокислым изменяющим pH агентом.

Подробное описание изобретения

Термин «приблизительно» будет понятен для среднего специалиста в данной области техники, и его значение будет изменяться в некоторых пределах в зависимости от контекста, в котором он использован. Если этот термин использован таким образом, что среднему специалисту в данной области техники из данного контекста не ясно его значение, то термин «приблизительно» будет означать до плюс или минус 10% от конкретной величины.

Термин «эффективный средний размер частиц» означает, что для данного значения размера частиц «x» 50% частиц от общего количества частиц имеют размер меньше x и 50% частиц от общего количества частиц имеют размер больше x, при измерении по массе или по объему. Например, фраза «композиция, содержащая частицы лекарственного средства, имеющие «эффективный средний размер частиц 2000 нм»» означает, что 50% частиц лекарственного средства имеют размер меньше 2000 нм и 50% частиц лекарственного средства имеют размер больше 2000 нм при измерении по массе или по объему.

Термин «лекарственное средство в форме наночастиц» относится к лекарственному средству в форме твердых частиц, имеющих конечную массу, причем совокупность этих частиц характеризуется эффективным средним размером частиц менее чем или приблизительно 2000 нм. Лекарственное средство в форме наночастиц готовят или из активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), не находящихся в форме наночастиц, которые были подвергнуты процессу уменьшения размера (так называемый «нисходящий» процесс), или путем молекулярного осаждения (так называемый «восходящий» процесс). Альтернативно, лекарственным средством в форме наночастиц является средство, который произведен с использованием технологии, предназначенной для получения средств в форме наночастиц. Примеры таких технологий более подробно описаны ниже. Лекарственное средство в форме наночастиц отличается от АФИ, не находящихся в форме наночастиц, которые обычно не имеют уменьшенного размера частиц.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения АФИ, не находящийся в форме наночастиц, обрабатывают с целью уменьшения размера его частиц до размера частиц лекарственного средства в форме наночастиц. В одном варианте осуществления изобретения процесс уменьшения размера является процессом механического измельчения. Полученное в результате измельчения лекарственное средство в форме наночастиц обычно характеризуется как средство, имеющее распределение частиц по размеру, которое описывается в соответствии с их размерами в виде списка значений или в виде математической функции, определяющей относительное количество присутствующих частиц, отсортированных по размеру. Распределение частиц по размеру лекарственного средства в форме наночастиц может быть измерено с помощью любого традиционного метода измерения распределения частиц по размеру, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. К числу таких методов относятся, например, осаждение фракционированием в потоке при наличии поля, фотонно-корреляционная спектроскопия, метод светового рассеяния и дисковое центрифугирование. Примером прибора, использующего для измерения метод светового рассеяния, является анализатор распределения частиц по размерам с использованием рассеяния лазерного света Horiba LA-950 производства фирмы Horiba, Ltd. (Minami-ku Kyoto, Япония). Полученное в результате измерений распределение частиц по размеру обычно выражается с использованием распределения Вейбулла или распределения Розина-Раммлер, что должно быть понятно среднему специалисту в данной области техники. Эти описанные методы пригодны для характеристики распределения частиц по размеру в материалах, полученных с помощью операций истирания, измельчения, осаждения и раздавливания.

Обозначение «D» с последующим числом указывает вычисленный процентиль распределения частиц по размеру, например, D50 означает размер частиц, ниже которого в распределении находятся 50% частиц с меньшим размером, а выше которого - 50% частиц с большим размером, при измерении по массе или по объему. В другом примере D90 распределения частиц по размеру означает размер частиц, ниже которого находятся 90% частиц, а выше которого только 10% частиц, при измерении по массе или по объему.

Термин «растворимость» относится к количеству лекарственного средства, растворенному в данном количестве воздействующей жидкости. В случае, когда добавление лекарственного средства в воздействующую жидкость не приводит больше к изменению количества растворенного лекарственного средства, лекарственное средство и воздействующая жидкость находятся в состоянии «равновесия». Полная растворимость лекарственного средства в воздействующей жидкости определяется его «равновесной растворимостью».

Термин «естественная растворимость» означает равновесную растворимость лекарственного средства в конкретной воздействующей жидкости в отсутствие средств, способствующих растворимости.

Термин «перенасыщение» относится к состоянию растворимости лекарственного средства, превышающей его равновесную растворимость, которое характеризуется растворимостью, большей, чем растворимость, определяемая естественной растворимостью лекарственного средства в данной воздействующей жидкости.

Термин «воздействующая среда» или «воздействующая жидкость» используется в настоящем изобретении для описания физиологических или местных внешних условий, воздействию которых обычно подвергается лекарственная форма для перорального введения. Воздействующая жидкость может состоять из желудочных жидкостей. Типичные физиологические условия в желудке включают значение pH, обычно находящееся в интервале от 1 до 2 натощак. Другой воздействующей жидкостью могут быть жидкости тонкого кишечника. Значение pH в тонком кишечнике колеблется в диапазоне от приблизительно 4,7 до 7,3. Сообщалось, что значение pH в двенадцатиперстной кишке находится в интервале от приблизительно 4,7 до 6,5, в верхнем отделе тощей кишки оно колеблется в диапазоне от приблизительно 6,2 до 6,7, а в нижнем отделе тощей кишки - от приблизительно 6,2 до 7,3.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает дозу лекарственного средства, обеспечивающую определенный фармакологический ответ, ради которого это лекарственное средство вводят значительному количеству субъектов, нуждающихся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое вводится конкретному субъекту в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения описанных здесь состояний/заболеваний, даже если такие дозы считаются терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области техники.

Композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения включает придающий растворимость агент, частицы лекарственного средства и полупроницаемое покрытие. Композиция для доставки лекарственных средств предназначена для того, чтобы обеспечить быстрое растворение частиц лекарственного средства внутри композиции для доставки лекарственных средств и позволить растворенному лекарственному средству выйти из композиции за счет осмотически облегченной конвекции и/или пассивной диффузии.

Когда композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения попадает в целевое место для доставки лекарственного средства, например, в желудок, в котором значение pH составляет от приблизительно 1 до 2, частицы лекарственного средства композиции для доставки лекарственных средств практически не выходят из внутреннего пространства композиции для доставки лекарственных средств и не проходят через полупроницаемое покрытие, так как частицы лекарственного средства плохо растворимы и/или имеют низкую естественную растворимость в кислоте желудка. Вместо этого, когда композиция попадает в целевое место, воздействующая жидкость этого целевого места, т.е. кислая желудочная жидкость, проникает через полупроницаемое покрытие и попадает во внутреннее пространство композиции для доставки лекарственных средств. Там кислая желудочная жидкость контактирует с частицами лекарственного средства и придающим растворимость агентом. Придающий растворимость агент растворяется в кислой желудочной жидкости. Теперь наличие растворенного придающего растворимость агента обеспечивает механизм для растворения (ранее нерастворимых) частиц лекарственного средства. После растворения внутри композиции для доставки лекарственных средств в присутствии придающего растворимость агента растворенное лекарственное средство транспортируется через полупроницаемое покрытие за пределы композиции для доставки лекарственных средств и попадает в целевую воздействующую среду.

Считается, что как размер частиц лекарственного средства, так и способность придающего растворимость агента повышать растворимость лекарственного средства в воздействующей жидкости, которая проникает в композицию для доставки лекарственных средств, оказывают влияние на скорость доставки лекарственного средства из композиции. Не желая быть связанными конкретной теорией, считается, что механизмом транспорта является осмотически облегченная конвекция и/или пассивная диффузия по градиенту концентрации.

Фиг.1 иллюстрирует пример осуществления композиции для доставки лекарственных средств в виде гранулы. В этом варианте осуществления композиция 100 для доставки лекарственных средств является многослойной гранулой. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что множество гранул может быть помещено в капсулу для получения готовой лекарственной формы - многочастичной капсулы. В центре гранулы находится инертный субстрат 110. Инертный субстрат 110 окружен слоем придающего растворимость агента 120. Как показано в этом варианте осуществления, наружный слой гранулы является полупроницаемым покрытием 140. Между слоем придающего растворимость агента 120 и полупроницаемым покрытием 140 расположен слой 130 наночастиц лекарственного средства. Частицы 135 лекарственного средства представлены в виде точечной штриховки только в иллюстративных целях.

Фиг.2 является иллюстрацией теоретического принципа действия гранулы, изображенной на Фиг.1. Не желая быть связанными конкретной теорией, считается, что жидкость 210 воздействующей среды проникает через полупроницаемое покрытие 140 через поры 142. Жидкость 210 проходит через слой 130 наночастиц лекарственного средства без значительного растворения частиц 135 лекарственного средства и контактирует со слоем 120 придающего растворимость агента. Слой 120 придающего растворимость агента растворяется в жидкости 210. Растворенный придающий растворимость агент способствует и/или обеспечивает механизм растворения (ранее нерастворимых) частиц 135 лекарственного средства в жидкости 210, которая проникла в композицию 100. Теперь растворенное лекарственное средство вместе с придающим растворимость агентом 220 выходит из композиции 100 для доставки лекарственных средств под действием осмотически облегченной конвекции и/или пассивной диффузии, как показано стрелками 225.

Композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения может быть изготовлена в виде различных пероральных лекарственных форм. Подходящие пероральные лекарственные формы включают без ограничений гранулы или пеллеты, помещенные в капсулы, гранулы, пилюли, суспензии, все таблетки или облатки. Ссылки на неограничивающие определения вышеупомянутых лекарственных форм могут быть найдены в Руководстве по применению стандартов Центра по оценке и изучению лекарственных средств (CDER) (2006). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение является капсулой, содержащей гранулы или пеллеты.

В соответствии с вариантом осуществления в виде гранул композиция включает инертный субстрат, придающий растворимость агент, частицы лекарственного средства и одно или несколько полупроницаемых покрытий.

В варианте осуществления в виде гранул, центр гранулы включает инертный субстрат. Под термином «инертный» имеется в виду, что данный субстрат не вступает в химические реакции с лекарственным средством в композиции для доставки лекарственных средств. Инертный субстрат обеспечивает основу для слоя агента, придающего растворимость. Инертный субстрат может также способствовать созданию градиента осмотического давления, который устанавливается с одной стороны полупроницаемого покрытия. Субстрат изготавливается из материала-носителя или комбинаций материалов-носителей. Материал-носитель является любым растворимым или нерастворимым биологически приемлемым материалом, таким как сахароза или крахмал. Типичным материалом-носителем являются гранулы NON-PAREIL®, такие как сахарные сферы НФ, имеющие одинаковый диаметр, как, например, сахарные сферы производства компании JRS Pharma LP (Patterson, NY).

