Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации

Авторы патента:


Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации
Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации
Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации
Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации
Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации
Лечение легочных инфекций с помощью введения тобрамицина путем аэролизации

 


Владельцы патента RU 2597842:

КСЕЛЛИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АПС (DK)

Изобретение относится к медицине и заключается в способе профилактики или лечения бактериальных инфекций в легочной системе. Способ включает введение путем ингаляции аэрозолизированной дозы водного раствора 150-250 мг/мл тобрамицина, где введение осуществляют с использованием дозирующего ингалятора, обеспечивающего образование аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, где дозирующий ингалятор имеет распылительную насадку, обеспечивающую образование указанных аэрозолей путем перенесения композиции через отверстия, имеющие диаметр 1,8-3,9 мкм. Технический результат заключается в быстроте и эффективности введения тобрамицина и в улучшенном режиме дозирования. Средняя максимальная концентрация в плазме является более низкой по сравнению с уровнем техники, что является дополнительным преимуществом, поскольку тобрамицин в плазме обусловливает нежелательные побочные эффекты. 16 з.п. ф-лы, 8 ил., 19 табл., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению легочных инфекций, в частности, в тех случаях, где пациент страдает муковисцидозом.

Предшествующий уровень техники

Бактериальная легочная инфекция является одной из основных проблем и может стать представляющей угрозу жизни для пациента, страдающего хроническими легочными расстройствами, такими как астма, муковисцидоз и хроническая обструктивная болезнь легких.

В частности, муковисцидоз (CF) представляет собой аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, которым поражено примерно 30000 человек в США и примерно 40000 в Европе. Мутации CF встречаются в гене, кодирующем белок канала-переносчика для ионов хлора, называемый CF регулятором трансмембранной проводимости (CFTR). Пациенты, гомозиготные по дефектным генам CFTR, типично страдают хроническими рецидивирующими эндобронхиальными инфекциями (в конечном счете, фатальными) и синуситом, а также малабсорбцией вследствие недостаточности поджелудочной железы, повышенной потерей солей с потом, обструктивной болезнью печени и желчных путей и сниженной детородной функцией.

Pseudomonas aeruginosa (Pa) является самым значимым патогенном при легочном заболевании CF. Более 80% пациентов CF, в конечном счете, становится колонизированными Ра, и развитие хронической инфекции легких Pseudomonas aeruginosa является типичным признаком муковисцидоза, который может вызвать дальнейшее повреждение легочной ткани и дыхательную недостаточность, угрожающую жизни.

Тобрамицин представляет собой аминогликозидный антибиотик, продуцируемый в природе Streptomyces tenebrarius. Он действует, прежде всего, посредством прерывания синтеза белка, приводящего к измененной проницаемости клеточной мембраны, прогрессирующему прерыванию клеточной оболочки и, в конечном счете, к гибели клетки. Тобрамицин является бактерицидным при концентрациях, равных его ингибиторным концентрациям, или несколько более высоких.

Для предупреждения и лечения легочных инфекций у пациентов с хроническими легочными расстройствами широко применяют антибиотики, такие как аминогликозидные антибиотики. Парентеральные аминогликозиды являются высоко полярными агентами и слабо приникают в эндобронхиальное пространство. Кроме того, связывание аминогликозида с мокротой (International Cystic Fibrosis [Mucoviscidosis] Association, 1995 Annual Questionnaire, Paris, France; 1995, Collins FS, "Cystic fibrosis molecular biology and therapeutic implications", Science 1992; 256, pp 774-779, Davis PB, et al., "Cystic fibrosis", Amer J. Respir Crit Care Med 1996; 154 (5), pp.1229-56) или с гликопротеинами или ДНК мокроты (Koch С, Hoiby N., "Pathogenesis of cystic fibrosis", Lancet 1993; 341 (8852, pp.1065-1069) снижает биологическую активность и требует локальных концентраций в 10-25 раз выше минимальной ингибиторной концентрации (МИК), чтобы преодолеть сниженную доступность аминогликозида для бактериальных мишеней. Чтобы получить адекватные концентрации лекарства в сайте инфекции при парентеральном введении, сывороточные уровни достигают уровней, которым сопутствуют тяжелые побочные эффекты, такие как нефротоксичность, вестибулотоксичность и ототоксичность (Konstan MW, Berger M. Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis. New York, NY Dekker; 1993, FitzSimmons SC, The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Pediatr 1993; 122:1-9).

Введение аминогликозидов путем аэрозолизации предлагает привлекательную альтернативу парентеральному введению, доставляя высокие концентрации антибиотика непосредственно к сайту инфекции в эндобронхиальном пространстве, сводя при этом к минимуму системную биодоступность.

Аминогликозиды, такие как тобрамицин, часто подвергают аэрозолизации, используя небулайзер, то есть устройство с электропитанием, которое преобразует жидкий аминогликозидный препарат в аэрозоль, который затем вводят пациенту путем вдыхания образовавшегося аэрозоля в легкие посредством лицевой маски или мундштука с насадкой для распыления. Общепринято используемый небулайзер для введения аэрозольных препаратов представляет собой струйный небулайзер, также называемый "атомизатором". Струйные небулайзеры соединены с помощью трубок с компрессором, который вызывает продувание сжатого воздуха или кислорода при большой скорости через жидкое лекарство для преобразования его в аэрозоль, вдыхаемый пациентом.

Струйные небулайзеры также используют для введения имеющегося в продаже препарата раствора тобрамицина для ингаляции (TOBI®; 60 мг/мл в 5 мл 1/4 нормального физиологического раствора), разработанного фирмой PathoGenesis Corporation (в настоящее время Novartis). TOBI® был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам в 1997 г. для применения два раза в сутки пациентам CF в возрасте старше 6 лет.

Различные препараты растворов тобрамицина для ингаляции также описаны на предшествующем уровне техники. Например, в патенте США №5508269 раскрыт препарат, содержащий от 40 до 100 мг аминогликозида в 1 мл физиологического раствора, разведенный в физиологическом растворе концентрации четверти нормальной, где этот препарат имеет pH от 5,5 до 6,5, и где этот раствор доставляется в 5 мл концентрированной форме путем аэрозолизации.

В US 6987094 раскрыт аэрозольный препарат, состоящий из 75 мг/мл тобрамицина, растворенного в водном растворе, содержащем 0,45% масс./об. хлорида натрия, где pH составляет от 4,0 до 5,5, и осмолярность находится в интервале от 250 до 450 мОсм/л.

В заявке на патент США 2007/0116649 предложены аэрозольные препараты, содержащие от примерно 100 мг/мл до 200 мг/мл антибиотиков против грамотрицательных бактерий. Предложены препараты тобрамицина, но эксперименты с тобрамицином не раскрыты.

В заявке на патент США 2007/0071686 раскрыта композиция тобрамицина, содержащая примерно 80-120 мг/мл тобрамицина, кислый адъювант и только низкую концентрацию хлорида натрия. Кислый адъювант может представлять собой сульфат натрия или фосфат натрия. Согласно US 2007/0071686 концентрация активного агента не должна превышать 120 мг/мл, поскольку указано, что более высокие концентрации тобрамицина обладают отрицательным эффектом на распыление вследствие вязкости композиции. Кроме того, композицию тобрамицина согласно US 2007/0071686 следует вводить пациенту путем использования небулайзера, то есть активный ингредиент вдыхается путем вдохов и выдохов.

В ЕР 2186508 описана, среди прочего, композиция менее чем 4 мл раствора, содержащего 60-200 мг/мл аминогликозидного антибиотика в физиологически приемлемом носителе. Эксперименты, описанные в ЕР 2186508, показывают, что время, необходимое для введения композиции, содержащей 120 мг/мл тобрамицина с использованием струйного небулайзера PARI LC PLUS® (компрессор Pari Boy N, Starnberg, Germany) составляет примерно 10 мин. Хотя это время может быть меньшим, чем время, требующееся для введения имеющегося в продаже TOBI®, это необходимое время все же является слишком длительным с точки зрения соблюдения пациентом режима и схемы лечения и с точки зрения удобства для пациента-пользователя. При использовании активируемого вдохом ингаляционного устройства в ЕР 2186508 описано более быстрое время введения, чем достигаемое вышеупомянутой системой, имеющейся в продаже. Однако время введения, достигаемое при использовании активируемого вдохом ингаляционного устройства (AcroDose™) в экспериментах, описанных в ЕР 2186508, получают, используя композицию, имеющую только низкую концентрацию тобрамицина (60 мг/мл). Кроме того, описано, что при введении композиции 60 мг/мл с использованием системы AcroDose™ может быть также необходимо введение второй аликвоты. Необходимость в заполнении и введении второй аликвоты представляет недостаток с точки зрения удобства для пациента и соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Известны также растворы тобрамицина для местного введения, например, для лечения кератита; см. Davis et al. (1978), Canad. J Ophtal., 13:273, 1978, Davis et al., 1978, Arch Opthalmol, vol 96, page 123-125, and Unter man et al. (1988), J. Cataract Refract. Surg., vol.14, page 500-504.

Хорошо известным недостатком доступных средств введения и режимов лечения является время, требующееся для введения, что влияет, среди прочего, на соблюдение пациентом режима и схемы лечения и на качество жизни пациента.

Авторами Dopfer et al., "Inhalation of Тобрамицин in patients with cyclic fibrosis: Comparison of two methods", Journal of Physiology and Pharmacology, 2007, 58, suppl. 5, pp.141-154, описаны результаты одноцентрового, открытого, перекрестного исследования, где различные количества тобрамицина (TOBI®) вводили, используя различные ингаляционные системы, то есть хорошо известный небулайзер PARI-LC PLUS® (компрессор Pari Boy N, Starnberg, Germany) и AKITA®, комбинированный с небулайзером PARI-LC PLUS® (Activaero, Gemuden, Germany). Это исследование показало, что в результате использования системы AKITA® время, требующееся для аэрозольной ингаляции, было сокращено примерно с 20 минут до примерно 7-8 минут. Исследование, кроме того, показало, что сходные концентрации в сыворотке были получены двумя способами данного клинического исследования.

Хотя использование устройства AKITA® для введения сокращает время, необходимое для введения эффективной дозы тобрамицина по сравнению с общепринятой системой введения, это необходимое время все же является слишком длительным. Поэтому существует необходимость в режиме лечения, гарантирующем более короткие периоды введения, приводящие в результате к лучшему соблюдению пациентом режима и схемы лечения и качеству жизни пациентов с муковисцидозом и пациентов, страдающих другими легочными расстройствами, подлежащими лечению тобрамицином.

Кроме того, системы и способы введения аминогликозидов в легкие пациента путем ингаляции предшествующего уровня техники страдают дополнительными недостатками, как, например, тот, что количество активных ингредиентов, не достигающих сайта действия вследствие того факта, что остатки препаратов задерживаются в устройстве небулайзера после введения препарата тобрамицина или исчезают в окружающей среде пациента. С экономической точки зрения и с точки зрения окружающей среды, таким образом, также существует необходимость в режимах введения, где теряются меньшие количества препарата тобрамицина.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке улучшенного режима введения для аминогликозидов, который не обременен недостатками предшествующего уровня техники.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена новая форма введения и новый режим для лечения и предупреждения легочных инфекций аминогликозидными антибиотиками, в частности, тобрамицином. В настоящем изобретении предложено быстрое и эффективное введение аминогликозидных антибиотиков по сравнению с предшествующим уровнем техники. По сравнению с режимом введения, доступным в продаже (TOBI®, вводимый с использованием небулайзера PARI LC®), режим введения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает эффективную дозировку тобрамицина всего лишь в течение нескольких минут, например, 1-5 минут.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что высококонцентрированный раствор тобрамицина в сочетании с малым объемом вводимого препарата обеспечивает эффективный и улучшенный режим дозирования.

Кроме того, форма введения и режим введения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает вдвое больше активного ингредиента, такого как, например, препарат тобрамицина для введения в легкие, по сравнению с режимами введения предшествующего уровня техники. Дополнительное преимущество настоящего режима введения состоит в том, что свободный объем, и, следовательно, отходы, остающиеся в ингаляционном устройстве, используемом в соответствии с настоящим изобретением, пренебрежимо мал по сравнению с режимами введения предшествующего уровня техники. Под отходами также понимают мелкие частицы, которые выдыхаются в воздух при использовании небулайзера Pari. Активное лекарство, и, в частности, антибиотики, должны оставаться в сайте действия и не присутствовать в общем окружающем пространстве. Например, низкие концентрации антибиотиков могут индуцировать устойчивые микроорганизмы.

Еще одно другое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что средняя максимальная концентрация в плазме, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является более низкой по сравнению со средним максимальным уровнем в плазме, полученным с использованием режимов введения предшествующего уровня техники (тобрамицина с использованием TOBI® и небулайзера PARI LC®).

Согласно одному аспекту изобретения предложена композиция для терапевтического или профилактического лечения бактериальных инфекций в легочной системе пациента, нуждающегося в этом, которая содержит 150-250 мг/мл тобрамицина, где данную композицию следует вводить путем ингаляции.

Согласно одному аспекту изобретения предложена композиция для терапевтического или профилактического лечения бактериальных инфекций в легочной системе пациента, нуждающегося в этом, которая содержит 150-250 мг/мл аминогликозида для терапевтического или профилактического лечения бактериальных инфекций в легочной системе пациента, нуждающегося в этом, где данную композицию следует вводить путем ингаляции, и где данная композиция по существу не содержит хлорида натрия.

Еще в одном другом аспекте настоящего изобретения рассмотрена композиция, которую следует вводить путем ингаляции, в виде монодисперсных капель, образующихся в результате аэрозолизации данной композиции, где эти капли имеют масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм.

В следующем аспекте настоящего изобретения рассмотрена композиция для терапевтического или профилактического лечения бактериальных инфекций в легочной системе пациента, нуждающегося в этом, которая содержит 150-250 мг/мл аминогликозида, которую следует вводить путем ингаляции аэрозолей в форме монодисперсных капель, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм.

Согласно одной форме осуществления настоящего изобретения аминогликозид представляет собой тобрамицин.

Согласно еще одной другой форме осуществления настоящего изобретения композиция содержит тобрамицин сульфат, соответствующий 150-250 мг/мл тобрамицина, как, например, соответствующий 180 мг/мл тобрамицина. Такую композицию, согласно одной форме осуществления, можно вводить путем ингаляции, где ингаляцию следует проводить в течение менее чем четырех минут, предпочтительно менее чем трех минут, более предпочтительно менее чем двух минут, более предпочтительно менее чем одной минуты.

Согласно другой форме осуществления настоящего изобретения композиция содержит тобрамицин сульфат, растворенный в воде, и где pH необязательно регулируют таким образом, чтобы pH находился в диапазоне 6-8.

Согласно еще одной другой форме осуществления настоящего изобретения композицию следует вводить путем ингаляции, и где ингаляцию следует проводить в течение 1-5 минут.

Согласно следующей форме осуществления ингаляцию следует проводить в течение менее чем четырех минут, предпочтительно менее чем трех минут, более предпочтительно менее чем двух минут, более предпочтительно менее чем одной минуты.

Согласно другой форме осуществления настоящего изобретения композиция имеет объем вплоть до 500 мкл.

Согласно еще одной форме осуществления настоящего изобретения настоящая композиция обеспечивает введение суммарного количества аминогликозида пациенту, нуждающемуся в этом, в диапазоне 50-80 мг.

Согласно еще одной другой форме осуществления настоящего изобретения настоящая композиция обеспечивает введение стандартной дозы, содержащей 60-70 мг тобрамицина, где введение следует осуществлять в течение менее чем 5 минут.

Согласно еще одной другой форме осуществления настоящего изобретения ингаляция композиции обеспечивает введение 63 мг тобрамицина (180 мг/мл × 0,35 мл) в легочную систему пациента, нуждающегося в этом, где композиция должна вдыхаться пациентом при проведении 7 глубоких медленных вдохов.

Согласно еще одной другой форме осуществления настоящего изобретения композиция имеет осмолярность от 300 до 500 мОсмоль/кг, предпочтительно от 375 до 475 мОсмоль/кг.

Согласно следующей форме осуществления настоящего изобретения композиция полезна для введения с использованием дозирующего ингалятора, имеющего распылительную насадку, обеспечивающую образование аэрозолей путем перенесения композиции через отверстия, имеющие диаметр в интервале 1,8-3,9 мкм.

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить с использованием дозирующего ингалятора, который обеспечивает рабочее давление в диапазоне 20-80 бар (2-8 МПа), как, например, 30-40 бар (3-4 МПа), предпочтительно 35 бар (3,5 МПа).

Композицию согласно настоящему изобретению можно, кроме того, вводить со скоростью тока 10-50 л/мин.

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить с использованием дозирующих ингаляторов, пригодных для ингаляции, активируемой вдохом, или путем координированной ингаляции.

Композиция по настоящему изобретению, кроме того, особенно полезна при лечении инфекций в легочной системе, вызванных бактериями рода Psedomonas.

Композиция по настоящему изобретению, кроме того, особенно полезна при лечении инфекций в легочной системе, где пациент страдает хроническим легочным заболеванием, таким как муковисцидоз.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан баланс масс радиоактивно меченого раствора тобрамицина 20% масс./об., доставляемого in vitro с использованием устройства Tobrair® (6 активации).

На фиг.2 показан баланс масс радиоактивно меченого раствора тобрамицина, доставляемого in vitro с использованием устройства Tobrair®.

На фиг.3 показан баланс масс радиоактивно меченого раствора тобрамицина 18% масс./об., доставляемого in vitro посредством устройства Tobrair®.

На фиг.4 показан баланс масс радиоактивно меченого раствора тобрамицина, доставляемого in vitro с использованием небулайзера PARI LC® Plus4.

На фиг.5 показаны профили проникновения в легкие для всех субъектов, которым вводили режим лечения А (60 мг тобрамицина, доставляемого с использованием устройства Tobrair®) и режим лечения В (300 мг тобрамицина (TOBI®), доставляемого с использованием системы устройств PARI LC® PLUS).

На фиг.6 показан подходящий ингалятор, включающий компрессор (1) многократного пользования, одноразовый контейнер (2) для лекарства (стандартный шприц) и мундштук (3) с распылительной насадкой.

На фиг.7 показан мундштук с распылительной насадкой (4), имеющей силиконовую корзину (5), образующую капли (6) путем рэлеевского диспергирования.

На фиг.8 показан шприц, который можно вставлять в устройство, имеющий защитную крышку (7), которую можно удалять, и поршень (8) для перенесения содержимого шприца (9) в устройство.

Раскрытие изобретения

Определения:

Термин "аминогликозиды", как используют в данной заявке, подразумевают как включающий соединения-антибиотики, содержащие аминосахара, где эти соединения продуцируются в природе Streptomyces или Micromonospora, но также их синтетические и полусинтетические производные. "Аминогликозиды", таким образом, понимают как включающие антибактериальные соединения, такие как, например, тобрамицин, стрептомицин, апрамицин, паромомицин, тодострептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, арбекацин, капреомицин и нетилмицин.

Тобрамицин, (2S,3R,4S,5S,6R)-4-амино-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-диамино-3-{[2R,3R,5S,6R)-3-амино-6-(аминометил)-5-гидроксиоксан-2-ил]окси}-2-(гидроксиметилциклогексил]окси)-6-(гидроксиметил)оксан-3,5-диол, регистрационный номер 32986-56-4, присвоенный Химической реферативной службой (CAS), может быть представлен приведенной ниже формулой:

"Тобрамицин сульфат" представляет собой соль под регистрационным номером 49842-07-1, присвоенным Химической реферативной службой (CAS). Эта соль в твердой форме содержит тобрамицин и сульфат в отношении 2:5.

Термин "водный тобрамицин сульфат" понимают как включающий водные растворы, содержащие тобрамицин и ионы сульфата в любом соотношении.

"Высококонцентрированный раствор аминогликозида" представляет собой любой раствор, содержащий более 100 мг аминогликозида на мл, как, например, раствор, содержащий 180 мг гентамицина на мл. В отношении тобрамицина высококонцентрированный раствор в данной заявке означает раствор тобрамицина, содержащий 150-250 мг/мл тобрамицина, необязательно в форме тобрамицина сульфата.

Фармацевтический препарат, содержащий тобрамицин, может быть получен путем растворения тобрамицина или тобрамицина сульфата в стерильной воде. pH таких препаратов можно доводить до уровней, подходящих для легочной доставки.

Подходящий pH композиции согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне 6-8. pH препарата аминогликозида, например, в случае, где аминогликозид представляет собой тобрамицин, можно доводить путем добавления серной кислоты.

Подходящая композиция по настоящему изобретению состоит из тобрамицина сульфата и воды, где количество тобрамицина сульфата соответствует 180 мг/мл тобрамицина, и где pH данной композиции находится в диапазоне 6-8.

Согласно одному аспекту изобретения настоящая композиция согласно настоящему изобретению по существу не содержит хлорид натрия. Термин "по существу не содержит хлорид натрия" означает, что хлорид натрия не добавляют к раствору тобрамицина (например, к тобрамицину, растворенному в стерильной воде). Таким образом, в композиции, которая по существу не содержит хлорид натрия, присутствует только хлорид натрия за счет хлорида натрия, присутствующего в воде, используемой для растворения тобрамицина, такого как тобрамицин сульфат.

Термин "терапевтическая доза", как используют в данной заявке, следует понимать как дозу, которая при введении пациенту в соответствии с настоящим изобретением приводит в результате к сниженным уровням бактерий Pseudomonas в легких или приводит в результате к сниженной скорости роста бактерий Pseudomonas в легких.

Среднюю максимальную концентрацию в плазме получают путем введения препарата, содержащего по меньшей мере 100 мг/мл аминогликозида, как, например, 150-200 мг/мл аминогликозида, как, например, 180 мг/мл аминогликозида в соответствии с настоящим изобретением. Средняя максимальная концентрация в плазме согласно данному изобретению ниже, чем полученная в результате режима лечения TOBI® с небулайзером Pari LC® Plus.

Согласно настоящему изобретению композицию, содержащую высококонцентрированный раствор аминогликозида, как, например, 150-250 мг/мл тобрамицина, применяют при лечении и предупреждении легочных инфекций, где данная композиция пригодна для аэрозолизации с получением монодисперсных капель, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) 4-7 мкм. "ММАД", таким образом, следует понимать как масс-медианный аэродинамический диаметр капель/аэрозолей.

Водный дозирующий ингалятор (вДИ) представляет собой устройство, которое доставляет определенное количество лекарства в легкие, в форме кратковременного выброса капель лекарства, которое вдыхается пациентом.

Небулайзер представляет собой устройство, используемое для введения жидкого лекарства в форме аэрозоля, который непрерывно вдыхается в легкие путем вдоха и выдоха. Типичное время введения составляет 20 минут непрерывного и стабильного дыхания через маску. Хорошо известное устройство, применяемое для введения тобрамицина в соответствии с режимами введения предшествующего уровня техники, представляет собой систему устройств PARI LC® PLUS (http://www.pari.com/products/nebulizers/product/detail/info/lc plus reusable nebulizer.html). При введении фармацевтического агента с использованием небулайзера пациенты вдыхают аэрозоли, образуемые этим устройством, путем вдоха и выдоха. Это противоположно дозирующим ингаляторам, пригодным согласно настоящему изобретению, где вдох координирован с активацией ингалятора. Таким образом, введение включает один вдох на каждую активацию устройства. Активация устройства может запускаться различными средствами, известными в данной области техники, например, вручную или с помощью "дыхательных сенсоров".

Когда дозирующий ингалятор приводят в действие путем использования дыхательных сенсоров, и, следовательно, только вдохом, композицию вводят путем "ингаляции, активируемой вдохом". Когда дозирующий ингалятор приводят в действие вручную одновременно с тем, когда пациенты осуществляют один вдох, композицию вводят путем "координированной ингаляции".