В вариантах осуществления изобретения, альтернативных гранулам, инертный субстрат может быть заменен придающим растворимость агентом, комбинацией придающего растворимость агента, смешанного со связующим веществом или носителем, частицами лекарственного средства или комбинацией частиц лекарственного средства, смешанных со связующим веществом или носителем.

В других вариантах осуществления лекарственных форм инертный субстрат может, например, полностью отсутствовать, например, в прессованной или матричной таблетке.

Композиция для доставки лекарственных средств включает придающий растворимость агент. Придающий растворимость агент является стандартным и присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы растворить частицы лекарственного средства в жидкости воздействующей среды. Как описано выше, придающий растворимость агент растворяется в жидкости, которая проникла в композицию для доставки лекарственных средств. Наличие растворенного придающего растворимость агента обеспечивает механизм для растворения частиц лекарственного средства (которые плохо растворимы или имеют низкую естественную растворимость в воздействующей жидкости).

В соответствии с вариантами осуществления в виде различных лекарственных форм придающий растворимость агент смешан со связующим веществом и образует часть ядра гранулы, является слоем, который прилегает к и расположен вокруг инертного субстрата (например, ядра в виде сахарной сферы), является слоем, который расположен между слоем лекарственного средства и полупроницаемой мембраной, или смешан с другими компонентами композиции, в тех случаях, когда лекарственная форма является прессованной таблеткой или матричной таблеткой.

В вариантах осуществления изобретения, где придающий растворимость агент является слоем, который окружает или расположен вокруг гранулы, предполагается, что слой придающего растворимость агента может иметь незначительные дефекты, разрывы, трещины, щели или отверстия, и что он может не быть полностью и абсолютно окружающим.

В некоторых вариантах осуществления изобретения придающий растворимость агент является поверхностно-активным агентом или изменяющим pH агентом.

В тех вариантах осуществления изобретения, где придающий растворимость агент является поверхностно-активным агентом, теоретически предполагается, что механизмом, при помощи которого он растворяет лекарственное средство, является стимулирование растворения частиц лекарственного средства, образование мицелл или даже образование самоассоциирующих коллоидных структур. За счет обеспечения механизма растворения лекарственных средств в жидкостях, в которых эти лекарственные средства иначе имели бы низкую естественную растворимость, композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения доставляет в воздействующую среду раствор лекарственного средства с более высокой концентрацией, чем та, которая определяется естественной растворимостью этого лекарственного средства в воздействующей жидкости.

Мицеллы представляют собой водорастворимые агрегаты молекул, имеющих гидрофобные и гидрофильные части (так называемые амфифильные молекулы), которые соединяются самопроизвольно. Такие мицеллы могут существовать в виде небольших сфер, эллипсоидов или длинных цилиндров и также могут состоять из бислоев с двумя параллельными слоями амфифильных молекул. Такие двухслойные мицеллы обычно принимают форму сферических везикул с водной полостью внутри. Конкретный поверхностно-активный агент выбирается, в частности, на основе его коэффициента мицеллярного поглощения, который определяется как количество поверхностно-активного вещества, необходимое для растворения определенного количества лекарственного средства.

Примеры поверхностно-активных агентов включают без ограничений ионные (например, анионные, катионные и цвиттерионные) и неионные поверхностно-активные агенты. Примеры анионных (основанных на сульфат-, сульфонат- или карбоксилат-анионах) поверхностно-активных агентов включают додецилсульфат натрия (SDS), лаурилсульфат аммония, лаурилсульфат натрия (SLS) и другие соли алкилсульфатов, лаурет сульфат натрия, также известный как этерифицированный лаурилсульфат натрия (SLES), алкилбензолсульфонат, различные мыла и соли жирных кислот. Примеры катионных (основанных на катионах четвертичного аммония) поверхностно-активных агентов включают цетилтриметиламмоний бромид (CTAB), также известный как гексадецилтриметиламмоний бромид, и другие соли алкилтриметиламмония, цетилпиридиний хлорид (CPC), полиэтоксилированный талловый амин (POEA), бензалкония хлорид (BAC) и бензетония хлорид (BZT). Примеры цвиттерионных (амфотерных) поверхностно-активных агентов включают додецилбетаин, додецилдиметиламин оксид, кокамидопропилбетаин и кокоамфоглицинат. Примеры неионных поверхностно-активных агентов включают алкил-поли(этиленоксид), сополимеры поли(этиленоксида) и поли(пропиленоксида) (коммерческое наименование полоксамеры или полоксамины), алкилполиглюкозиды, включая октилглюкозид и децилмальтозид, жирные спирты, включая цетиловый спирт и олеиловый спирт, кокамид МЭА, кокамид ДЭА и полисорбаты (коммерчески реализуемые компанией ICI Americas под торговым наименованием Tween®).

Выбор подходящего поверхностно-активного агента осуществляется с учетом физико-химических свойств соответствующего лекарственного средства, таких как наличие и тип ионизируемых функциональных групп, значение pKa, растворимость и профиль pH-растворимость, солеобразующие свойства, гидрофобность, размер молекул, характеристики комплекса образования, химическая стабильность, а также доза и целевая среда доставки лекарственного средства. Если лекарственное средство не содержит функциональную группу, которая является ионизируемой в физиологическом диапазоне значений pH желудочно-кишечного тракта, то поверхностно-активный агент выбирается с учетом гидрофобности и размера молекулы лекарственного средства и способности поверхностно-активного агента придавать растворимость лекарственному средству за счет образования мицелл, молекулярного включения, гидротропии, комплексообразования или молекулярной ассоциации. Если лекарственное средство содержит ионизируемую функциональную группу, то дополнительные факторы, которые необходимо учитывать при выборе поверхностно-активного агента, включают его профиль pH-заряд-растворимость и любой заряд, который несет поверхностно-активный агент. Выявление подходящего поверхностно-активного агента может быть проведено с использованием методов скрининга растворимости лекарственного средства и химической стабильности in vitro, эти методы известны среднему специалисту в данной области техники.

Поверхностно-активный агент присутствует в композиции в количестве, достаточном для повышения растворимости лекарственного средства в воздействующей жидкости, которая проникает в композицию. Поверхностно-активный агент присутствует в количестве от приблизительно 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 12%, 14%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 43%, 46%, 49%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% и 90% от массы композиции. Количество поверхностно-активного агента в композиции также может быть выражено в виде диапазона значений между любыми из вышеперечисленных отдельных процентов.

В тех вариантах осуществления изобретения, где придающий растворимость агент является изменяющим pH агентом, теоретически предполагается, что механизм растворения частиц лекарственного средства включает изменение pH жидкости внутри композиции для доставки лекарственных средств. Изменяющий pH агент смещает pH жидкости, которая проникла в композицию для доставки лекарственных средств, в сторону, способствующую образованию ионизированной формы лекарственного средства, тем самым позволяя лекарственному средству (которое иначе имело бы низкую естественную растворимость в этой жидкости) растворяться. Растворенное лекарственное средство покидает лекарственную форму, проходя через поры полупроницаемого покрытия, и выходит в воздействующую среду в предварительно растворенном виде.

В зависимости от лекарственного средства, изменяющий pH агент является слабой кислотой или слабым основанием. Предпочтительно, изменяющий pH агент является фармацевтически приемлемой органической или неорганической слабой кислотой или основанием.

В варианте осуществления изобретения, где изменяющий pH агент является кислотой, по меньшей мере одна органическая кислота, возможно две или более, присутствуют в качестве изменяющего pH агента. В зависимости от физических и химических свойств лекарственного средства и желаемого профиля доставки предусматривается использование более трех изменяющих pH агентов. Виды органических кислот, которые являются примерами изменяющих pH агентов, включают без ограничений адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, галловую кислоту, глутаровую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и другие органические кислоты, пригодные для использования в фармацевтических средствах, предназначенных для перорального введения, таких как описаны в международной заявке WO 01/032149, включенной в настоящее описание путем ссылки.

В варианте осуществления изобретения, где изменяющий pH агент является основанием, по меньшей мере одно основание, возможно два или более, присутствуют в качестве изменяющего pH агента. В зависимости от физических и химических свойств лекарственного средства и желаемого профиля доставки предусматривается использование более трех изменяющих pH агентов. Виды оснований, которые являются примерами изменяющих pH агентов, включают без ограничений аргинин, лизин, трометамин (TRIS), меглумин, диэтаноламин, триэтаноламин и основания, сопряженные с фармацевтически приемлемыми слабыми кислотами (включая те, которые перечислены выше), такие как карбонат натрия, фосфат натрия, фосфат кальция, тринатриевый цитрат и аскорбат натрия.

Выбор подходящего изменяющего pH агента осуществляется с учетом физико-химических свойств соответствующего лекарственного средства, таких как количество и тип ионизируемых функциональных групп (кислотных или основных), значение pKa функциональных групп, профиль pH-растворимость, солеобразующие свойства, Ksp, химическая стабильность, а также доза и целевая среда доставки лекарственного средства. Для лекарственного средства, содержащего слабоосновную функциональную группу, изменяющий pH агент обычно является органической или неорганической слабой кислотой, обладающей значением pKa, которое предпочтительно по меньшей мере на 1 логарифмическую единицу ниже, чем значение pKa слабоосновной функциональной группы лекарственного средства. Аналогично, для лекарственного средства, содержащего слабокислотную функциональную группу, изменяющий pH агент обычно является органическим или неорганическим слабым основанием, обладающим значением pKa, которое предпочтительно по меньшей мере на 1 логарифмическую единицу выше, чем значение pKa слабокислотной функциональной группы лекарственного средства. Если между лекарственным средством и изменяющим pH агентом возможно солеобразование, то агент, образующий соль с высокой константой произведения растворимости (Ksp), является предпочтительным.

Изменяющий pH агент присутствует в композиции в количестве, достаточном для повышения растворимости лекарственного средства в воздействующей жидкости, которая проникает в композицию. Изменяющий pH агент присутствует в количестве от приблизительно 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 12%, 14%, 17%, 20%, 22%, 25%, 27%, 30%, 31%, 32%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 43%, 46%, 49%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% и 90% от массы композиции. Количество изменяющего pH агента в композиции также может быть выражено в виде диапазона значений между любыми из вышеперечисленных отдельных процентов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция доставляет в воздействующую среду раствор лекарственного средства с более высокой концентрацией, чем та, которая определяется естественной растворимостью этого лекарственного средства в той же воздействующей среде. Другими словами, композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения позволяет осуществлять доставку лекарственного средства в целевую среду в виде раствора, который является эффективно перенасыщенным по сравнению с естественной растворимостью этого лекарственного средства в той же воздействующей жидкости.