Типичное время введения для одной ингаляции вДИ составляет несколько секунд. Это действие можно повторить несколько раз для получения желаемой дозы.

Наиболее предпочтительные вДИ для использования в настоящем изобретении образуют монодисперсные частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД) примерно 5-5,7 мкм (ГСО менее 1,6).

Специалисту в данной области техники хорошо известен тот факт, что проникновение в легкие преимущественно зависит от размера частиц и скорости тока ингаляции. Поскольку проникновение в легкие увеличивается при уменьшении размера частиц (ММАД) в пределах диапазона 1-5 мкм, а частицы большего размера обычно ударяются в ротовую часть глотки, крупные дыхательные пути, а частицы менее 1 мкм обычно выдыхаются. Согласно одному аспекту настоящего изобретения композицию следует вводить путем ингаляции монодисперсных капель, образованных путем аэрозолизации данной композиции, где капли имеют масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, используя подходящий дозирующий ингалятор, обеспечивающий ток 10-50 л/мин. Дозирующий ингалятор может включать суживающее устройство для регуляции скорости тока.

Несколько дозирующих ингаляторов известно специалистам в данной области техники. Дозирующий ингалятор обычно предназначен для введения и доставки определенной дозы фармацевтического препарата в легкие, которая при действии пациента обеспечивает кратковременный выброс аэрозолизированного препарата, вдыхаемого, таким образом, пациентом. В кратком изложении, дозирующий ингалятор обычно включает нижеследующие компоненты:

i) контейнер, содержащий препарат для аэрозолизации, имеющий проксимальное отверстие, дающее возможность композиции выталкиваться из него,

ii) дозирующее устройство, обеспечивающее доставку предопределенного количества препарата для доставки при работе устройства, как, например, путем обеспечения энергии, прилагаемой к аксиально подвижному поршню;

iii) компрессор, состоящий из средств, обеспечивающих дозирование и доставку композиции; и

iv) мундштук, включающий распылительную насадку (РН), обеспечивающую образование аэрозолей, и посредством которого аэрозолизированное лекарство вдыхается пациентом при работе устройства, что, таким образом, приводит в результате к доставке аэрозолей композиции в легкие пациентов.

Средства для обеспечения дозирования и доставки композиции, могут быть, например, снабжены дозировочной кнопкой, которая доступна с наружной стороны дозирующего ингаляционного устройства, обеспечивающей перенос и доставку предопределенного количества лекарства, которое нужно вводить пациенту, и где сконцентрированная энергия, передаваемая от дозировочной кнопки на поршень, создает давление внутри контейнера для лекарства. Такое давление может быть также достигнуто любым источником энергии, хорошо известным специалистам в данной области техники, таким как, например, электрическая энергия (батарея), механическая энергия (мышцы) или физическая энергия (пропеллент).

Любой дозирующий ингалятор, обеспечивающий аэрозоли высококонцентрированного препарата аминогликозида, имеющие масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, можно использовать в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, подходящий дозирующий ингалятор, полезный для введения композиции по настоящему изобретению, может представлять собой дозирующий ингалятор, подходящий для координированной ингаляции композиции, или подходящий для ингаляции, активируемой вдохом, если этот дозирующий ингалятор включает РН, образующую аэрозоли высококонцентрированного препарата аминогликозида, имеющие масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, и где данный дозирующий ингалятор включает средства для обеспечения желаемого давления, гарантирующего перенос композиции по настоящему изобретению из контейнера через РН при ингаляции и приведении ингалятора в действие.

Согласно настоящему изобретению "капли" или "аэрозоли" представляют собой аэрозолизированные частицы жидкости, содержащей фармацевтический препарат, такой как высококонцентрированный раствор аминогликозида.

"ГСО" представляет собой геометрическое стандартное отклонение.

"Устройство Tobrair®", как используют в данной заявке, и на которое ссылаются в приведенных ниже примерах, представляет собой водный дозирующий ингалятор (ДИ), который образует монодисперсные капли композиции, содержащей высокие концентрации тобрамицина, имеющие MMAD 4-7 мкм.

Подходящий дозирующий ингалятор, полезный для введения препарата, содержащего высококонцентрированный раствор аминогликозида, такой как раствор 150-250 мг/мл тобрамицина, например, в форме тобрамицина сульфата, описан в WO 2011/043712, которая включена в данную заявку посредством ссылки.

Распылительная насадка (РН) помещена в мундштуке дозирующего ингалятора, используемого согласно настоящему изобретению, обеспечивая создание почти монодисперсных капель при ингаляциях (активируемой вдохом или координированной ингаляции) и работе пациентов с устройством. Более конкретно, при приложении, например, энергии к дозировочной кнопке, запуская, таким образом, приведение в действие компрессора, и путем координированного дыхания, помещая мундштук в рот пациента, работающего с устройством, композиция переносится из контейнера в мундштук и проталкивается через РН, что приводит в результате к образованию аэрозолей, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, которые нужно вдыхать. РН включает множество сквозных отверстий, обеспечивающих образование аэрозоля.

Подходящая распылительная насадка (РН) для использования в дозирующем ингаляторе для обеспечения аэрозолей, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, и содержащих высококонцентрированный раствор аминогликозида, описана в документе WO 02/18058, который включен в данную заявку посредством ссылки.

На фиг.6 показан водный дозирующий ингалятор, который можно использовать в соответствии с настоящим режимом введения. Данное устройство включает компрессор (3) многократного использования, держатель шприца, одноразовый контейнер для лекарства (стандартный шприц (2)) и мундштук (1), включающий распылительную насадку (РН).

вДИ, подходящий для введения композиции согласно настоящему изобретению, способен образовывать отдельные и однородные аэрозольные капли среднего диаметра от 4 до 7 микрон жидкости высокой вязкости. В документе WO 95/13860 описаны мембранные фильтры, снабженные порами, имеющими размер пор обычно от 5 нм до 50 мкм. Мембраны, раскрытые в данном документе, имеющие поры размера, обеспечивающие аэрозоли масс-медианного аэродинамического диаметра 4-7 мкм, можно предпочтительно использовать в распылительной насадке, помещенной в дозирующий ингалятор, такой как, например, дозирующий ингалятор, раскрытый в документе WO 2011/043712, для введения высококонцентрированной композиции тобрамицина согласно настоящему изобретению.

Согласно предпочтительной форме осуществления изобретения предложены аэрозоли, образованные дозирующим ингалятором, с использованием распылительной насадки, которая описана в статье в Respiratory Drug Delivery 8, 2002, авторами Wissink и van Rijn, которая включена в данную заявку посредством ссылки. Использование высокотехнологичных микронасадок, раскрытых в этом документе, обеспечивает отличное рэлеевское диспергирование с помощью отверстий 10 мкм при давлениях, проходящих через насадку, ниже 5 бар (5 МПа), с характеристиками струи со сдвигом от вязкого до кинетического. Для настоящего изобретения, когда композиция содержит 150-250 мг/мл аминогликозида, дозирующий ингалятор предпочтительно обеспечивает рабочее давление 20-80 (2-8 МПа) бар, более предпочтительно 30-40 бар (3-4 МПа).

Согласно настоящему изобретению РН включает средства для образования аэрозолей препарата высококонцентрированного раствора аминогликозида, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм (см. Wissink and van Rijn (2008), выше). Согласно одной форме осуществления РН состоит из силиконовой корзины (сетки) (4) и пластмассовых литых деталей из пластмассы марки для медицинского применения (см. фиг.7).

Контейнер, содержащий препарат для аэрозолизации, который нужно вдыхать, согласно одной форме осуществления может представлять собой шприц (10), такой как 1 мл шприц. Подходящий 1 мл шприц, имеющий подвижный поршень (8) и съемную и защитную крышку (7), которую удаляют перед вставкой шприца в дозирующий ингалятор, показан на фиг.8.

Дозирующий ингалятор, подходящий для настоящего режима введения, может включать дозировочную кнопку. Когда пациент прилагает давление к дозировочной кнопке на дозирующем ингаляторе, устройство активируется, и поршень (8) будет передвигаться на предопределенное расстояние, обеспечивая перенос соответствующей дозы из шприца через РН.

Когда устройство активируется, поршень (8) будет передвигаться на определенное расстояние (эквивалентное примерно 50 мкл), и жидкость будет продавливаться через ячейки в силиконовой корзине (сетке), создавая посредством этого капли, которые затем вдыхают. Это можно повторять необходимое число раз, чтобы составить суммарную ингаляционную дозу.

Например, поршень при движении может приводить в результате к тому, что предопределенное количество препарата, содержащего высококонцентрированный раствор аминогликозидов переносится и продавливается через отверстия в РН, обеспечивая образование аэрозолей, имеющих масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм. Аэрозоли, таким образом, образуются при продавливании препарата, содержащего высококонцентрированный раствор аминогликозидов, через ячейки (отверстия) в РН, такой как силиконовая корзина (сетка) (5), создавая за счет этого капли, которые затем вдыхают (фиг.7). Это можно повторять необходимое число раз, чтобы доставить предписанную дозу.

Специалисту в данной области техники понятно, что, чтобы обладать способностью к переносу вязкого раствора через серию ячеек однородного размера, расположенных, например, в силиконовой пластине или мембране в РН для образования серии мелких аэрозолей согласно настоящему изобретению, нужно прилагать соответствующее давление. Дозирующий ингалятор, используемый согласно настоящему изобретению, способен обеспечить рабочее давление в диапазоне 20-80 бар (2-8 МПа). Предпочтительно, когда композицию, содержащую 180 мг/мл тобрамицина сульфата, нужно вдыхать, дозирующий ингалятор, используемый согласно настоящему изобретению, способен обеспечить рабочее давление в диапазоне 30-40 бар (3-4 МПа), предпочтительно 35 бар (3,5 МПа).

Композиция согласно настоящему изобретению при прохождении через РН вДИ будет выходить из ячеек в виде отдельных капель диаметром примерно в 1,8 больше диаметра ячеек. Следовательно, подходящий диаметр отверстий, присутствующих в РН, через которые должна переноситься композиция согласно настоящему изобретению, может находиться в интервале 1,8-3,9 мкм. Затем эти капли направляются по каналам в легкие при активации вдохом через мундштук, в результате чего избегают интенсивного соединения капель.

Подходящие ингаляторы, на которые ссылаются выше, включающие подходящие насадки, будут, следовательно, способны образовывать аэрозоли композиции, обладающей вязкостью вплоть до 5 мПа·с при высоких скоростях сдвига менее 50 с-1.

Подходящие ингаляторы будут обеспечивать скорость тока 10-50 л/мин.

Настоящее изобретение обладает несколькими преимуществами по сравнению с предшествующим уровнем техники. Время введения составляет менее 5 минут по сравнению с 20-30 минутами при использовании общепринятой, имеющейся в продаже системы введения (небулайзера TOBI®/PARI LC® PLUS). Кроме того, путем введения более низкого количества тобрамицина в сумме настоящее изобретение, тем не менее, обеспечивает доставку более высоких количеств тобрамицина в легкие (см. таблицу 12 и таблицу 13). Кроме того, способ по настоящему изобретению приводит в результате к более низким уровням тобрамицина в плазме по сравнению с общепринятой системой введения (см. таблицу 19). Удивительно, что введение достаточно низкого количества активного ингредиента, тем не менее, приводит в результате к более высокому количеству активных ингредиентов в легком. Кроме того, удивительно, что способ по настоящему изобретению, даже, несмотря на то, что он обеспечивает более высокие количества активных ингредиентов в легких, тем не менее, приводит к более низкой концентрации активного ингредиента в плазме по сравнению с уровнями в плазме, полученными при применении общепринятого режима введения (см. таблицу 19). Более низкая концентрация в плазме, полученная за счет настоящего способа, является дополнительным усовершенствованием по сравнению с предшествующим уровнем техники, поскольку концентрации тобрамицина в плазме обусловливают нежелательные побочные эффекты.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения применяют фармацевтический раствор, содержащий 180 мг тобрамицина на мл воды. Это соответствует примерно 3-кратной концентрации раствора в имеющемся в продаже препарате (TOBI®). Известно, что тобрамицин при 60 мг/мл хорошо переносится здоровыми волонтерами даже при более высоких суммарных уровнях дозы; однако, считают, что данное увеличение концентрации потенциально увеличивает риск локального раздражения, но не считают, что это является основной движущей силой системного воздействия или системных побочных эффектов в данном исследовании, поскольку суммарный уровень дозы ниже. Результат клинического исследования, проведенного в связи с настоящим изобретением, выявил, что было только несколько случаев локального раздражения при воздействии режима лечения по настоящему изобретению.

Примеры

Теперь изобретение будет описано в свете нижеследующих экспериментальных данных. Должно быть понятно, что примеры не следует интерпретировать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Материалы

В приведенных ниже примерах представлены эксперименты in vitro и клинические исследования in vivo, где общепринятый ингаляционный раствор тобрамицина (TOBI®), доставляемый с использованием общепринятого небулайзера (струйного небулайзера PARI LC® PLUS), сравнен с ингаляционным раствором тобрамицина, доставляемым с использованием устройства Tobrair®, образующего аэрозоли, имеющие масс-медианный аэродинамический диаметр в диапазоне 4-7 мкм, в соответствии с настоящим изобретением.

Указанные тестируемые растворы тобрамицина обладают описанными ниже характеристиками:

Препарат Концентрация Доставляемый объем Доставляемая доза РН
Раствор тобрамицина в соответствии с настоящим изобретением 180 мг/мл 350 мкл Примерно 60 мг 7-8
Tobi® 60 мг/мл 5000 мкл 300 мг 5,3-6,3

Стандартное лечение с применением 300 мг тобрамицина, используя 5 мл в небулайзере Pari, приведет в результате только примерно к 10% дозы, достигающей легких. Для устройства Tobrair® это количество составляет от 20 до 60% обозначенной дозы.

Капли, образуемые подходящим вДИ, таким как устройство Tobrair®, имеют масс-медианный аэродинамический диаметр в диапазоне 4-7 мкм.

Растворы тобрамицина, используемые в приведенных ниже примерах, готовили путем растворения 81,5 г тобрамицина сульфата в 300 мл воды. Раствор, вводимый пациенту в исследовании in vivo, таким образом, соответствует введению примерно 63 мг тобрамицина (0,35 мл 180 мг/мл тобрамицина).

Пример 1: Доставка тобрамицина in vitro

Перед клиническим исследованием был проведен эксперимент in vitro, чтобы показать, что раствор тобрамицина в соответствии с настоящим изобретением может быть радиоактивно меченым, и доставляемый уровень радиоактивности безопасен для волонтеров и достаточен для сцинтиграфической визуализации. Кроме того, в этих экспериментах также была получена информация о количестве раствора тобрамицина, остающегося в различных частях используемой системы небулайзера.

В эксперименте in vitro использовали описанные ниже растворы:

18% масс./об. раствор тобрамицина, Xellia, BN:80000991 и 80000992

20% масс./об. раствор тобрамицина, Xellia, BN:80000981

Раствор тобрамицина TOBI® 300 мг/5 мл, Novartis, BN:X003812

Раствор пертехнетата натрия (элюируемый из генератора 99mTc), IBA, BN: А-AJY-05 и A-ALL-13

Набор 99mTc-DTPA, Coviden, BN: 292786, 290187 и 294814

Радиоактивное мечение раствора тобрамицина 20% масс./об.

На основании клинического протокола (пример 2) устройство Tobrair® было предназначено для доставки 60 мг тобрамицина волонтерам, то есть раствора 20% масс./об. × 0,3 мл за 6 ингаляций. Поэтому раствор тобрамицина 20% масс./об. метили радиоактивной меткой для тестирования применения устройства Tobrair®. Раствор 99mTc (пертехнетата натрия) элюировали из генератора технеция, и необходимый объем добавляли в набор DTPA и тщательно смешивали. Радиоактивность полученного в результате раствора 99mTc-DTPA измеряли, и флакон герметично закрывали и хранили в свинцовом контейнере до использования. 15 мл раствора 20% масс./об. тобрамицина фильтровали через 0,20 мкм фильтр и переносили в чистый сцинтилляционный флакон. Затем в раствор лекарства добавляли примерно 0,15 мл раствора 99mTc-DTPA, содержащего 642 МБк и тщательно перемешивали с помощью магнитной мешалки. После радиоактивного мечения не наблюдали изменения цвета раствора или осаждения лекарства, что указывает на совместимость радиоактивной метки с лекарственным препаратом. Уровень радиоактивности в полученном в результате растворе тобрамицина составлял 42,8 МБк/мл с получением 12,8 МБк радиоактивности на дозу 0,3 мл. Суммарный объем раствора 99mTc-DTPA в конечном растворе лекарства составлял примерно 1,0%, что не обладает каким-либо значимым воздействием на свойства конечного раствора лекарства (например, вязкость), и, следовательно, не повлияет на рабочие характеристики устройства.

Доставка in vitro 20% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair®

Доставку тобрамицина in vitro посредством устройства Tobrair® характеризовали, используя насос с постоянным расходом Copley, модель №: НСР2, при постоянной скорости тока 45 л/мин (n=3).

Перед тестом примерно 0,5 мл (0,3 мл с достаточным избытком) радиоактивно меченого раствора 20% масс./об. тобрамицина загружали в картридж для лекарства (1 мл стеклянный шприц), следуя инструкции, предложенной фирмой Medspray (Instructions for Use of Tobrair test device, SHL GROUP, 11th January 2010, 2nd March 2010 and 6th April 2010), и измеряли радиоактивность. Затем картридж для лекарства (шприц) собирали в устройстве Tobrair®. После заправки остаточный препарат в распылительной насадке (РН) удаляли, используя кусочек ткани. Измеряли суммарную массу устройства (вместе с картриджем для лекарства) перед его соединением с ингаляционным фильтром (для сбора дозы), а затем с насосом с постоянным расходом Copley. После 6 активации снова измеряли массу устройства, чтобы вычислить потерю массы (доставляемую массу). Затем устройство разбирали и измеряли радиоактивность каждой части, то есть насадки и мундштука (РН), шприца, держателя шприца, компрессора вместе с фильтром и держателя фильтра, используя гамма-камеру для вычисления баланса массы радиоактивной метки (распределения радиоактивности)3.

Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что масса раствора лекарства, доставляемого из устройства после 6 активации, является точной и очень близкой к немеченому препарату. Этот результат указывает на то, что радиоактивное мечение раствора 20% масс./об. тобрамицина с использованием способа добавления в образец препарата точно измеренного количества активного вещества для анализа не изменяет качество лекарственного препарата/устройства. Радиоактивность, доставляемая из шприца, составляла 16,7-20,6 МБк. Однако эти значения предназначены только для информации и с учетом того, что действительная радиоактивность, доставляемая волонтеру, будет меньше данного значения, поскольку данная цифра включает радиоактивность, потерянную во время заправки.

Таблица 1
Доставка тобрамицина с использованием устройства Tobrair®
Тест 104418-01 Масса, доставляемая из устройства (мг) Радиоактивность раствора тобрамицина в шприце (МБк) Радиоактивность, доставляемая из шприца (МБк)
Перед дозированием После дозирования
а 314,0 Среднее 300,4 ОСО 4,6% 26,9 6,3 20,6 Среднее 18,2
b 286,4 26,9 7,6 17,3
с 300,8 18,6* 1,9 16,7
* Относительно низкая радиоактивность за счет несколько низкой исходной загрузки препарата

Распределение радиоактивности радиоактивно меченого раствора 20% масс./об. тобрамицина после доставки из устройства Tobrair® показано в таблице 2. Наблюдали относительно высокую вариабельность между 3 тестами, которую считали следствием вариабельной исходной загрузки препарата в шприц, поскольку такую загрузку невозможно было точно контролировать. Поскольку доза доставляемого лекарства (и радиоактивной метки) контролируется устройством, точность загрузки лекарства (и, следовательно, суммарная радиоактивность) не является принципиальной (если она достаточна для 6 активации). Однако вариабельность в исходной загрузке лекарства может привести к различным остаточным уровням препарата, остающегося в шприце после дозирования, что явно повлияет на результат суммарного баланса массы. Следовательно, баланс массы с исключением шприца был бы более точным, чтобы отражать распределение доставляемой дозы и препарата, остающегося в РН, устройстве и т.д. Такое распределение показано в таблице 3 и на фиг.1, что показывает, что при использовании устройства Tobrair® может быть достигнута относительно высокая эффективность доставки дозы (54-72%). На основании процентного содержания доставляемого из шприца лекарства и радиоактивности (измеренной с использованием CapinTec, модель №: CRC-15R) после 6 активации радиоактивность, доставляемая из устройства Tobrair®, составляет 2,4-4,1 МБк, когда раствор лекарства имеет уровень радиоактивности 42,8 МБк/мл в отмеченное время (таблица 3). При данных уровнях радиоактивности ее считали достаточной для визуализации с помощью гамма-камеры in vitro. Однако если более высокий уровень радиоактивности требуется для лучших сцинтиографических изображений, исходный уровень радиоактивности можно соответственно регулировать.

Таблица 2
Доставка раствора 20% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair® (баланс массы)
Тест 104418-1
1b
РН ID 4460С0142 4460C0144 4460С0232
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Шприц 450 30,3 471 34,8 107 11,2
Держатель шприца 178 12,0 65 4,8 68 7,1
РН 299 20,1 219 16,2 166 17,4
Компрессор 0 0,0 3 0,2 3 0,4
Ингаляционный фильтр 510 34,3 575 42,4 470 49,3
Адаптер 50 3,4 22 1,6 139 14,6
Всего 1487 100,0 1355 100,0 953 100,0
Таблица 3
Доставка 20% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair® после 6 активации
Тест 104418-1
1b
РН ID 4460С0142 4460C0144 4460С0232
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Держатель шприца 178 17,2 65 7,4 68 8,0
РН 299 28,8 219 24,8 166 19,6
Компрессор 0 0,0 3 0,3 3 0,4
Доставляемая доза* 560 54,0 597 67,5 609 72,0
Всего 1903 100,0 884 100,0 846 100,0
Доставляемая радиоактивность**# 4,13 МБк 2,42 МБк 2,61 МБк
* сумма ингаляционного фильтра и адаптера
** на основании баланса массы (измеренного с использованием гамма-камеры) и радиоактивности в шприце (измеренной с использованием как гамма-камеры, так и CapinTec)
# данные тесты проводили примерно через 5 часов после отмеченного времени (08:00). Низкий уровень радиоактивности был следствием распада 99mTc, который имеет период полураспада 6 часов

Радиоактивное мечение раствора 18% масс./об. тобрамицина

Для использования в клиническом исследовании была выбрана модифицированная комбинация препарата/устройства. Для этого требовалась доставка раствора 18% масс./об. × 0,35 мл за 7 ингаляций. Таким образом, доставка in vitro раствора тобрамицина, радиоактивно меченого 99mTc-DTPA, посредством устройства Tobrair® была повторена с использованием раствора 18% масс./об. тобрамицина. Способ радиоактивного мечения был, в основном, таким же, как описано выше. Кратко, элюировали раствор 99mTc и готовили раствор 99mTc-DTPA, используя набор DTPA. Вычисленный объем раствора 99mTc-DTPA (примерно 0,15 мл, содержащие 482 МБк радиоактивности) добавляли во флакон, содержащий 10 мл предварительно профильтрованного раствора 18% масс./об. тобрамицина, предоставленного фирмой Xellia, и тщательно перемешивали с помощью магнитной мешалки. Уровень радиоактивности в полученном в результате растворе тобрамицина составлял 48,2 МБк/мл с получением 16,9 МБк радиоактивности на дозу 0,35 мл3. После радиоактивного мечения не наблюдали изменения цвета радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина или осаждения лекарства, что указывает на совместимость радиоактивной метки с лекарственным препаратом.