В другом варианте осуществления пример композиции настоящего изобретения доставляет в воздействующую среду раствор лекарственного средства с более высокой концентрацией по сравнению с аналогичной композицией, содержащей АФИ, не находящейся в форме наночастиц, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой.

В еще одном варианте осуществления пример композиции настоящего изобретения доставляет в воздействующую среду раствор лекарственного средства с более высокой концентрацией по сравнению с аналогичной композицией, в которой отсутствует придающий растворимость агент, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой.

Композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения доставляет растворенный лекарственное средство с концентрацией, которая составляет 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 510%, 520%, 530%, 540%, 550%, 560%, 570%, 580%, 590%, 600%, 700%, 800% или 1000% от естественной растворимости этого лекарственного средства в воздействующей среде, или от той концентрации, которая достигается аналогичной композицией, содержащей АФИ, не находящейся в форме наночастиц, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой, или от той концентрации, которая достигается аналогичной композицией, в которой отсутствует придающий растворимость агент, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой.

Также заявлено, что композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения может доставлять лекарственное средство в воздействующую среду с коэффициентом 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75, 3,00, 3,25, 3,50, 3,75, 4,00, 4,25, 4,50, 4,75, 5,00, 5,25, 5,50, 5,75, 6,00, 6,25, 6,50, 6,75, 7,00, 7,25, 7,50, 7,75, 8,00, 8,25, 8,50, 8,75, 9,00, 9,25, 9,50, 9,75 или 10,0 раз от естественной растворимости этого лекарственного средства в воздействующей среде, или от той концентрации, которая достигается аналогичной композицией, содержащей АФИ, не находящейся в форме наночастиц, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой, или от той концентрации, которая достигается аналогичной композицией, в которой отсутствует придающий растворимость агент, как описано в Примере 5 для модельной системы с диагностической лекарственной формой.

Лекарственные средства настоящего изобретения включают те химические соединения, которые плохо растворяются в воде. (Используемые здесь термины «химические соединения» и «лекарственные средства» являются взаимозаменяемыми.) Эти химические соединения имеют растворимость в воде не более, чем приблизительно 10 мг/мл при температуре 37°С. В другом варианте осуществления изобретения растворимость химических соединений не превышает приблизительно 1 мг/мл. В другом варианте осуществления изобретения растворимость химических соединений не превышает приблизительно 0,1 мг/мл. Синонимом термина «плохо растворимый» является термин «низкая растворимость в воде». Растворимость в воде для многих лекарственных средств может быть легко найдена в стандартных фармацевтических справочниках, например, справочник Мерк 13ое изд., 2001 (published by Merck & Co., Inc., Rahway, N.J.); Фармакопея США 24ое изд., (USP 24) 2000; Дополнительная Фармакопея 29ое изд., 1989 (published by Pharmaceutical Press, London); и Настольный справочник врача (НСВ) изд. 2005 (published by Medical Economics Co., Montvale, N.J.).

Отдельные химические соединения с низкой растворимостью, как определено здесь, включают лекарственные средства, охарактеризованные в USP 24, NF 19, Фармакопея США, с. 2254-2298 как «слаборастворимые», «очень слаборастворимые», «практически нерастворимые» и «нерастворимые»; и лекарственные средства, охарактеризованные как требующие 100 мл или более воды для растворения 1 г лекарственного средства, как указано в USP 24, NF 19, Фармакопея США, с. 2299-2304.

Соединения настоящего изобретения также включают те соединения, которые обладают низкой естественной растворимостью в жидкости воздействующей среды. Например, воздействующая среда может быть желудочно-кишечным трактом, который в определенных отделах содержит жидкости с различными значениями pH. Сообщается, что pH желудочной жидкости натощак, как правило, находится в интервале от 1 до 2. Сообщается, что pH жидкости тонкого кишечника обычно находится в диапазоне от приблизительно 4,7 до 7,3. Сообщалось, что pH жидкости двенадцатиперстной кишки находится в интервале от приблизительно 4,7 до 6,5, в верхнем отделе тощей кишки оно колеблется в диапазоне от приблизительно 6,2 до 6,7, а в нижнем отделе тощей кишки - от приблизительно 6,2 до 7,3. Соединения настоящего изобретения могут быть такими лекарственными средствами, которые обладают низкой естественной растворимостью в любой из вышеупомянутых воздействующих сред, но которые могут иметь высокую естественную растворимость в другой воздействующей среде. Например, считается, что слабоосновное химическое соединение, такое как клозапин, имеет низкую естественную растворимость в среде с нейтральным значением pH, но значительно более высокую естественную растворимость в среде с кислым значением pH.

Как правило, лекарственные средства, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут также определяться классом лекарственного средства, например, Классом II или Классом IV в соответствии с БКС (Биофармацевтической классификационной системой). Типичные лекарственные средства настоящего изобретения могут также быть определены терапевтическим классом, который включает без ограничений лекарственные средства, представляющие собой абортивные средства, ингибиторы АПФ, α- и β-адренергические агонисты, α- и β-адреноблокаторы, адренокортикальные супрессанты, адренокортикотропные гормоны, средства, удерживающие от употребления алкоголя, ингибиторы альдозоредуктазы, антагонисты альдостерона, анаболики, анальгетики (включая наркотические и ненаркотические анальгетики), андрогены, антагонисты рецепторов ангиотензина II, анорексики, антациды, антигельминтные средства, противоугревые агенты, противоаллергические средства, средства против алопеции, противоамебные средства, антиандрогены, средства против стенокардии, антиаритмические средства, противоартериосклеротические средства, противоартритические/противоревматические средства, противоастматические средства, антибактериальные средства, антибактериальные добавки, антихолинергические средства, антикоагулянты, антиконвульсанты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противодиарейные средства, антидиуретики, антидоты к отравляющим веществам, антидискинетические средства, противоэкземные средства, противорвотные средства, антиэстрогены, противофиброзные средства, антифлатуленты, противогрибковые средства, противоглаукомные агенты, антигонадотропины, средства против подагры, антигистаминные средства, средства против гиперактивности, средства против гиперлипопротеинемии, средства против гиперфосфатемии, противогипертонические средства, антигипертиреоидные агенты, антигипотензивные средства, антигипотиреоидные агенты, противовоспалительные средства, противомалярийные средства, противоманиакальные средства, средства против метгемоглобинемии, противомигренозные средства, антимускариновые средства, противомикобактериальные средства, антибластомные средства и вспомогательные средства, антинейтропенические средства, противоостеопорозные средства, средства против болезни Паджета, антипаркинсонические средства, антифеохромоцитомные агенты, антипневмоцистные средства, средства против гипертрофии предстательной железы, антипротозойные средства, противозудные средства, антипсориазные средства, нейролептики, жаропонижающие средства, антириккетсиозные средства, антисеборейные средства, антисептики/дезинфектанты, антиспазматические средства, антисифилитические средства, средства против тромбоцитемии, антитромботические средства, противокашлевые средства, противоязвенные средства, антиуролитики, антивенины, противовирусные агенты, анксиолитики, ингибиторы ароматазы, вяжущие средства, антагонисты бензодиазепинов, ингибиторы резорбции костной ткани, средства, вызывающее брадикардию, антагонисты брадикинина, бронходилататоры, блокаторы кальциевых каналов, регуляторы кальция, ингибиторы карбоангидразы, кардиотоники, антагонисты холецистокинина (ХЦК), хелатирующие агенты, холелитолитические средства, желчегонные средства, холинергики, ингибиторы холинэстеразы, реактиваторы холинэстеразы, стимуляторы ЦНС, контрацептивы, ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, очищающие рану агенты, противоотечные средства, депигментаторы, супрессанты герпетиформного дерматита, средство, способствующее пищеварению, диуретики, агонисты допаминовых рецепторов, антагонисты допаминовых рецепторов, эктопаразитициды, рвотные средства, ингибиторы энкефалиназы, ферменты, кофакторы ферментов, эстрогены, отхаркивающие средства, антагонисты рецептора фибриногена, фторидные добавки, стимуляторы желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, желудочные цитопротекторы, желудочные ингибиторы протонных помп, ингибиторы желудочной секреции, гастропрокинетики, глюкокортикоиды, ингибиторы α-глюкозидазы, гонадостимулирующие факторы, ингибиторы гормона роста, факторы, стимулирующие выделение гормона роста, стимуляторы роста, гемопоэтины, кроветворные средства, гемолитические средства, кровоостанавливающие средства, антагонисты гепарина, индукторы печеночных ферментов, гепатопротекторы, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, усилители чувствительности рецепторов к инсулину, ионообменные смолы, кератолитики, гормоны, стимулирующие лактацию, слабительные/очищающие средства, антагонисты лейкотриена, агонисты ЛГ-РГ, липотропные вещества, ингибиторы 5-липоксигеназы, супрессанты красной волчанки, ингибиторы матриксных металлопротеиназ, минералокортикоиды, миотики, ингибиторы моноаминоксидазы, муколитики, миорелаксанты, мидриатики, антагонисты наркотических анальгетиков, нейропротекторы, ноотропные средства, НПВС, овариальные гормоны, утеротоники, ингибиторы пепсина, пигментирующие агенты, плазмозамещающие средства, активаторы/открыватели калиевых каналов, прогестогены, ингибиторы пролактина, простагландины, ингибиторы протеаз, радиоактивные фармацевтические средства, ингибиторы 5α-редуктазы, стимуляторы дыхания, ингибиторы обратной транскриптазы, седативные/снотворные средства, антиагрессивные средства, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, агонисты серотониновых рецепторов, антагонисты серотониновых рецепторов, ингибиторы захвата серотонина, аналоги соматостатина, тромболитики, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, тироидные гормоны, тиреотропные гормоны, токолитики, ингибиторы топоизомераз I и II, урикозурические средства, вазомодуляторы, включая вазодилататоры и вазоконстрикторы, вазопротекторы, ингибиторы ксантиноксидазы, и их комбинации.