Доставка in vitro 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair®

Перед тестом примерно 0,7 мл радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина загружали в картридж для лекарства, как описано. После заправки РН промывали водой, чтобы удалить остаточный препарат, и остаточную воду удаляли путем осторожного постукивания на листе бумажного полотенца. Тестируемые соединения для дозированной доставки были такими же, как описано выше для раствора 20% масс./об. тобрамицина. Определяли доставляемую массу за 7 активации, а также вычисляли баланс массы радиоактивно меченого раствора (то есть распределение радиоактивности).

Было отмечено, что масса раствора лекарства, доставляемого из устройства за 7 активации, составляла примерно 0,45 мл, что было на 28% выше, чем ожидаемые 0,35 мл (таблица 4). Эту относительно высокую массу доставки считали следствием вклада остаточного физиологического раствора (используемого при сборке устройства) и воды (используемой для промывания), которые оставались в РН. В данном эксперименте с целью воспроизведения такого же метода, который планировали для клинического исследования, мундштук промывали водой и постукивали для высушивания вероятнее, чем ранее вытирали тканью перед активацией. При данном методе возможно, что небольшое количество воды все же остается в РН и будет испаряться во время ингаляции, вызывая кажущуюся высокую потерю массы.

Таблица 4
Доставка 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair®
Номер теста Масса, доставляемая из устройства Радиоактивность раствора лекарства в шприце (МБк) Радиоактивность, доставляемая из шприца МБк)
(мг) (мл)* Перед дозированием После дозирования
457,1 0,410 Среднее 0,449 ОСО 8,2% 36,6 10,43 26,17 (заправка один раз)
3b 539,0 0,483 39,9 3,88 36,02 (заправка 3 раза)**
3c 505,3 0,453 41,8 10,51 31,29 (заправка один раз)
* на основе плотности 1,115 г/мл
** Устройство заправляли 3 раза вследствие наблюдаемого короткого времени активации.

Радиоактивность, доставляемая из шприца, составляет 26,17-36,02 МБк. Однако, как обсуждено выше, эти значения включают доставляемую радиоактивность во время заправки и, следовательно, не представляют собой действительную радиоактивность, доставляемую волонтеру. После доставки радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина посредством устройства Tobrair® измеряли распределение радиоактивности в каждой части с использованием гамма-камеры. Поскольку вариабельность в исходной загрузке лекарства в шприц может влиять на результат баланса массы, баланс массы с исключением шприца был вычислен и показан в таблице 5 и на фиг.2. Результаты тестов 3а и 3b показывают, что при использовании устройства Tobrair® может быть достигнута относительно высокая эффективность доставки дозы (77,8 и 86,1%). Однако относительно низкая радиоактивность была доставлена из теста 3с, и, напротив, наблюдали неожиданно относительно высокую радиоактивность в держателе шприца и компрессоре. Первоначальным соображением по поводу данного несоответствия было следствие протекания препарата во время активации. Однако такое протекание привело бы к доставке более низкой массы (потере массы), поскольку вытекший препарат вероятнее задерживался бы в устройстве, чем доставлялся на ингаляционный фильтр, но в действительности суммарная масса, доставляемая из теста 3с, не отличается от двух других тестов (таблица 4). Следовательно, протекание препарата во время активации устройства было исключено. Другую возможность составляет перекрестное загрязнение образцов во время разборки устройства или измерения радиоактивности. Это подтверждено результатом доставляемой радиоактивности эксперимента 3с в таблице 5, который показал относительно низкую радиоактивность несмотря на то, что доставляемая масса дозы эксперимента 3с была сходной с 3а и 3b. Тем не менее, результаты всех трех тестов показали, что при данном уровне радиоактивности, то есть 48,2 МБк/мл, доставляемая радиоактивность находится в пределах требуемого диапазона.

Таблица 5
Доставка раствора 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair® (баланс массы)
Тест 104418-03
3b
РН ID 4520С1251 4520С1250 4520С1242
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Держатель шприца 5.9 0.4 25.1 1.8 350.0 21.2
РН 335.4 20.7 161.5 11.4 174.9 10.6
Компрессор 19.3 1.2 9.9 0.7 411.9 24.9
Доставляемая доза* 1260.0 77.7 1231.7 86.1 717.1 43.5
Всего 1620.0 100.0 1428.3 100.0 1654.0 100.0
Доставляемая радиоактивность**# 9.96 МБк 10.88 МБк 6.42 МБк
* сумма ингаляционного фильтра и адаптера
** на основании баланса массы (измеренного с использованием гамма-камеры) и радиоактивности в шприце (измеренной с использованием как гамма-камеры, так и CapinTec).
# данные тесты проводили примерно через 3,5 часа после отмеченного времени (10:00). Низкий уровень радиоактивности был следствием распада 99mTc, который имеет период полураспада 6 часов.

Кроме того, наблюдали короткое время активации в экспериментах 3b и 3с. Время от активации до щелчка остановки составляло менее 3,5 секунд, что составляло рекомендуемое время активации. Щелчок остановки появлялся почти сразу после активации. Слабая подгонка между наконечником шприца и полостью РН или повреждение на силиконовой корзине РН, вероятно, повлияло на время активации, которое могло составлять 1,5 секунды или менее. Эта проблема дополнительно обсуждается ниже.

Потеря массы 18% масс./об. тобрамицина после доставки с использованием устройства Tobrair®

Во время теста in vitro на доставку 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair® было отмечено, что масса раствора лекарства, доставляемого из устройства после 7 активации, была на 28% выше, чем ожидаемые 0,35 мл. Эту относительно высокую массу доставки считали следствием совместного выпаривания воды и физиологического раствора, которые использовали для отмывания лекарственного препарата после заправки и удаления захваченного воздуха в полости Люэра РН. С целью подтверждения этой гипотезы был проведен тест на потерю массы с использованием радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина после распада, используемого в предшествующем эксперименте. Устройство заправляли и высушивали, используя такой же способ, как описано выше. Затем устройство соединяли с насосом с постоянным расходом Copley, который работал при скорости тока 45 л/мин в течение 140 секунд (подобно суммарному времени, требующемуся для 7 активации), но без действительной активации устройства. Массу устройства измеряли до и после этого процесса, чтобы вычислить выпаривание остаточной воды. Затем устройство активировали 7 раз, как при нормальном методе, и измеряли дополнительную потерю массы.

Таблица 6
Потеря массы из устройства Tobrair®
Тест 104418-04 РН ID No. Масса устройства* (г) Потеря массы (г) Доставляемый препарат (мл)**
Исходная масса Через 140 с при включенном насосе После 7 активации Через 140 с при включенном насосе После 7 активации
4520С1356 151,3630 151,2634 150,8831 0,0996 0,3803 0,34
4b 4520С1244 151,3278 151,2593 150,8902 0,0685 0,3691 0,33
4520С1453 150,9125 150,9046 150,5377 0,0079 0,3669 0,33
Среднее (OCO) 0,3721 (1,9%) 0,33 (1,9%)
* включен шприц
** на основе плотности 1,115 г/мл

Результаты, приведенные в таблице 6, показывают, что остаток воды в РН влияет на суммарную потерю массы, и после испарения остаточной воды путем прокачки потоком воздуха при 45 л/мин в течение 140 секунд суммарная потеря массы из доставленного препарата составляет 0,37 г. Учитывая плотность препарата 1,115 г/мл, средний доставляемый объем должен составлять 0,334 мл, что только на 4,6% ниже требуемой дозы. Данный эксперимент подтверждает, что при 7 активациях устройство Tobrair 4 может эффективно доставлять точную дозу раствора 18% масс./об. тобрамицина для клинического исследования.

Время активации наблюдали на протяжении 3 экспериментов по доставке 104418-04а, 4b и 4с. Было отмечено, что каждая из 7 активации в эксперименте 4b и 4с составляла примерно 3,5 секунд. Однако в эксперименте 4а было проведено две активации (активация 6 и 7), которые имели более короткое время активации примерно 1 секунда.

Доставка in vitro радиоактивно меченого 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair®

Доставку in vitro радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина через устройство Tobrair® повторяли для подтверждения, что доставляемая доза является правильной, а также для демонстрации, что при каждой из 7 активации происходила аэрозолизация примерно за 3,5 секунды.

10 мл предварительно профильтрованного раствора 18% масс./об. тобрамицина метили радиоактивной меткой 0,15 мл (1,5% суммарного объема раствора лекарства) набора 99mTc-DTPA. Радиоактивность раствора 18% масс./об. тобрамицина составляла 46,4 МБк/мл с получением 16,24 МБк на 0,35 мл в отмеченное время. Этот раствор заполняли в 5 шприцов (нормальный объем заполнения составляет 0,7 мл) для тестирования. Шприцы 5b и 5d собирали, но не тестировали вследствие короткого времени активации, наблюдаемого во время заправки. Тесты на доставляемую дозу и баланс массы проводили при 140-секундном лаг-периоде, предоставляемом перед активацией устройства, чтобы удалить какой-либо остаточный физиологический раствор и воду в РН. Результаты в таблице 7 демонстрируют, что доставляемая доза находится в пределах 10% диапазона номинальной дозы, то есть 0,35 мл раствора 18% масс./об. тобрамицина за 7 активации. Результаты, представленные в таблице 8, подтвердили, что доставляемая радиоактивность находилась в диапазоне от 10 до 20 МБк. Баланс массы радиоактивно меченого раствора (таблица 8 и фиг.4) показал, что высокая эффективность доставки дозы (от 68% до 84%) может быть получена при использовании устройства Tobrair®.

На основании таймера регулятора потока фирмы Copley, модель №: ТРК, время всех 7 активации из этих 3 экспериментов составляло не менее 3 секунд. Загрязнения или протекания не было обнаружено на основании изображений гамма-камеры (фиг.3).

Таблица 7
Потеря массы из устройства Tobrair®
Тест 104418-05 РН ID No. Масса устройства* (г) Потеря массы (г) Доставляемый препарат (мл)** После 7 активации
Исходная масса Через 140 с при включенном насосе После 7 активации Исходная масса Через 140 с при включенном насосе
W4460C1032 151,1825 151,1014 150,7049 0,0811 0,3965 0,36
4520С1237 151,0915 151,0041 150,5983 0,0874 0,4058 0,36
4520С1450 151,2655 151,2193 150,857 0,0462 0,3623 0,32
Среднее (ОСО) 0,3882 (5,9%) 0,35 (5,9%)
Таблица 8
Баланс массы радиоактивно меченого раствора 18% масс./об. тобрамицина, доставляемого с использованием устройства Tobrair®
Тест 104418-05
РН ID W4460C1032 4520С1237 4520С1450
Баланс массы после 7 активации
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Держатель шприца 7,1 0,2% 9,5 0,5% 24,4 1,2%
РН 425,0 14,6% 282,4 13,6% 371,4 17,8%
Компрессор 3,5 0,1% 2,8 0,1% 3,6 0,2%
Ингаляционный фильтр 2446,6 84,0% 1581,3 76,1% 1414,6 67,8%
Адаптер 30,8 1,1% 203,0 9,8% 272,9 13,1%
Всего 2913,1 100% 2079,1 100% 2086,8 100%
Таблица 9
Доставка радиоактивно меченого 18% масс./об. тобрамицина с использованием устройства Tobrair® после 7 активации
Тест 104418-05
РН ID W4460C1032 4520С1237 4520С1450
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Держатель шприца 7,1 0,2 9,2 0,5 24,4 1,2
РН 425,0 14,6 275,4 13,3 371,4 17,8
Компрессор 3,5 0,1 2,8 0,1 3,6 0,2
Доставляемая доза* 2477,4 85,0 1784,4 86,1 1687,5 80,9
Всего 2913,1 100,0 2071,8 100,0 2086,8 100,0
Доставляемая радиоактивность** 21,75 МБк# 18,74 МБк 16,42 МБк
* сумма фильтра и адаптера
** на основании баланса массы (измеренного с использованием гамма-камеры) и радиоактивности, доставляемой из шприца (измеренной с использованием CapinTec). Это значение предназначено только для информации.
# Эксперимент 5а проводили на 2 часа раньше отмеченного времени (14:00), что дало несколько более высокую радиоактивность во время тестирования.