Дополнительные примеры пригодных для использования лекарственных средств включают без ограничений ацетогексамид, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, аллопуринол, атропин, бензтиазид, карпрофен, карведилол, целекоксиб, хлордиазэпоксид, хлорпромазин, клонидин, клозапин, кодеин, кодеина фосфат, кодеина сульфат, деракоксиб, диацереин, диклофенак, дилтиазем, доцетаксел, эстрадиол, этодолак, этопозид, эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенпрофен, фентиазак, флурбипрофен, гризеофульвин, галоперидол, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, лоразепам, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, мелоксикам, метоксален, метилпреднизолон, морфин, морфина сульфат, напроксен, ницерголин, нифедипин, нифлумовую кислоту, оланзапин, оксапрозин, оксазепам, оксифенбутазон, паклитаксел, палперидон, фениндион, фенобарбитал, пироксикам, пирпрофен, преднизолон, преднизон, прокаин, прогестерон, пириметамин, рисперидон, рофекоксиб, азенапин, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфизоксазол, сулиндак, супрофен, такролимус, темазепам, тиапрофеновую кислоту, тиломизол, толметик, вальдекоксиб, вориностат и зипрасидон.

Еще дополнительные примеры лекарственных средств включают без ограничений аценокумарол, ацетилдигитоксин, анетол, анилеридин, бензокаин, бензонатат, бетаметазон, бетаметазона ацетат, бетаметазона валерат, бисакодил, бромдифенгидрамин, бутамбен, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлорбутанол, хлорокрезол, хлорпромазин, клиндамицина пальмитат, клиохинол, клопидогрель, кортизона ацетат, циклизина гидрохлорид, ципрогептадина гидрохлорид, демеклоциклин, диазепам, дибукаин, дигитоксин, дигидроэрготамин мезилат, диметистерон, дисульфурам, докузат кальция, дигидрогестерон, эналаприлат, эрготамина тартрат, эритромицин, эритромицин эстолат, флуметазона пивалат, флуоцинолон ацетонид, флуорометолон, флуфеназина энантат, флурандренолид, гуайфенезин, галазон, гидрокортизон, левотироксин натрия, метиклотиазид, миконазол, миконазол нитрат, нитрофуразон, нитромерсол, оксазепам, пентазоцин, пентобарбитал, примидон, хинин сульфат, станозолол, сульконазола нитрат, сульфадиметоксин, сульфаэтидол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, такролимус, тестостерон, триазолам, трихлорметиазид и триоксален.

Лекарственное средство в композиции содержится в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 90% по массе, например, между 20% и 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество лекарственного средства составляет 0,1%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% и 90% от общей массы композиции. Количество лекарственного средства в композиции также может быть выражено в виде диапазона значений между любыми из вышеперечисленных отдельных процентов.

В типичном варианте осуществления изобретения лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую гранулы, гранулы могут также включать один или несколько изолирующих слоев. Изолирующий слой служит для защиты слоя лекарственного средства от слоев других компонентов. Примеры компонентов изолирующего слоя включают водорастворимую систему пленочного покрытия, реализуемую компанией Colorcon, Inc. (West Point, PA) под торговым наименованием Opadry®.

Частицы лекарственного средства настоящего изобретения имеют по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на их поверхности. Поверхностные стабилизаторы, используемые в настоящем изобретении, физически присоединяются или связываются с поверхностью лекарственного средства, находящегося в форме наночастиц, но не вступают в химические реакции с частицами лекарственного средства. Поверхностные стабилизаторы присутствуют в количестве, достаточном для существенного предотвращения агрегации или агломерации частиц лекарственного средства во время образования и/или при повторном диспергировании частиц лекарственного средства в воздействующей среде. Хотя некоторые соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении в качестве поверхностных стабилизаторов, могут также быть пригодны для использования в качестве придающих растворимость агентов настоящего изобретения, количества таких соединений, необходимые для того, чтобы они выполняли свою функцию в качестве поверхностных стабилизаторов, являются, как правило, недостаточными для того, чтобы обеспечить существенное растворение частиц лекарственного средства в жидкости воздействующей среды. Кроме того, как указано в настоящем описании, поверхностный стабилизатор настоящего изобретения адсорбирован на поверхности частицы лекарственного средства.

Примеры поверхностных стабилизаторов включают без ограничений известные органические и неорганические фармацевтические инертные наполнители, а также пептиды и белки. Такие инертные наполнители включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, естественные продукты и поверхностно-активные вещества. Пригодные для использования поверхностные стабилизаторы включают неионные поверхностные стабилизаторы, анионные поверхностные стабилизаторы, катионные поверхностные стабилизаторы и цвиттерионные поверхностные стабилизаторы. Комбинации, состоящие из более чем одного поверхностного стабилизатора, могут быть использованы в настоящем изобретении.

Типичные примеры поверхностных стабилизаторов включают без ограничений вышеупомянутые химические соединения по отдельности или в комбинации: гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ); диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS); лаурилсульфат натрия (SLS), также известный как додецилсульфат натрия (SDS); гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) класса SL (2% (масс./об.) водный раствор вязкостью от 2,0 до 2,9 мПз при 20°С, Nippon Soda Co., Ltd.); поливинилпирролидон (ПВП), такой как Kollidone® K12 фирмы BASF, также известный как Plasdone® C-12 фирмы ISP Technologies, Inc. (USA), Kollidone® K17 фирмы BASF, также известный как Plasdone® C-17 фирмы ISP Technologies, Inc. (USA), Kollidone® K29/32 фирмы BASF, также известный как Plasdone® C-29/32 фирмы ISP Technologies, Inc. (USA); дезоксихолат натрия; блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида, общеизвестные как полоксамеры, которые поставляются на рынок фирмой BASF под торговым наименованием Pluronic® (в Европе продается под торговым наименованием Lutrol®) и включают Pluronic® F 68, также известный как полоксамер 188, Pluronic® F 108, также известный как полоксамер 338, Pluronic® F 127, также известный как полоксамер 407; бензалкония хлорид, также известный как алкилдиметилбензиламмоний хлорид; сополимеры винилпирролидона и винилацетата, общеизвестные как коповидон, продаваемые под торговым наименованием Plasdone® S-630 фирмой ISP Technologies, Inc. (USA); лецитин; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, общеизвестные как полиоксиэтиленсорбитан 20 монолаурат, также известный как «полисорбат 20», полиоксиэтиленсорбитан 20 монопальмитат, также известный как «полисорбат 40», полиоксиэтиленсорбитан 20 моноолеат, также известный как «полисорбат 80», реализуемые компанией ICI Americas под торговым наименованием Tween® 20, Tween® 40 и Tween® 80, соответственно; альбумин; лизоцим; желатин; макрогола 15 гидроксистеарат, продаваемый как Solutol® 15 фирмой BASF; тилоксапол и полиэтоксилированное касторовое масло, реализуемое под торговым наименованием Cremophor® EL фирмой BASF.

Другие поверхностные стабилизаторы включают без ограничений гидроксипропилцеллюлозу, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, казеин, декстран, гуммиарабик, холестерин, трагакантовую камедь, стеариновую кислоту, бензалкония хлорид, стеарат кальция, глицеролмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующий воск, сорбитановые сложные эфиры, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000); полиэтиленгликоли (например, Carbowax 3550® и Carbowax 934® (Union Carbide)), полиоксиэтиленовые стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон); полоксамины, например, Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным в результате последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, который представляет собой алкил арил полиэфир сульфонат (Dow); Crodestas F-110®, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол) также известный как Olin-10G®, или Surfactant 10-G®, (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); и SA9OHCO, который представляет собой C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-ноил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; n-октил-β-D-глюкопиранозид; октил-β-D-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, ПЭГ-производное холестерина, ПЭГ-витамин A, ПЭГ-витамин E и тому подобное.

Дополнительные примеры пригодных для использования поверхностных стабилизаторов включают без ограничений полимеры, биополимеры, полисахариды, полимеры на основе целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды, поли-н-метилпиридиний хлорид, антрилпиридиний хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид (PMMTMABr), гексадецилтриметиламмоний бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат.

Еще дополнительные примеры пригодных для использования поверхностных стабилизаторов включают без ограничений катионные липиды, соединения сульфония, фосфония и четвертичного аммония, стеарилтриметиламмоний хлорид, бензил-ди(2-хлороэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид или бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, С12-15диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний хлорид или бромид, N-алкил(С12-18)диметилбензил аммоний хлорид, N-алкил(С14-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, N-алкил и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриматиламмония и соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, этоксилированная соль алкиламидоалкилдиалкиламмония и/или этоксилированная соль триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмоний хлорид, N-дидецилдиметиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний, хлорид моногидрат, N-алкил(C12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид и додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензолалкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С12, С15, С17 триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (DADMAC), диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид (реализуемый компанией Henkel Corporation под торговым наименованием ALIQUAT® 336), поликватерниум-10, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые сложные эфиры (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалкония хлорид, соединения стеаралконий хлорида (такие как стеарилтримоний хлорид и ди-стеарилдимоний хлорид), цетилпиридиний бромид или хлорид, соли галидов четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, соли алкилпиридина; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,N-диалкиламиноалкилакрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламин ацетат, стеариламин ацетат, соль алкилпиридина и соль алкилимидазолина, и оксиды аминов; соли имидазолина; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмоний хлорид] и поли-[N-метилвинилпиридиний хлорид]; и катионная гуаровая смола.

Дополнительные примеры поверхностных стабилизаторов подробно описаны в The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Pharmaceutical Press, 2005), опубликованной совместно Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании. Поверхностные стабилизаторы являются коммерчески доступными и/или могут быть получены с помощью методов, известных из уровня техники. Описания типичных поверхностных стабилизаторов приводятся в McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, Allied Publishing Co., New Jersey, 2004 и Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Amsterdam, 1993; Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); и J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990); включенных в данную заявку путем ссылки.

Примеры способов получения наночастиц соединений описаны в патенте США № 5145684, полное содержание которого включено в данную заявку путем ссылки. Желаемый эффективный средний размер частиц настоящего изобретения может быть получен путем управления процессом уменьшения размера частиц, например, путем регулирования времени измельчения и количества добавляемого поверхностного стабилизатора. Рост кристаллов и агрегация частиц могут быть минимизированы путем механического измельчения или осаждения композиции при низких температурах, измельчения в присутствии или с добавлением поверхностного стабилизатора после уменьшения размера и выдерживания конечной композиции при низких температурах.

Механическое измельчение лекарственного средства в водном растворе с целью получения дисперсии наночастиц включает диспергирование соединения в воде с последующим применением механических средств в присутствии абразивной среды для уменьшения размера частиц химического соединения до желаемого эффективного среднего размера частиц. Размеры частиц лекарственного средства могут быть эффективно уменьшены в размере в присутствии поверхностного стабилизатора. Альтернативно, лекарственное средство может быть приведено в контакт с двумя или более поверхностными стабилизаторами после истирания. Другие соединения, такие как объемообразующий агент, могут быть добавлены к смеси лекарственное средство/поверхностный стабилизатор во время процесса уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или в периодическом режиме. Получаемая в результате дисперсия наночастиц лекарственного средства может быть высушена распылением и введена в рецептуру желаемой лекарственной формы.