Устройство заправляли в соответствии с самой последней версией "Инструкций по применению испытательного устройства Tobrair". Во время заправки устройства, хотя шприц был надежно подогнан к полости РН, было обнаружено, что проблема с неадекватным временем активации, то есть 1 секунда или менее, не была устранена, и было обнаружено, что она зависит от РН и/или шприца, используемых для сборки устройства. После обсуждения с фирмой Medspray подумали, что первую заправку следует осуществлять, используя ключ, чтобы удерживать кнопку установки дозы, с последующей активацией. Это нужно, чтобы гарантировать, что первая доза не выпускается при высоком давлении, что может повредить силиконовую корзину внутри РН. Кроме того, обеспечен толчок шприца в инструмент с контролируемой силой, и инструмент следует использовать для присоединения шприца в полости РН.

Доставка in vitro тобрамицина (TOBI®) с использованием струйного небулайзера PARI LC® PLUS

Радиоактивное мечение раствора TOBI®

Для сравнения с предшествующим уровнем техники использовали раствор тобрамицина и общепринятую систему доставки, раствор TOBI® (300 мг/5 мл тобрамицина) для доставки с использованием струйного небулайзера PARI LC® PLUS, индивидуальную стандартную дозу TOBI® метили радиоактивной меткой. Элюировали раствор 99mTc, и готовили раствор 99mTc-DTPA, используя набор DTPA. Измеряли радиоактивность полученного в результате раствора 99mTc-DTPA, и флакон герметично закрывали и хранили в свинцовом контейнере до использования. Все содержимое ампулы раствора TOBI® (~5 мл) переносили в чистый сцинтилляционный флакон, и вычисленный объем раствора 99mTc-DTPA (примерно 0,07 мл, содержащий 18,1 МБк/5 мл) добавляли к раствору лекарства и тщательно перемешивали с помощью магнитной мешалки. После радиоактивного мечения не наблюдали изменения цвета раствора тобрамицина или осаждения лекарства, что указывает на совместимость радиоактивной метки с раствором TOBI®. Средний уровень радиоактивности полученного в результате раствора лекарства составлял 18,1 МБк/стандартная доза, и суммарный объем раствора 99mTc-DTPA в конечном растворе лекарства составлял примерно 1,4%, что не будет иметь какого-либо значимого влияния на свойства конечного раствора лекарства и, следовательно, не повлияет на характеристики лекарства.

Доставка тобрамицина TOBI® с использованием струйного небулайзера PARI LC® PLUS

Доставка in vitro тобрамицина через струйный небулайзер PARI LC® PLUS была охарактеризована с использованием имитатора дыхания Copley BRS1000 при стандартном режиме вдоха и выдоха (n=3):

- Объем вдоха и выдоха: 500 мл

- Частота: 15 дыханий в минуту (bpm)

- Отношение вдоха/выдоха: 1:1

Перед тестом радиоактивный раствор TOBI® переносили из сцинтилляционного флакона в камеру для лекарства струйного небулайзера PARI LC® PLUS. Измеряли массу радиоактивно меченого раствора TOBI®, а затем вычисляли радиоактивность (таблица 10). Затем небулайзер собирали с фильтром выдоха (PARI Filter/Valve set9) перед соединением устройства с имитатором дыхания Copley BRS1000 через ингаляционный фильтр (для сбора дозы). Затем устройство работало с компрессором PARI TurboBOY N до сухости. После дозирования массу устройства снова измеряли, чтобы вычислить доставляемую массу. Устройство также разбирали и измеряли радиоактивность каждой части, то есть ингаляционного фильтра, фильтра выдоха, Т-образного разветвителя и небулайзера PARI, используя гамма-камеру для вычисления баланса массы радиоактивной метки (таблица 11, см. Laboratory write up: 104418-02 Delivered dose and Mass balance tests of radiolabelled TOBI solution via PARI LC PLUS Jet nebulizer, dated 2nd February 2010).

Результаты, приведенные в таблице 10, показывают, что масса радиоактивно меченого раствора TOBI®, загруженного в устройство, составляла несколько более 5 г, и радиоактивность в устройстве перед дозированием составляла 15,5-19,5 МБк. Однако после распыления до сухости, то есть, когда аэрозоль больше не образовывался, в устройстве все еще оставалось примерно 40% исходно загруженной массы (таблица 10).

Таблица 10
Доставка тобрамицина TOBI® с использованием небулайзера PARI LC® PLUS
Тест 104418-2 Масса раствора тобрамицина TOBI® в устройстве PARI (г) Радиоактивность раствора тобрамицина TOBI, загруженного в устройство* (МБк) @ 10:00 Доставляемая масса (г) Процент массы, остающейся в устройстве (%)
а 5,2429 17,7 NT** -
b 5,2424 15,5 3,0568 41,7
с 5,2457 19,5 3,3670 35,8
* вычислена на основании массы раствора
** не тестировали в связи с ошибкой
Таблица 11
Доставка тобрамицина TOBI® с использованием небулайзера PARI LC® (баланс массы)
Тест 104418-2
а b с
Имп/с Имп/с Имп/с
Раствор TOBI в PARI (перед дозированием) 2083 - 1734 - 1748 -
Распыление до сухости Распределение
Имп/с % Имп/с % Имп/с %
Ингаляционный фильтр 524,5 26,7 565,2 35,0 549,2 33,7
Фильтр выдоха 273,6 13,9 298,3 18,5 285,5 17,5
Небулайзер PARI 1126,9 57,5 724,6 44,9 772,1 47,4
Т-образный разветвитель 36,4 1,9 25,7 1,6 22,1 1,4
Всего (после дозирования) 1961,4 100,0 1613,9 100,0 1628,9 100,0

Баланс массы радиоактивно меченого раствора тобрамицина TOBI® (представленный в виде радиоактивности) после доставки с помощью струйного небулайзера PARI LC® PLUS представлен в таблице 11 и на фиг.4. На основании этих результатов ожидают, что процент препарата, депонированного в легких (определенный как фракция в ингаляционном фильтре), будет составлять примерно 30%. Суммарная доставляемая доза (сумма ингаляционного фильтра и фильтра выдоха) будет составлять 40,6-53,5% загруженной дозы (1 стандартная доза TOBI®=300 мг тобрамицина).

Отмечено, что процент радиоактивности, остающейся в устройстве (примерно 50%), выше, чем процент массы (35,8-41,7%). Подобные открытия были описаны Gatnash et. al (Gatnash, A.A. et. al. (1998), "A new method for measuring aerosol nebulizer output using radioactive tracers", Eur. Respir. J., 12, pp.467-471, по поводу доставки дозы из небулайзера, что считали следствием испарения воды из раствора радиоактивной метки (и лекарства) во время мобилизации). Поскольку концентрация лекарства не будет постоянной в процессе распыления, нецелесообразно определять доставляемую дозу лекарства путем измерения потери массы после распыления. Однако, поскольку и лекарство, и радиоактивная метка растворены в препарате, и измерение радиоактивности во время распыления не будет соответствовать измерению концентрации лекарства; доставленная радиоактивность все же является хорошим заменителем для измерения доставляемой дозы лекарства.

Результаты характеристики in vitro показывают, что способ добавления в образец препарата точно измеренного количества активной субстанции 99mTc-DTPA для анализа пригоден для радиоактивного мечения раствора тобрамицина TOBI® для клинического исследования, хотя процент дозы (радиоактивности), доставляемой через небулайзер PARI LC® Plus, может быть ниже, чем наблюдаемый для устройства Tobrair®. В результате целевая радиоактивность в препарате должна быть по возможности высокой в максимально допустимых пределах. Кроме того, возможность увеличить время получения изображения во время клинического исследования гарантирует, что будет получено хорошее качество изображений, пригодное для достижения целей исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оба раствора тобрамицина, то есть концентрированный раствор 18% масс./об. и раствор TOBI® 6% масс./об., были успешно меченными радиоактивной меткой 99mTc-DTPA с использованием способа добавления в образец препарата точно измеренного количества активной субстанции. Все радиоактивно меченые растворы лекарства были прозрачными и бесцветными с отсутствием осаждения, следовательно, не наблюдали взаимодействия лекарства с радиоактивной меткой. Хорошие результаты по доставке дозы (радиоактивности) и балансу массы были обнаружены для устройства Tobrair®, которое проявляло относительно более высокую эффективность в отношении доставки препарата, чем для небулайзера PARI LC® Plus. Сделан вывод, что 99mTc-DTPA является хорошим суррогатным маркером для использовании в гамма-сцинтиографическом исследовании, и уровень радиоактивности, который нужно использовать для раствора 18% масс./об. тобрамицина и раствора 6% масс./об. тобрамицина TOBI®, составляет не более чем (NMT) 20 МБк на 0,35 мл и NMT 20 МБк на 1 стандартную дозу TOBI® (~5 мл) соответственно, что будет пригодно для дозирования волонтерам.

Пример 2: Данные in vivo; сравнение между режимом введения предшествующего уровня техники и режимом лечения в соответствии с настоящим изобретением

Для оценки депонирования тобрамицина в легких в соответствии с терапевтическим способом согласно настоящему изобретению было проведено не рандомизированное перекрестное исследование с двумя периодами, чтобы исследовать легочное распределение и фармакокинетику у здоровых субъектов после введения однократной дозы тобрамицина через устройство Tobrair® и струйный небулайзер PARI LC® PLUS. Это исследование было запланировано как открытое исследование, поскольку невозможно маскировать идентичность используемой системы аэрозольной доставки.

18 здоровых мужчин-волонтеров и здоровых не беременных и не кормящих грудью женщин-волонтеров подвергали описанным ниже режимам лечения:

- Примерно 63 мг тобрамицина (180 мг/мл × 0,35 мл), доставляемого в легкие через новое устройство Tobrair® на протяжении 7 глубоких, медленных вдохов.

- 300 мг тобрамицина (TOBI®, 60 мг/мл × 5 мл), доставляемого в легкие через струйный небулайзер PARI LC® PLUS с использованием расслабленного вдоха и выдоха до сухости или максимум 30 минут.

Способ, используемый для измерения депонирования тобрамицина в легких, представляет собой хорошо разработанный метод радионуклидной визуализации, гамма-сцинтиографию (Инструкция по медицинскому применению препарата, TOPI® раствор тобрамицина для ингаляции (листок-вкладыш в упаковке), Seattle, WA: Chiron Corporation; 2004, Klastersku et al., Comparative studies of intermittent and continous administration of aminoglycosides in the treatment of bronchopulmonary infections due to gram-negative bacteria", Rev. Infect Dis., 1981, 3 (1), pp74-83), которая дает возможность количественно оценить депонирование in vivo из системы легочной доставки, подлежащей количественному определению. Гамма-сцинтиография может также обеспечить оценку регионарного распределения депонированного лекарства или препарата в легких, где центральные области представляют собой, в основном, крупные дыхательные пути, а периферические области представляют собой, в основном, малые дыхательные пути и альвеолы.

Настоящее клиническое исследование было запланировано для сравнения характеристик аэрозольной доставки (измеренных на основании депонирования в легких in vivo и времени введения) тобрамицина, вводимого путем ингаляции здоровым субъектам с использованием устройства Tobrair® с характеристиками при использовании струйного небулайзера PARI LC® PLUS. Кроме того, определяли сывороточные концентрации тобрамицина и фармакокинетические параметры, чтобы оценить корреляцию с депонированием тобрамицина в легких.

С целью использования гамма-сцинтиографии для оценки бронхо-легочного распределения тобрамицина раствор лекарства метили гамма-излучающим радиоактивным изотопом в качестве суррогатного маркера. Более конкретно в данном исследовании использовали технеций-99m диэтилентриаминпентауксусную кислоту (99mTc-DTPA) до достижения 10-20 МБк на дозу с использованием устройства Tobrair® и струйного небулайзера PARI LC® PLUS.

Безопасность оценивали как путем обзора данных о побочных эффектах, так и данных основных показателей состояния организма, включающих данные пульсовой оксиметрии и спирометрии.