Примеры используемых измельчающих устройств включают измельчители с низким энергопотреблением, такие как вальцовая дробилка, дисковый истиратель, вибрационная мельница и шаровая мельница, и измельчители с высоким энергопотреблением, такие как мельницы Dyno, Netzsch, DC и планетарные мельницы. Измельчители с абразивной средой включают песочные мельницы и бисерные мельницы. При измельчении с абразивной средой лекарственное средство помещают в резервуар вместе с диспергирующей средой (например, водой) и по меньшей мере двумя поверхностными стабилизаторами. Смесь циркулирует через камеру, содержащую абразивную среду и вращающийся вал/лопастную мешалку. Вращающийся вал перемешивает абразивную среду, которая подвергает соединение соударению и воздействию сдвигающих сил, что приводит к уменьшению размера частиц.

Примеры абразивных сред включают среды, частицы которых имеют практически сферическую форму, такие как бусины, состоящие в основном из полимерной смолы. В другом варианте осуществления изобретения частицы абразивной среды содержат ядро, имеющее покрытие из полимерной смолы, нанесенное на него. Другие примеры абразивных сред включают практически сферические частицы из стекла, оксида металла или керамики.

Как правило, пригодные для использования полимерные смолы являются химически и физически инертными, практически не содержат металлов, растворителей и мономеров и обладают прочностью и устойчивостью к истиранию, достаточными для того, чтобы они могли избежать раскалывания или раздавливания во время измельчения. Пригодные для использования полимерные смолы включают, без ограничений, сшитые полистиролы, такие как полистирол сшитый дивинилбензолом; сополимеры стирола, например, абразивные среды PolyMill® (Elan Pharma International Ltd.); поликарбонаты; полиацетали, например, абразивные среды Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.); полимеры и сополимеры винилхлорида; полиуретаны; полиамиды; поли(тетрафторэтилены), например, полимеры Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.) и другие фторполимеры; полиэтилены высокой плотности; полипропилены; простые и сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетатцеллюлоза; полигидроксиметакрилат; полигидроксиэтилакрилат и силиконсодержащие полимеры, такие как полисилоксаны. Полимер может быть биоразлагаемым. Примеры биоразлагаемых полимеров включают поли(лактиды), поли(гликолидные) сополимеры лактидов и гликолид, полиангидриды, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(иминокарбонаты), сложные полиэфиры N-ацилгидроксипролина, сложные полиэфиры N-пальмитоилгидроксипролина, сополимеры этилена и винилацетата, поли(ортоэфиры), поли(капролактоны) и поли(фосфазены). В случае биоразлагаемых полимеров примеси самой среды могут успешно метаболизироваться in vivo в биологически приемлемые продукты, которые могут выводиться из организма.

Размеры частиц абразивной среды предпочтительно находятся в диапазоне от приблизительно 10 мкм до приблизительно 3 мм. Для тонкого измельчения размеры частиц абразивной среды обычно находятся в диапазоне от приблизительно 20 мкм до приблизительно 2 мм. В другом варианте осуществления изобретения размеры частиц абразивной среды находятся в диапазоне от приблизительно 30 мкм до приблизительно 1 мм. В другом варианте осуществления изобретения размеры частиц абразивной среды составляют приблизительно 500 мкм. Полимерная смола может иметь плотность от приблизительно 0,8 до приблизительно 3,0 г/мл.

Другим способом получения желаемого лекарственного средства в форме наночастиц является микропреципитация. Этот способ представляет собой приготовление стабильных дисперсий лекарственных средств в присутствии поверхностных стабилизаторов и одного или нескольких агентов, повышающих коллоидную стабильность, без каких-либо следов токсичных растворителей или растворенных примесей тяжелых металлов. Приводимый в качестве примера способ включает (1) растворение соединения в подходящем растворителе; (2) добавление раствора, полученного на этапе (1), в раствор, содержащий поверхностный стабилизатор для получения прозрачного раствора; и (3) осаждение раствора, полученного на этапе (2), с использованием соответствующего осадителя. После осуществления данного способа может быть проведено удаление любой образующейся соли, если она присутствует, с помощью диализа или диафильтрации и концентрации дисперсии обычным способом. Получаемая в результате дисперсия наночастиц лекарственного средства может быть высушена распылением и введена в рецептуру желаемой лекарственной формы.

Другим способом получения желаемого лекарственного средства в форме наночастиц является гомогенизация. Как и при осаждении, в этом методе не используется абразивная среда. Вместо этого лекарственное средство, поверхностный стабилизатор(ы) и носитель - «смесь» (или, в альтернативном варианте осуществления изобретения, лекарственное средство и носитель с поверхностным стабилизатором, добавляемым после уменьшения размера частиц) образуют технологический поток, направляемый в зону процесса, которая в микрофлюидайзере (Microfluidizer®) (Microfluidics Corp.) называется камерой взаимодействия. Подлежащая обработке смесь вводится в насос, а затем выталкивается. Загрузочный клапан микрофлюидайзера прогоняет воздух через насос. После того как насос заполняется смесью, загрузочный клапан закрывают и смесь проталкивается через камеру взаимодействия. Геометрия камеры взаимодействия производит мощное усилие сдвига, ударную силу и кавитацию, которые уменьшают размер частиц. Внутри камеры взаимодействия находящаяся под давлением смесь разделяется на два потока и разгоняется до очень высоких скоростей. Образующиеся струи затем направляются навстречу друг другу и сталкиваются в зоне взаимодействия. Получаемый в результате продукт имеет очень мелкий и однородный размер частиц.

Распределение частиц лекарственного средства, получаемых любым из вышеописанных типовых методов, имеет эффективный средний размер частиц менее чем или приблизительно 2000 нм (2 мкм), 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм (1 мкм), 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 150 нм, 100 нм, 75 нм и 50 нм (нм = нанометры или 10-9 м).

Распределение частиц лекарственного средства также характеризуется D90. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, D90 распределения частиц лекарственного средства составляет менее чем или приблизительно 5000 нм, 4900 нм, 4800 нм, 4700 нм, 4600 нм, 4500 нм, 4400 нм, 4300 нм, 4200 нм, 4100 нм, 4000 нм, 3900 нм, 3800 нм, 3700 нм, 3600 нм, 3500 нм, 3400 нм, 3300 нм, 3200 нм, 3100 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2150 нм, 2100 нм, 2075 нм, 2000 нм (2 мкм), 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм (1 мкм), 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 150 нм, 100 нм, 75 нм и 50 нм.

Композиция для доставки лекарственных средств включает одно или несколько полупроницаемых покрытий, которые не оказывают отрицательного влияния на лекарственное средство, организм животного или хозяина. Полупроницаемое покрытие существенным образом препятствует выходу частиц лекарственного средства из композиции для доставки лекарственных средств, но позволяет растворенным лекарственным средствам высвобождаться из композиции. В одном варианте осуществления изобретения полупроницаемое покрытие является наружным слоем композиции.

Полупроницаемое покрытие присутствует в композиции для доставки лекарственных средств в количестве, которое находится в интервале от 1% до 50% и количествах между этими значениями, например, 1%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 22%, 25%, 30%, 35%, 40% и 50% от общей массы композиции для доставки лекарственных средств. Количество полупроницаемого покрытия в композиции может также быть выражено в виде диапазона значений между любыми из вышеперечисленных отдельных процентов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения полупроницаемое покрытие является микропористым покрытием с контролируемой пористостью, одним или несколькими водонабухающими полимерами или их комбинацией.

Микропористое покрытие с контролируемой пористостью включает (1) полимер, который нерастворим в воздействующей среде, (2) порообразующую добавку, растворимую в воздействующей среде и диспергированную по всему микропористому покрытию, и, в некоторых случаях, (3) другие фармацевтические инертные наполнители. Подходящие примеры микропористых покрытий с контролируемой пористостью описаны в международной заявке WO 2001/032149, включенной в настоящее описание путем ссылки.

Микропористое покрытие с контролируемой пористостью, если смотреть на него с помощью сканирующего электронного микроскопа, визуально выглядит как губкоподобная структура, состоящая из многочисленных открытых и закрытых клеток, которые образуют прерывистую переплетенную сеть пустот. Физические характеристики микропористого покрытия с контролируемой пористостью, т.е. сеть открытых и закрытых клеток, служат и как место проникновения воздействующей жидкости, и как место выхода растворенного лекарственного средства. Поры могут быть непрерывными порами, имеющими отверстия на обеих сторонах микропористого покрытия с контролируемой пористостью (т.е. внутренняя поверхность обращена к центру композиции для доставки лекарственных средств, а наружная поверхность обращена к воздействующей среде). Поры могут быть соединены между собой извилистыми ходами правильных и неправильных форм, включая изогнутые, изогнуто-линейные, беспорядочно ориентированные непрерывные поры, заблокированные соединенные поры и другие пористые ходы, различимые при исследовании под микроскопом. Как правило, микропористое покрытие с контролируемой пористостью характеризуется размером поры, количеством пор, извилистостью микропористого хода и пористостью, которая связана с размером и количеством пор. Размер поры микропористого покрытия с контролируемой пористостью легко определить, измерив диаметр наблюдаемой поры на поверхности материала под электронным микроскопом. Как правило, могут быть использованы материалы, имеющие от приблизительно 5% до приблизительно 95% пор и имеющие размер поры от приблизительно 10 ангстрем до приблизительно 100 микрон. Микропористое покрытие с контролируемой пористостью при нахождении в воздействующей среде, имеет небольшой коэффициент отражения растворенного вещества, σ, и обладает плохими показателями полупроницаемости при помещении в стандартную осмотическую ячейку.

Примеры полимеров, которые являются нерастворимыми в воздействующей среде и содержат микропористое покрытие с контролируемой пористостью, включают полимеры на основе целлюлозы, метакрилаты и фталаты.

В частности, примеры полимеров включают ацетаты целлюлозы, имеющие степень замещения (СЗ), означающую среднее количество гидроксильных групп на ангидроглюкозное звено полимера, замененных замещающей группой, до 1 и содержание ацетила до 21%; диацетатцеллюлозу, имеющую СЗ от 1 до 2 и содержание ацетила от 21 до 35%; триацетатцеллюлозу, имеющую СЗ от 2 до 3 и содержание ацетила от 35 до 44,8%; пропионат целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 1,5 до 7% и содержание пропионила от 39,2 до 45% и содержание гидроксила от 2,8 до 5,4%; ацетобутират целлюлозы, имеющий СЗ 1,8 и содержание ацетила от 13 до 15% и содержание бутирила от 34 до 39%; ацетатцеллюлозу, имеющую содержание ацетила от 2 до 99,5%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксила от 0,5 до 4,7%; триацетилаты целлюлозы, имеющие СЗ от 2,9 до 3, такие как тривалерат целлюлозы, трилаурат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, трисукцинат целлюлозы, тригептилат целлюлозы, трикаприлат целлюлозы, триоктаноат целлюлозы и трипропионат целлюлозы; сложные диэфиры целлюлозы, имеющие низкую степень замещения и получаемые путем гидролиза соответствующего сложного триэфира с образованием диацилатов целлюлозы, имеющих СЗ от 2,2 до 2,6, таких как дикаприлат целлюлозы и дипентанат целлюлозы; и сложные эфиры, получаемые из ацилангидридов или ацилированных кислот в реакции эстерификации с образованием сложных эфиров, содержащих различные ацильные группы, присоединенные к одному полимеру на основе целлюлозы, такие как ацетат валерат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, пропионат сукцинат целлюлозы, ацетат октаноат целлюлозы, валерат пальмитат целлюлозы, ацетат пальмитат целлюлозы и ацетат гептаноат целлюлозы и тому подобное.

Дополнительные примеры полимеров включают ацетат ацетоацетат целлюлозы, ацетат хлорацетат целлюлозы, ацетат фуроат целлюлозы, диметоксиэтил ацетат целлюлозы, карбоксиметокси-пропионат ацетат целлюлозы, ацетат бензоат целлюлозы, бутират нафтилат целлюлозы, метилцеллюлоза ацетат метилцианоэтил целлюлозы, ацетат метоксиацетат целлюлозы, ацетат этоксиацетат целлюлозы, ацетат диметилсульфамат целлюлозы, этилцеллюлозу, диметилсульфамат этилцеллюлозы, ацетат п-толуол сульфонат целлюлозы, ацетат метилсульфонат целлюлозы, ацетат дипропилсульфамат целлюлозы, ацетат бутилсульфонат целлюлозы, ацетат лаурат целлюлозы, ацетат стеарат целлюлозы, ацетат метилкарбамат целлюлозы, ацетатный агар, триацетат бета-глюкан ацетат амилозы, триацетат бета-глюкана, ацетальдегид диметил ацетат, ацетат этилкарбамат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат диметиламиноацетат целлюлозы, ацетат этилкарбонат целлюлозы, сополимеры поливинилметилового эфира, ацетат целлюлозы с ацетилированной гидроксиэтилцеллюлозой гидроксилированный этиленвинилацетат, полиортоэфиры, полиацетали, полупроницаемую полигликолевую или полимолочную кислоту и их производные, избирательно проницаемой связанные полиэлектролиты, полимеры акриловой и метакриловой кислоты и их сложные эфиры, пленку, образующую материалы с водопоглощением от одного до пятидесяти процентов по массе при температуре окружающей среды с в настоящий момент предпочтительным водопоглощением менее тридцати процентов, ацилированные полисахариды, ацилированные крахмалы, полимерные материалы, содержащие ароматический азот и проницаемые для водных жидкостей, мембраны, изготовленные из полимерных эпоксидов, сополимеры алкиленоксидов и алкилглицидиловых эфиров, полиуретаны и тому подобное. Добавки различных полимеров также могут быть использованы.

Описанные полимеры известны из уровня техники, или они могут быть приготовлены в соответствии с методиками, описанными в Encyclopedia of Polymer Science and Technology том 3, стр. 325-354 и 459 и 549, изданной Interscience Publishers, Inc., New York, в Handbook of Common Polymers (авторы Scott, J. R. и Roff, W. J.), изданной в 1971 г CRC Press, Cleveland, Ohio; и в патентах США № 3133132, 3173876, 3276586, 3541055, 3541006 и 3546142.

Порообразующая добавка определяет пористость микропористого покрытия с контролируемым высвобождением. Пористость микропористого покрытия с контролируемым высвобождением может быть сформирована in situ путем удаления порообразующей добавки с помощью ее растворения или вымывания, что позволяет получить микропористое покрытие непосредственно в процессе работы системы. Поры также могут быть сформированы до начала работы системы при помощи газообразования в растворах вулканизирующихся полимеров, что приводит к образованию пустот и пор в конечной форме покрытия. Порообразующая добавка может быть твердой или жидкой.

В соответствии с типичными вариантами осуществления изобретения примером порообразующей добавки, растворимой в воздействующей среде, является порообразующая добавка, реализуемая компанией Colorcon, Inc. (West Point, PA) под торговым наименованием Opadry®.

В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения, порообразующие добавки включают, без ограничений, ГПМЦ, ПВП, многоатомные спирты или сахара.

В еще других вариантах осуществления изобретения порообразующая добавка является неорганическим или органическим соединением. Порообразующие добавки, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают порообразующие добавки, которые могут быть извлечены без каких-либо химических изменений в полимере. Твердые добавки включают соли щелочных металлов, такие как хлорид натрия, бромид натрия, хлорид калия, сульфат калия, фосфат калия, бензоат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, нитрат калия и тому подобное. Соли щелочноземельных металлов, такие как хлорид кальция, нитрат кальция и тому подобное. Соли переходных металлов, такие как хлорид железа, сульфат железа, сульфат цинка, хлорид меди и тому подобное. Вода может быть использована в качестве порообразователя. Порообразующие добавки включают органические химические соединения, такие как сахариды. Сахариды включают сахара сахарозу, глюкозу, фруктозу, маннозу, галактозу, альдогексозу, альтрозу, талозу, лактозу, моносахариды, дисахариды и водорастворимые полисахариды. Также сорбит, маннит, органические алифатические и ароматические спирты, включая диолы и полиолы, которые представлены многоатомными спиртами, поли(алкиленгликолями), полигликолями, алкиленгликолями, поли(α,ω)алкилендиолами, сложными эфирами алкиленгликолей, поливиниловым спиртом, поливинилпирролидоном, и водорастворимые полимерные материалы. Поры также могут быть сформированы в микропористом покрытии путем испарения компонентов в растворе полимера или путем проведения в растворе полимера химических реакций, в которых выделяются газы, перед нанесением или во время нанесения раствора на массу, образующую ядро, что приводит к образованию полимерной пены, служащей микропористым покрытием настоящего изобретения. Порообразующие добавки являются нетоксичными, и после их удаления образуются каналы, которые заполняются жидкостью. В предпочтительном варианте осуществления изобретения нетоксичные порообразующие добавки выбраны из группы, состоящей из неорганических и органических солей, углеводов, полиалкиленгликолей, поли(α,ω)алкилендиолов, сложных эфиров алкиленгликолей и гликолей, которые используются в биологической среде.

Процессы получения микропористых покрытий описаны в Synthetic Polymer Membranes (R. E. Kesting), 1971 г., главы 4 и 5, изданной McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, том 18, с. 373-455, 1934 г; Polymer Eng. And Sci том 11 No. 4, с. 284-288, 1971 г; J. Appl. Poly. Sci., том 15, с. 811-829, 1971 г; и патентах США № 3565259, 3615024, 3751536, 3801692, 3852224 и 3849528.

Массовый процент порообразующей добавки в микропористом покрытии с контролируемой пористостью составляет от приблизительно 0,5%, 0,75%, 1,0%, 1,3%, 1,5%, 1,7%, 1,9%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 13%, 15%, 17%, 19%, 21%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 41%, 43%, 45%, 47%, 49% и 50%. Количество порообразующей добавки в композиции также может быть выражено в виде диапазона значений между любыми из вышеперечисленных отдельных процентов.

В еще одном варианте осуществления изобретения полупроницаемое покрытие содержит один или несколько водонабухающих полимеров. Водонабухающие полимеры образуют гидрофильный матрикс, который существенно препятствует высвобождению частиц лекарственного средства, одновременно обеспечивая выход растворенного лекарственного средства в воздействующую среду. При контакте с воздействующей средой эти полимеры впитывают жидкость и набухают, образуя вязкий гель.

Примеры водонабухающих полимеров включают систему метилцеллюлозы и гипромеллозы - водорастворимых эфиров целлюлозы, продаваемую The Dow Chemical Company (Midland, Michigan, USA) под наименованием MethocelTM.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения.

ПРИМЕР 1

Типичная композиция для доставки лекарственных средств для нейтрального химического соединения в соответствии с настоящим изобретением включает следующее:

Ингредиент Компонент мг/доза
Сахарная сфера Инертное ядро 83,01
Лаурилсульфат натрия Придающий растворимость агент 39,06
Surelease® Нерастворимый в воде полимер 19,25
Opadry® Порообразователь 2,139
Докузат натрия Стабилизатор 0,375
Гипромеллоза Стабилизатор 1,250
Pearlitol® Диспергирующий агент 5,000
Активный ингредиент Такролимус 5,000

и производится следующим образом:

Приблизительно от 1100 г до 2300 г 20-30% (масс./масс.) раствора лаурилсульфата натрия (SLS) напыляли на 1000 г сахарных сфер размером 30-35 меш. Такролимус в форме наночастиц был преобразован в исходную дисперсию для покрытия (ИДП). ИДП включала водную коллоидную дисперсию такролимуса, дополнительные антикоагулянты и диспергирующий агент. Приблизительно 1200 г 5% (масс./масс.) дисперсии для покрытия напыляли на покрытые SLS гранулы. На заключительном этапе приблизительно 1600 г дисперсии 15% (масс./масс.) нерастворимого в воде полимера и порообразователя (отношение нерастворимого в воде полимера к порообразователю 90:10) наносили на 1500 г покрытых ИДП гранул. Покрытые гранулы сушили в печи в течение 3 часов.

ПРИМЕР 2

Пример 2 представляет собой сравнение между собой композиции для доставки лекарственных средств, содержащей придающий растворимость агент, композиции для доставки лекарственных средств, не содержащей придающий растворимость агент, и лекарственной формы лекарственного средства в форме наночастиц без придающего растворимость агента или полупроницаемого покрытия.