Гамма-сцинтиографические измерения, проведенные на субъектах-волонтерах, показали, что введение примерно 63 мг тобрамицина (то есть 0,35 мл раствора 180 мг/мл тобрамицина) с использованием ингалятора, такого как устройство Tobrair®, обеспечивает профиль проникновения в легкие, подобный имеющемуся в продаже и общепринятому режиму введения, см. фиг.1. Этот результат является неожиданным с учетом того, что суммарное количество, доступное для введения в устройстве Tobrair®, значительно ниже в соответствии со способом по изобретению по сравнению с общепринятым режимом введения.

Кроме того, результаты показывают, что меньшее количество тобрамицина выдыхается при использовании режима А по сравнению с режимом В, см. таблицу 12 ниже.

Таблица 12
Паттерн депонирования в виде процента доставленной дозы для режима А (примерно 63 мг тобрамицина, доставляемого в легкие через устройство Tobrair®)
Субъект Все легкое Ротоглоточная область4 Выдыхаемый воздух Ткани
Номер (%) (%) (%) (%)
0001 30,0 69,0 0,9 0,0
0002 27,9 71,9 0,1 0,0
0003 28,5 71,4 0,1 0,0
0004 11,9 85,1 0,2 2,9
00051 4,7 66,5 14,7 14,1
0006 19,9 79,6 0,4 0,1
0007 22,0 71,3 0,4 6,4
0008 15,4 81,9 0,9 1,8
00092 11,6 87,5 0,9 0,0
0010 16,3 83,1 0,6 0,0
0011 21,6 74,1 1,2 3,0
00123 18,2 81,2 0,6 0,0
0013 11,3 88,6 0,1 0,0
0014 11,6 88,2 0,2 0,1
0015 14,5 84,2 1,2 0,1
0016 7,8 79,0 12,9 0,4
0017 22,9 76,8 0,3 0,0
0018 20,9 78,8 0,2 0,0
Среднее 17,61 78,79 1,99 1,61
СО 7,201 6,841 4,322 3,550
Медиана 17,25 79,30 0,50 0,05
CV% 40,9 8,7 216,7 221,1
Мин 4,7 66,5 0,1 0,0
Макс 30,0 88,6 14,7 14,1
n 18 18 18 18
1. Субъект 0005 кашлял во время каждой из 7 активации.
2. Устройство не активировалось правильно при первой попытке активации. Замену устройства использовали для остальных 6 активации.
3. Активация не зарегистрирована для первой попытки активации.
4. Сумма полости рта, ротовой части глотки, пищевода, желудка.
Таблица 13
Паттерн депонирования в виде процента суммарного заполнения для режима В (300 мг тобрамицина (TOBI®), доставляемого в легкие через PARI LC® PLUS)
Субъект Все легкое Ротоглоточная область1 Выдыхаемый воздух Ткани Устройство2
Номер (%) (%) (%) (%) (%)
0001 13,9 5,2 22,2 0,0 58,6
0002 20,2 11,6 30,9 0,6 36,7
0003 11,6 3,9 31,8 0,0 52,7
0004 8,1 7,7 21,4 0,3 62,4
0005 8,0 13,8 24,4 1,4 52,4
0006 8,3 7,8 27,5 0,0 56,4
0007 7,9 12,8 23,9 0,0 55,5
0008 6,8 13,6 24,4 0,1 55,1
0009 7,7 6,9 22,0 0,0 63,3
0011 13,7 12,4 51,4 0,1 22,4
0012 8,7 5,7 23,1 0,0 62,5
0013 19,5 18,2 42,0 0,0 20,2
0014 8,2 10,7 24,1 0,1 56,9
0015 12,1 14,3 33,6 0,1 40,0
0016 6,2 12,7 26,2 0,1 54,8
0017 13,9 8,2 29,9 0,1 47,9
0018 10,3 10,6 29,5 0,0 49,6
Среднее 10,89 10,36 28,72 0,17 49,85
СО 4,197 3,848 7,879 0,351 12,924
Медиана 8,70 10,70 26,20 0,10 54,80
CV% 38,5 37,2 27,4 206,0 25,9
Мин 6,2 3,9 21,4 0,0 20,2
Макс 20,2 18,2 51,4 1,4 63,3
n 17 17 17 17 17
1. Сумма полости рта, ротовой части глотки, пищевода, желудка
2. Сумма устройства, Т-образного разветвителя и мундштука

Результаты также показывают, что режим лечения согласно настоящему изобретению (режим А) обеспечивает паттерны депонирования и профиль проникновения в легкие в шести областях легких (зона 1-6), подобные общепринятому режиму введения (режим В), см. таблицу 14 ниже.

Таблица 14
Паттерн депонирования в легких в шести областях легких для режима А (примерно 63 мг тобрамицина, доставляемого через устройство Tobrair®)
Субъект Зона 1 Зона 2 Зона 3 Зона 4 Зона 5 Зона 6
Номер (%) (%) (%) (%) (%) (%)
0001 26,9 9,8 12,8 16,7 18,3 15,6
0002 29,7 10,6 13,8 15,8 15,9 14,2
0003 21,3 10,0 14,5 17,5 20,3 16,3
0004 26,1 9,2 11,0 15,0 17,2 21,5
0005 33,1 8,8 11,5 12,6 15,6 18,3
0006 38,2 9,5 12,1 13,3 13,4 13,5
0007 27,7 10,6 10,8 16,3 19,6 15,0
0008 35,0 8,9 11,0 14,7 16,7 13,6
0009 31,5 9,5 10,5 13,5 15,4 19,5
0010 28,7 11,4 11,7 14,3 17,0 16,9
0011 29,2 8,7 13,0 15,9 18,4 14,8
0012 27,7 8,4 13,1 15,0 16,7 19,1
0013 27,5 9,3 11,4 16,0 17,9 17,9
0014 30,8 10,1 12,7 15,3 17,3 13,9
0015 32,5 8,4 12,0 15,5 16,5 15,0
0016 26,8 9,3 10,3 15,2 18,5 19,9
0017 39,5 11,0 12,1 14,0 13,7 9,8
0018 32,9 9,5 12,9 15,0 16,6 13,0
Среднее 30,28 9,61 12,07 15,09 16,94 15,99
СО 4,460 0,869 1,160 1,237 1,792 2,949
Медиана 29,45 9,50 12,05 15,10 16,85 15,30
CV% 14,7 9,0 9,6 8,2 10,6 18,4
Мин 21,3 8,4 10,3 12,6 13,4 9,8
Макс 39,5 11,4 14,5 17,5 20,3 21,5
n 18 18 18 18 18 18
Таблица 15
Паттерн депонирования в легких в шести областях легких для режима В (300 мг тобрамицина (TOBI®), доставляемого через PARI LC® PLUS)
Субъект Зона 1 Зона 2 Зона 3 Зона 4 Зона 5 Зона 6
Номер (%) (%) (%) (%) (%) (%)
0001 20,7 9,1 12,3 17,4 21,6 18,8
0002 24,6 10,7 13,7 16,5 18,8 15,7
0003 19,8 10,6 13,2 18,6 20,8 17,1
0004 22,5 8,8 12,5 17,1 18,8 20,3
0005 24,5 10,8 14,8 16,6 17,7 15,7
0006 26,4 10,0 12,2 16,1 19,7 15,6
0007 19,7 8,9 11,7 16,4 23,1 20,4
0008 24,2 11,0 12,4 16,2 20,4 15,8
0009 26,7 8,6 11,5 16,4 20,2 16,6
0011 23,7 10,7 12,6 17,3 19,8 15,8
0012 26,2 9,1 13,1 15,5 19,7 16,4
0013 20,9 9,1 13,0 18,0 21,3 17,7
0014 28,3 9,9 13,2 15,7 18,2 14,8
0015 23,2 9,7 14,0 17,9 20,9 14,3
0016 21,5 8,1 12,0 15,8 19,9 22,7
0017 32,0 9,8 13,0 17,7 16,7 10,7
0018 28,3 10,6 14,8 17,1 17,5 11,7
Среднее 24,31 9,74 12,94 16,84 19,71 16,48
СО 3,389 0,899 0,963 0,890 1,637 2,986
Медиана 24,20 9,80 13,00 16,60 19,80 15,80
CV% 13,9 9,2 7,4 5,3 8,3 18,1
Мин 19,7 8,1 11,5 15,5 16,7 10,7
Макс 32,0 11,0 14,8 18,6 23,1 22,7
n 17 17 17 17 17 17
Таблица 16
Профиль проникновения в легкие для шести областей легких для режима А (примерно 63 мг тобрамицина, доставляемого через устройство Tobrair®)
Субъект Коэффициенты проникновения в дыхательные пути
Номер Зона 1 Зона 2 Зона 3 Зона 4 Зона 5 Зона 6
0001 1,37 1,20 1,12 1,00 0,81 0,50
0002 1,46 1,32 1,15 0,92 0,71 0,45
0003 1,08 1,27 1,22 1,07 0,85 0,52
0004 1,40 1,19 1,03 0,95 0,77 0,66
0005 1,77 1,18 1,02 0,80 0,68 0,56
0006 1,98 1,25 1,00 0,79 0,59 0,39
0007 1,41 1,29 1,01 1,00 0,81 0,48
0008 1,81 1,14 0,96 0,92 0,73 0,45
0009 1,67 1,23 0,95 0,87 0,68 0,59
0010 1,45 1,40 1,05 0,87 0,72 0,52
0011 1,49 1,13 1,09 1,00 0,78 0,50
0012 1,46 1,17 1,10 0,96 0,75 0,57
0013 1,46 1,16 1,01 0,97 0,81 0,59
0014 1,57 1,24 1,04 0,93 0,76 0,45
0015 1,67 1,11 1,07 0,94 0,74 0,48
0016 1,45 1,18 0,93 0,97 0,85 0,63
0017 1,94 1,31 1,03 0,84 0,56 0,32
0018 1,70 1,19 1,09 0,91 0,70 0,41
Среднее 1,563 1,220 1,048 0,928 0,739 0,504
СО 0,2229 0,0757 0,0727 0,0733 0,0793 0,0870
Медиана 1,475 1,195 1,035 0,935 0,745 0,500
CV% 14,3 6,2 6,9 7,9 10,7 17,3
Мин 1,08 1,11 0,93 0,79 0,56 0,32
Макс 1,98 1,40 1,22 1,07 0,85 0,66
n 18 18 18 18 18 18
Таблица 17
Профиль проникновения в легкие для шести областей легких для режима В (300 мг тобрамицина (TOBI®), доставляемого через PARI LC® PLUS)
Субъект Коэффициенты проникновения в дыхательные пути
Номер Зона 1 Номер Зона 1 Номер Зона 1 Номер
0001 1,13 1,15 1,11 1,08 0,96 0,58
0002 1,22 1,35 1,19 1,02 0,78 0,45
0003 1,01 1,27 1,19 1,10 0,90 0,52
0004 1,18 1,19 1,12 1,04 0,85 0,62
0005 1,25 1,30 1,20 1,02 0,76 0,47
0006 1,37 1,19 1,12 1,03 0,81 0,48
0007 1,06 1,13 1,11 1,05 1,00 0,66
0008 1,30 1,25 1,09 0,99 0,88 0,49
0009 1,42 1,13 1,07 1,01 0,86 0,52
0011 1,22 1,25 1,14 1,06 0,84 0,48
0012 1,37 1,15 1,13 1,01 0,83 0,51
0013 1,09 1,19 1,13 1,13 0,89 0,56
0014 1,45 1,25 1,11 0,94 0,78 0,46
0015 1,19 1,20 1,19 1,08 0,87 0,47
0016 1,14 1,14 1,05 1,04 0,93 0,70
0017 1,57 1,32 1,14 0,95 0,70 0,33
0018 1,40 1,32 1,23 1,00 0,70 0,35
Среднее 1,257 1,222 1,136 1,032 0,844 0,509
СО 0,1542 0,0724 0,0489 0,0496 0,0832 0,0961
Медиана 1,220 1,200 1,130 1,030 0,850 0,490
CV% 12,3 5,9 4,3 4,8 9,9 18,9
Мин 1,01 1,13 1,05 0,94 0,70 0,33
Макс 1,57 1,35 1,23 1,13 1,00 0,70
n 17 17 17 17 17 17

Кроме того, режим лечения согласно настоящему изобретению обеспечивает более короткое время введения по сравнению с общепринятым режимом введения (режим В). Время, используемое для ингаляции дозы тобрамицина в соответствии с режимом лечения А, то есть путем 7 глубоких, медленных вдохов, занимает менее 60 сек для осуществления. Это проиллюстрировано результатами, представленными в таблице 18, где регистрировали время, занимаемое каждой из 7 ингаляций.