Композиция A: С придающим растворимость агентом (лаурилсульфат натрия)
Ингредиент Компонент мг/доза
Сахарная сфера Инертное ядро 83,00
Лаурилсульфат натрия Придающий растворимость агент 39,10
Surelease® Нерастворимый в воде полимер 12,00
Opadry® Порообразователь 1,34
Докузат натрия Поверхностный стабилизатор 0,38
Гипромеллоза Поверхностный стабилизатор 1,25
Pearlitol® Диспергирующий агент 5,00
Такролимус Лекарственное средство 5,00
Композиция B: Без придающего растворимость агента (без лаурилсульфата натрия)
Ингредиент Компонент мг/доза
Сахарная сфера Инертное ядро 122,00
Лаурилсульфат натрия Придающий растворимость агент -
Surelease® Нерастворимый в воде полимер 12,00
Opadry® Порообразователь 1,34
Докузат натрия Поверхностный стабилизатор 0,38
Гипромеллоза Поверхностный стабилизатор 1,25
Pearlitol® Диспергирующий агент 5,00
Такролимус Лекарственное средство 5,00
Композиция C: Без придающего растворимость агента и без полупроницаемого покрытия
Ингредиент Компонент мг/доза
Сахарная сфера Инертное ядро 123,00
Лаурилсульфат натрия Придающий растворимость агент -
Surelease® Нерастворимый в воде полимер -
Opadry® Порообразователь -
Докузат натрия Поверхностный стабилизатор 0,38
Гипромеллоза Поверхностный стабилизатор 1,25
Pearlitol® Диспергирующий агент 5,00
Такролимус Лекарственное средство 5,00

Композиции A, B и C были изготовлены, как описано в Примере 1.

Композиции A, B и C различались по своим рецептурам; композиция A включала придающий растворимость агент, в то время как в композициях B и C он отсутствовал; обе композиции, A и B, содержали 10% полупроницаемого покрытия, на 90% состоящего из нерастворимого в воде полимера и на 10% из порообразователя. Композиция C не содержала полупроницаемого покрытия.

Композиции A, B и C помещали в 0,005% раствор ГПЦ pH 4,5 в прибор типа I (2009) с корзинками, вращающимися со скоростью 100 об./мин (прибор для проведения теста на растворимость) в соответствии с требованиями USP <711>. Как пример различных профилей высвобождения для трех композиций, количество лекарственного средства, высвободившегося из композиции A, составляло 92,07% за 120 минут. Количество лекарственного средства, высвободившегося из композиции B, было менее 10% за 360 минут (не показано на графике из-за масштаба). Количество лекарственного средства, высвободившегося из композиции C, составляло 43,55% за 120 минут. Для сравнения, естественная растворимость такролимуса в этом приборе для проведения теста на растворимость равняется примерно 43% растворенного вещества. График зависимости процента растворенного лекарственного средства от времени для композиций A и C показан на Фигуре 3.

ПРИМЕР 3

Пример 3 представляет собой сравнение фармакокинетики лекарственного средства такролимус, входящего в состав композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения, с фармакокинетикой лекарственного средства такролимус в форме наночастиц.

Контрольные композиции, описанные как композиция C в Примере 2, и композиция для доставки лекарственных средств, описанная в Примере 1 (далее обозначается как «Композиция D»), прошли проверку на фармакокинетические свойства.

Фармакокинетику композиции D и композиции C оценивали после перорального перекрестного введения их самцам собак породы бигль. Перед введением дозы животных не кормили с вечера. До исследования у животных проверили состояние здоровья и перед введением дозы взяли образцы крови. Образцы крови брали через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 минут и 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 и 48 часов после введения дозы. Образцы цельной крови замораживали при температуре -70°С, до того как передать их в биоаналитическую лабораторию для анализа концентрации такролимуса. Концентрацию такролимуса в плазме измеряли с помощью хромато-масс-спектрометрии (ЖХ/МС) с нижним пределом количественного определения 0,100 нг/мл. Анализ фармакокинетики проводили с использованием анализа без компартментализации с помощью программного обеспечения WinNonlin®, реализуемого компанией Pharsight®, Mountain View, California.

Приведенная ниже таблица описывает сравнение критических фармакологических параметров, оцененных в этом исследовании, - отношение контроль-опыт для средней максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой концентрация-время в интервале от 0 до отбора последней пробы (AUClast). В этом сравнении Композиция C является контрольным средством (К), а композиция D - исследуемым, опытным средством (О). Из сравнения отношения контроль-опыт для Cmax и AUClast ясно, что Композиция D обладает большей Cmax и большей AUClast.

Субъект Отношение К/О для C max Отношение К/О для AUC last
1001 2,23 1,99
2001 1,74 2,17
3001 0,32 0,31
4001 0,82 1,20
5001 0,67 1,19
6001 3,34 1,36
Среднее 1,52 1,37
СКО 1,14 0,66

ПРИМЕР 4

Пример 4 показывает количество растворенного лекарственного средства в воздействующей жидкости с использованием типичной композиции для доставки лекарственных средств, содержащей слабоосновное химическое соединение клозапин и изменяющий pH агент, по сравнению с контрольным средством клозапина, например, коммерчески доступными таблетками клозапина с немедленным высвобождением.

Установленная естественная растворимость клозапина составляет 0,016 мг/мл. Значение pKa для клозапина составляет 3,98 и 7,62. Теоретически рассчитанная на основе этих известных значений насыщающая растворимость для нерасфасованного чистого АФИ клозапина при pH 6,8 составляет 0,12 мг/мл.

Концентрацию клозапина, доставленного из композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения в воздействующую жидкость, определяли в 0,1M натриево-фосфатном буфере с pH 6,8 при температуре 37°С, который представляет собой воздействующую жидкость тонкого кишечника человека. Рецептура композиции для доставки лекарственных средств этого Примера 4 описана в приведенной ниже таблице.

Ингредиент Компонент
Клозапин Лекарственное средство
Гипромеллоза Поверхностный стабилизатор
Докузат натрия Поверхностный стабилизатор
Pearlitol® (маннит) Диспергирующий агент
Лаурилсульфат натрия Поверхностно-активный агент
Сахарная сфера Инертное ядро
Винная кислота Изменяющий pH агент
Opadry® (порообразователь) Порообразователь
Surelease® Нерастворимый в воде полимер

Были изучены три отдельных количества вышеуказанной композиции, соответствующие 200 мг, 600 мг и 1200 мг клозапина. Эти композиции были помещены в 1000 мл 0,1M натриево-фосфатного буфера с pH 6,8 в прибор типа II (2009) с лопастями-мешалкам, вращающимися со скоростью 75 об./мин в соответствии с требованиями USP <711>. Контрольные эксперименты проводили с использованием 200 мг, 600 мг и 1200 мг клозапина в форме таблеток с немедленным высвобождением. Сравнение результатов растворения композиции настоящего изобретения и контрольного средства клозапина приведено в таблице ниже. Графическое представление этих данных приведено на Фигуре 4. Линии (1), (2) и (3) представляют профили, полученные для образцов 200 мг, 600 мг и 1200 мг контрольных таблеток клозапина. Линия (4) представляет профиль, полученный для номинальных 200 мг клозапина. Линия (5) представляет профиль, полученный для номинальных 600 мг клозапина, и линия (6) представляет профиль, полученный для номинальных 1200 мг клозапина.

Описание образца Экспериментально определенная концентрация в мг/мл клозапина через 20 часов в 0,1M натриево-фосфатном буфере с pH 6,8 Экспериментально определенная концентрация в процентах от ожидаемой насыщающей растворимости клозапина при pH 6,8 Отношение концентрации клозапина, обеспечиваемой композицией настоящего изобретения к концентрации, обеспечиваемой эквивалентным количеством клозапина в контрольном средстве
200 мг клозапина (контроль) 0,087 71,3 -
600 мг клозапина (контроль) 0,094 76,9 -
1200 мг клозапина (контроль) 0,102 83,9 -
204 мг клозапина* 0,171 140 1,96
624 мг клозапина* 0,453 371 4,82
1203 мг клозапина* 0,787 645 7,72
*Клозапин, включенный в состав композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения.

Через 20 часов измеренная концентрация клозапина контрольного средства приближалась к, но не достигала, ожидаемой насыщающей растворимости для выборки, состоящей из образцов, содержащих 200 мг, 600 мг и 1200 мг. Реально образцы из выборки контрольного средства, содержащие 600 мг и 1200 мг клозапина, показали значения 0,094 мг/мл и 0,102 мг/мл, соответственно. Концентрация клозапина, доставленного из композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения в натриево-фосфатный буфер с pH 6,8, намного превосходила концентрацию, достигнутую в экспериментах с использованием эквивалентного количества контрольного клозапина в форме таблеток.

Для образца, содержащего номинальные 200 мг клозапина, композиция для доставки лекарственных средств настоящего изобретения обеспечивала концентрацию клозапина 0,171 мг/мл (140% от теоретической насыщающей растворимости) или коэффициент 1,96 раз по сравнению с концентрацией, достигнутой при использовании эквивалентного количества контрольного клозапина в форме таблеток.

Для образца, содержащего номинальные 600 мг клозапина, композиция для доставки лекарственных средств обеспечивала концентрацию клозапина 0,435 мг/мл (371% от теоретической насыщающей растворимости) или коэффициент 4,82 раза по сравнению с концентрацией, достигнутой при использовании эквивалентного количества контрольного клозапина в форме таблеток.

Для образца, содержащего номинальные 1200 мг клозапина, композиция для доставки лекарственных средств обеспечивала концентрацию клозапина 0,787 мг/мл (645% от ожидаемой насыщающей растворимости) или коэффициент 7,69 раз по сравнению с концентрацией, достигнутой при использовании эквивалентного количества контрольного клозапина в форме таблеток.

ПРИМЕР 5

Модельная система с диагностической лекарственной формой была создана для подтверждения эффективности композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения. Эта модельная система включала полупроницаемую мембрану, частицы лекарственного средства и придающий растворимость агент. Модельная система была разработана со многими характеристиками, для того чтобы обеспечить гибкость при использовании широкого спектра параметров средства и в экспериментах по высвобождению in vitro выделить из них те, которые могут оказаться необходимыми для подтверждения эффективности композиции для доставки лекарственных средств настоящего изобретения.

На Фигуре 5 показан профиль растворения слабоосновного лекарственного средства дипиридамола со слабокислым изменяющим pH агентом с использованием модельной системы. График показывает количество растворенных мг на мл в зависимости от времени растворения. Линия (1) представляет профиль растворения АФИ дипиридамола, не находящегося в форме наночастиц, с кислым изменяющим pH агентом L2. Линия (2) представляет профиль растворения АФИ дипиридамола в форме наночастиц с кислым изменяющим pH агентом L2. Линия (3) представляет профиль растворения АФИ дипиридамола, не находящегося в форме наночастиц, без кислого изменяющего pH агента L1. Линия (4) представляет профиль растворения лекарственной формы дипиридамола в форме наночастиц с кислым изменяющим pH агентом L1. Линия (5) представляет профиль растворения лекарственной формы дипиридамола в форме наночастиц без кислого изменяющего pH агента. И линия (6) представляет профиль растворения нерасфасованной чистой лекарственной формы дипиридамола без кислого изменяющего pH агента.

ПРИМЕР 6

В этом примере изучалась модельная система в соответствии с Примером 5, содержащая основное лекарственное средство карведилол и подходящий слабокислый изменяющий pH агент. На Фигуре 6 показан график профиля растворения, отражающий зависимость количества растворенных мг на мл от времени растворения.

Линия (1) представляет профиль растворения АФИ карведилола, не находящегося в форме наночастиц, без кислого изменяющего pH агента. Линия (2) представляет профиль растворения лекарственной формы карведилола в форме наночастиц без кислого изменяющего pH агента. Линия (3) представляет профиль растворения АФИ карведилола, не находящегося в форме наночастиц, с кислым изменяющим pH агентом. И линия (4) представляет профиль растворения АФИ карведилола в форме наночастиц с кислым изменяющим pH агентом.

ПРИМЕР 7

В этом примере изучалась суррогатная система в соответствии с Примером 5, содержащая слабокислое лекарственное средство вориностат и слабоосновный изменяющий pH агент. На Фигуре 7 показан график профиля растворения, отражающий зависимость количества растворенных мг на мл от времени растворения.

Линия (1) представляет профиль растворения АФИ вориностата, не находящегося в форме наночастиц, без слабоосновного изменяющего pH агента. Линия (2) представляет профиль растворения АФИ вориностата, не находящегося в форме наночастиц, со слабоосновным изменяющим pH агентом. Линия (3) представляет профиль растворения АФИ вориностата в форме наночастиц без слабоосновного изменяющего pH агента. И линия (4) представляет профиль растворения АФИ вориностата в форме наночастиц со слабоосновным изменяющим pH агентом.

1. Многочастичная композиция для доставки плохо растворимых лекарственных средств, содержащая гранулы, причем каждая гранула содержит:
инертный субстрат;
придающий растворимость агент в форме слоя поверхностно-активного агента, расположенного вокруг инертного субстрата;
полупроницаемое покрытие, включающее водонерастворимый полимер и порообразующую добавку; и
частицы лекарственного средства, расположенные между слоем поверхностно-активного агента и полупроницаемым покрытием, имеющие эффективный средний размер частиц приблизительно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства,
где лекарственное средство представляет собой соединение, обладающее низкой естественной растворимостью в среде желудочно-кишечного тракта, и
где поверхностный стабилизатор представляет собой фармацевтически инертный наполнитель, выбранный из полимеров на основе целлюлозы, анионных поверхностно-активных веществ и их комбинаций.

2. Многочастичная композиция для доставки плохо растворимых лекарственных средств, содержащая гранулы, причем каждая гранула содержит:
ядро;
слой частиц лекарственного средства, имеющих эффективный средний размер частиц приблизительно 2 мкм, и поверхностного стабилизатора, адсорбированного на поверхности частиц лекарственного средства;
полупроницаемое покрытие, включающее водонерастворимый полимер и порообразующую добавку; и
придающий растворимость агент в форме слоя pH-изменяющего агента, расположенного между слоем лекарственного средства и полупроницаемым покрытием, и
где лекарственное средство представляет собой соединение, обладающее низкой естественной растворимостью в среде желудочно-кишечного тракта, и
где поверхностный стабилизатор представляет собой фармацевтически инертный наполнитель, выбранный из полимеров на основе целлюлозы, анионных поверхностно-активных веществ и их комбинаций.

3. Композиция по п. 2, где ядро сформировано из инертного субстрата, придающего растворимость агента, комбинации придающего растворимость агента, смешанного со связующим веществом или носителем, частицами лекарственного средства или комбинацией частиц лекарственного средства, смешанных со связующим веществом или носителем.

4. Композиция по п. 1 или 2, в которой полупроницаемое покрытие является микропористым покрытием с контролируемой пористостью, включающим полимер, который нерастворим в воздействующей среде, и порообразующую добавку, растворимую в воздействующей среде.

5. Композиция по п. 3, в которой полимер выбран из группы, состоящей из полимеров на основе целлюлозы, метакрилатов и фталатов, и в которой порообразующая добавка выбрана из группы, состоящей из ГПМЦ, ПВП, многоатомных спиртов и сахаров.

6. Композиция по п. 1 или 2, в которой лекарственное средство имеет растворимость в воде не более чем 10 мг/мл при температуре 37°С.

7. Композиция по п. 1 или 2, в которой частицы лекарственного средства имеют значение D90, выбранное из группы, состоящей из менее чем или приблизительно 5000 нм, 4900 нм, 4800 нм, 4700 нм, 4600 нм, 4500 нм, 4400 нм, 4300 нм, 4200 нм, 4100 нм, 4000 нм, 3900 нм, 3800 нм, 3700 нм, 3600 нм, 3500 нм, 3400 нм, 3300 нм, 3200 нм, 3100 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2150 нм, 2100 нм, 2075 нм и 2000 нм.

8. Композиция по п. 1 или 2, в которой поверхностный стабилизатор выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), диоктилсульфосукцината натрия (DOSS), лаурилсульфата натрия (SLS), гидроксипропилцеллюлозы и дезоксихолата натрия.

9. Композиция по п. 1 или 2, в которой придающий растворимость агент является подходящим и присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы растворить частицы лекарственного средства внутри композиции до доставки лекарственного средства в воздействующую среду.

10. Композиция по п. 2, в которой придающий растворимость агент является изменяющим pH агентом, выбранным из слабой кислоты или слабого основания.

11. Композиция по п. 10, в которой слабая кислота выбрана из группы, состоящей из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, галловой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты и их смесей и комбинаций.

12. Композиция по п. 10, в которой основания, сопряженные с фармацевтически приемлемыми слабыми кислотами, выбраны из группы, состоящей из карбоната натрия, фосфата натрия, фосфата кальция, тринатриевого цитрата и аскорбата натрия и их смесей и комбинаций.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической микросферной композиции, включающей ротиготин или его фармацевтически приемлемую соль; по крайней мере один полилактид-гликолид (ПЛГлА) с молекулярной массой 5000-100000 Да и полимеризационным соотношением лактид:гликолид от 95:5 до 5:95; и, по меньшей мере, одну жирную кислоту, имеющую 8-24 атомов углерода, где ротиготин или его фармацевтически приемлемая соль составляет 20-40%, ПЛГлА составляет 45-79%, и, по меньшей мере, одна жирная кислота составляет 1-15% по весу относительно общего веса композиции.

Изобретение относится к области высокомолекулярной химии и фармакологии и предназначено для использования в качестве пероральной формы терапевтического белка супероксиддисмутазы (СОД).

Изобретение относится к области фармацевтики. Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов путем диспергирования капсулируемого вещества в растворе полимера и осаждения полимера на поверхности частиц дисперсии.
Изобретение относится к способу получения микрокапсул цефотаксима. Указанный способ характеризуется тем, что к 1% водному раствору интерферона человеческого лейкоцитарного в альфа- или бета-форме добавляют порошок цефотаксима и препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, полученную смесь перемешивают, после растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора медленно по каплям приливают бутанол в качестве первого осадителя, а затем ацетон - в качестве второго осадителя, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Изобретение относится к области нанотехнологии, фармакологии, фармацевтики и ветеринарной медицины. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.

Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Изобретение относится в области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция в оболочке натрий карбоксиметилцеллюлозе, характеризующемуся тем, что АСД 2 фракция диспергируют в суспензию натрий карбоксиметилцеллюлозы в бензоле в присутствии препарата Е472с, приливают ацетонитрил в качестве осадителя, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.

Изобретение относится в области нанотехнологии, в частности растениеводства. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов животных. Изобретение направлено на повышение водорастворимости, биодоступности и антигельминтной эффективности никлозамида при снижении его дозы более чем в 10 раз после механохимической обработки субстанции никлозамида и полимера поливинилпирролидона в шаровой мельнице ударно-истирающего типа.

Изобретение относится к медицине и заключается в биоразлагаемых частицах для использования в качестве материала для эмболизации сосудов. Частицы получают растворением синтетического полимера, полиосновной карбоновой кислоты и катализатора конденсации водорастворимого карбодиимида в апротонном органическом растворителе, добавлением полученного раствора по каплям к плохому растворителю для указанного апротонного полярного растворителя и проведением реакции химической сшивки в полученных каплях.

Изобретение относится к медицине и заключается в безводной композиции для обработки ран, композиция содержит гидрофильную дисперсную фазу, включающую ПЭГ 400 и коллагеназу; и гидрофобную непрерывную фазу, включающую гидрофобную основу; при этом гидрофильная дисперсная фаза диспергирована в гидрофобной непрерывной фазе; количество ПЭГ 400 составляет 13-27% масс.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Изобретение относится к медицине, в частности к изделию для лечения раны, содержащему противоинфекционное средство, способу получения противоинфекционного средства по уходу за раной, способу доставки противоинфекционного средства, способу лечения инфекций, а также способу оценки противоинфекционной эффективности изделия для лечения раны.

Изобретение относится к медицине и заключается в наноразмерном носителе для доставки биологически активных веществ, который представляет собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров с формулой Н-(--М--)-S-R и молекулярной массой 1-30 кДа, где (--М--) является гидрофильной частью, состоящей из мономеров, выбранных из группы: N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, акриловая и метакриловая кислота и их эфиры.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую твердую дисперсию, содержащую аморфный толваптан или его соли в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон, где соотношение толваптана или его солей и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,05-20.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описывается фармацевтический препарат, содержащий 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты, поверхностно-активное вещество (ПАВ), со-растворитель и пропеллент.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и косметологии, и предназначено для обесцвечивания слизистых оболочек и кожи в местах кровоподтеков. Раскрыто отбеливающее средство, представляющее собой водный раствор для инъекций под слизистую оболочку, под кожу или внутрь кожи, содержащий натрия этилендиаминтетраацетат, перекись водорода, натрия гидрокарбонат, лидокаина гидрохлорид и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%: Натрия этилендиаминтетраацетат 0,25 Перекись водорода 0,01-0,03 Натрия гидрокарбонат 1,7 Лидокаина гидрохлорид 0,125-0,25 Вода для инъекций - остальное Изобретение обеспечивает эффективное и безопасное инфильтрационное обезболивание и отбеливание тканей при кровоподтеках, отсутствие токсического действия после всасывания раствора в кровь, безболезненность инъекций раствора под слизистую оболочку, под кожу и внутрь кожи, исключает местное раздражающее действие раствора на ткани и их постинъекционное воспаление и некроз. .
Наверх