Таблица 18
Время активации (сек) для всех субъектов, выполняющих режим лечения согласно настоящему изобретению (режим А)
Субъект Активация
Номер 1 2 3 4 5 6 7 Среднее СО Медиана CV% Мин Макс n
0001 2,851 3,813 3,718 3,770 3,907 3,899 3,938 3,6994 0,38251 3,8130 10,3 2,851 3,938 7
0002 3,305 3,438 3,661 3,751 3,740 3,833 3,902 3,6614 0,21543 3,7400 5,9 3,305 3,902 7
0003 3,779 3,779 3,853 3,832 3,864 3,936 3,929 3,8531 0,06348 3,8530 1,6 3,779 3,936 7
0004 3,816 3,827 3,814 3,842 3,880 3,843 3,829 3,8359 0,02249 3,8290 0,6 3,814 3,880 7
0005 3,942 4,418 4,348 4,632 4,928 5,246 5,607 4,7316 0,56985 4,6320 12,0 3,942 5,607 7
0006 3,252 3,573 3,792 3,841 3,968 4,073 4,013 3,7874 0,28885 3,8410 7,6 3,252 4,073 7
0007 2,885 3,782 3,545 3,881 3,539 3,453 3,388 3,4961 0,32174 3,5390 9,2 2,885 3,881 7
0008 3,148 3,337 3,386 3,418 3,390 3,361 3,413 3,3504 0,09361 3,3860 2,8 3,148 3,418 7
00091 0,043 2,868 3,099 3,139 3,024 3,190 3,167 2,6471 1,15350 3,0990 43,6 0,043 3,190 7
0010 3,329 3,537 3,541 3,591 3,582 3,571 3,607 3,5369 0,09511 3,5710 2,7 3,329 3,607 7
0011 3,759 3,726 3,734 3,747 3,814 3,752 3,792 3,7606 0,03163 3,7520 0,8 3,726 3,814 7
00122 3,708 3,715 3,789 3,758 3,792 3,799 3,7602 0,04030 3,7735 1,1 3,708 3,799 6
0013 3,831 3,796 3,778 3,806 3,815 3,770 3,814 3,8014 0,02162 3,8060 0,6 3,770 3,831 7
0014 3,185 3,405 3,400 3,562 3,613 3,544 3,509 3,4597 0,14464 3,5090 4,2 3,185 3,613 7
0015 3,171 3,636 3,633 3,718 3,863 4,065 4,490 3,7966 0,40975 3,7180 10,8 3,171 4,490 7
0016 3,349 3,539 3,530 3,592 3,604 3,542 3,621 3,5396 0,09124 3,5420 2,6 3,349 3,621 7
0017 3,119 3,333 3,410 3,501 3,438 3,496 3,505 3,4003 0,13871 3,4380 4,1 3,119 3,505 7
0018 3,051 3,248 3,361 3,455 3,421 3,470 3,475 3,3544 0,15593 3,4210 4,6 3,051 3,475 7
1. устройство не активировалось правильно при первой попытке активации. Замену устройства использовали для остальных 6 активации
2. Активация не зарегистрирована для первой попытки активации
Таблица 19
Уровни в плазме лечения 1 (=режим лечения A, Tobrair) по сравнению с лечением 2 (режим лечения В, TOBI).
Субъект Лечение Время, часы Уровни в плазме, нг/мл Доза, мг AUCo-∞ нг·ч/мл AUCo-inf нг·ч/мл Cmax нг/мл Tmax ч T1/2 ч Конст. скорости элим. Frel
1 1 0 0
0,5 211 1657 24…12 264 2 4,63 0,1496
1 239
2 264
4 250
8 113
1 2 0 0
0,5 34$ 4408 6372 700 4 3,93 0,1762
1 569
2 678
4 700
8 346
1-18 1 0 0
0,5 100 12,34 914 1205 162 2 3,70 0,1874 0,28
1 148
2 162
4 134
8 54
1-18 2 0 0
0,5 262 32,31 3317 4491 590 2 3,88 0,1787
1 517
2 590
4 498 Относительная доза 0,38
8 210

1. Способ профилактики или лечения бактериальных инфекций в легочной системе пациента, нуждающегося в этом, содержащий
введение путем ингаляции аэрозолизированной дозы водного раствора 150-250 мг/мл аминогликозидного антибиотика, где введение осуществляют с использованием дозирующего ингалятора, обеспечивающего образование аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм,
где дозирующий ингалятор имеет распылительную насадку, обеспечивающую образование указанных аэрозолей путем перенесения композиции через отверстия, имеющие диаметр в интервале 1,8-3,9 мкм, и
где аминогликозидный антибиотик представляет собой тобрамицин.

2. Способ по п. 1, где тобрамицин представляет собой тобрамицин сульфат, соответствующий 150-250 мг/мл тобрамицина.

3. Способ по п. 2, где тобрамицин представляет собой тобрамицин сульфат, соответствующий 180 мг/мл тобрамицина.

4. Способ по п. 2, где водный раствор 150-250 мг/мл тобрамицин сульфата не содержит добавленного хлорида натрия.

5. Способ по п. 4, где водный раствор тобрамицин сульфата обладает pH в диапазоне 6-8.

6. Способ по п. 2, где ингаляцию осуществляют менее чем за 5 минут.

7. Способ по п. 2, где введение осуществляют ингаляцией, активируемой вдохом, и пациент проводит 7 ингаляций.

8. Способ по п. 2, где ингаляцию осуществляют менее чем за четыре минуты.

9. Способ по п. 2, где ингаляцию осуществляют менее чем за три минуты.

10. Способ по п. 2, где ингаляцию осуществляют менее чем за две минуты.

11. Способ по п. 2, где ингаляцию осуществляют менее чем за одну минуту.

12. Способ по п. 2, где объем дозы для аэрозолизации составляет 500 мкл.

13. Способ по п. 2, где количество вводимого торбамицин сульфата находится в диапазоне от 50 до 80 мг/доза.

14. Способ по п. 1, где дозирующий ингалятор обеспечивает рабочее давление в интервале 20-80 бар.

15. Способ по п. 2, где тобрамицин сульфат составляет 180 мг/мл и дозирующий ингалятор обеспечивает рабочее давление в интервале 30-40 бар.

16. Способ по п. 1, где дозирующий ингалятор обеспечивает скорость тока 10-50 л/мин.

17. Способ по п. 1, где пациент нуждается в лечении муковисцидоза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится в фармацевтической промышленности, в частности к созданию новой лекарственной формы. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний микробной этиологии представляет собой мягкую лекарственную форму.

Изобретение относится к полимерной пленке с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ, выделенных из культуры клеток воробейника краснокорневого.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Предложенные антимикробные суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), гидроколлоид меди, Витепсол, масло какао, глицерин и полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к способу получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99% мас./мас., как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает: (a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды; (b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а); (c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора; (d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр; (e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 минут; (f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; (g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и (h) вакуумную сушку тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики гнойно-воспалительных осложнений после операций в челюстно-лицевой области.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики эшерихиозного гастроэнтерита поросят. Заявленный композиционный препарат состоит из тилозина тартрата и синергиста гентамицина в соотношении 1:1.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии. Заявленный композиционный препарат для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии включает действующее начало тилозина тартрата и синергиста эритромицина в соотношении 1:1.

Изобретение относится к новым пептидам, сконструированным на основании аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности зрелого человеческого лактоферрина с 13 по 30 аминокислотный остаток, обладающим улучшенной противомикробной и/или противовоспалительной активностью, и их применению, в частности для лечения и/или предотвращения инфекций, воспалений, ран или рубцов.
Представленная группа изобретений касается способа получения концентрата культуры клеток бруцелл из штамма Brucella abortus 19 для приготовления бруцеллезных антигенов, способа получения концентрата клеток бруцелл из штамма Brucella abortus 19 для получения сыворотки бруцеллезной диагностической, способа получения единого бруцеллезного антигена РА, РСК и РДСК, способа получения бруцеллезного антигена для роз-бенгал пробы (РБП), способа получения бруцеллезного антигена для кольцевой реакции (КР) с молоком, способа получения сыворотки бруцеллезной диагностической, тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в РА, РСК и РДСК, тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в РБП и тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в КР с молоком.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано для лечения профессиональной хронической обструктивной болезни легких у работников горнодобывающей и металлургической промышленности.

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается восстановительного лечения больных обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) зрелого возраста.

Группа изобретений относится к пищевой промышленности и касается композиции, представляющей собой искусственную питательную композицию, содержащую лакто-N-неотетраозу, 6′-сиалиллактозу и 2′-фукозиллактозу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую нереплицирующиеся пробиотические микроорганизмы, предназначенные для применения в целях профилактики или терапии инфекций верхних дыхательных путей и/или их симптомов, где нереплицирующиеся пробиотические микроорганизмы были сделаны нереплицирующимися посредством тепловой обработки при 120-140°С в течение краткосрочного периода 1-120 секунд.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, доставляемой из дозирующего ингалятора, содержащей: суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент; два или более видов частиц активного агента, где по меньшей мере один из видов частиц активного агента включает частицы твердого микронизированного активного агента; и один или более видов вдыхаемых суспендирующих частиц, иных, чем частицы активного агента, где один или более видов вдыхаемых суспендирующих частиц является по существу нерастворимым в суспензионной среде и содержит высушенные перфорированные микроструктуры, содержащие фосфолипид, и где частицы активного агента присоединены к суспендирующим частицам с образованием со-суспензии путем диспергирования с суспендирующими частицами в суспензионной среде.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой радикал формулы (IA), (IB), или (IC), где R4b представляет собой C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, фенил, который необязательно является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или О-бензила; или радикал формулы (IIa) или (IIb), где n равно 1 или 2; a R3 и R4 представляют собой независимо Н или C1-С6 алкил; R3b представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкил, где заместитель выбран из (C1-C6) алкокси; Y представляет собой -O-; А представляет собой циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 атомов кольца, конденсированных с фенильным кольцом; R2 представляет собой радикал формулы (IIIa), (IIIb),(IIIc), где q равно 0, 1, 2 или 3; R7 представляет собой -СН3; R8 представляет собой -СН3 или -С2Н5 и каждое наличие R6 представляет собой независимо Н, C1-С6 алкил.

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) формулы I, , в которой X выбран из группы, включающей О и S; Y выбран из группы, включающей О и S; Z выбран из группы, включающей Z1, Z2, Z3 и Z4, где Z1 обозначает , Z2 обозначает , Z3 обозначает и Z4 обозначает при условии, что Z обозначает только Z4, когда по меньшей мере один из X или Y обозначает S; R1 выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил; R2 выбран из группы, включающей водород, галоген; R3 выбран из группы, включающей водород, галоген; R4 выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и R5 выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы GSNOR, и их применению. 6 н.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где каждый из m и n независимо представляет собой 0 или 1; R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)- и -S(O)2-; R3 представляет собой -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCHF2 или -SCF3; или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, а также к фармацевтическим композициям на их основе, а также к способу лечения воспалительных заболеваний, так как эти соединения проявляют активность ингибирования PDE4 и могут быть полезными при лечении воспалительных заболеваний и расстройств.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые являются ингибиторами нейтрофильной эластазы (HNE). Соединения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, или для применения в изготовлении лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано для лечения профессиональной хронической обструктивной болезни легких у работников горнодобывающей и металлургической промышленности.
Наверх