Применение (1s,3ar,4r,7as)-n-(2,2,4,7a-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа

Изобретение относится к области медицины и касается соединения (1S,3aR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида формулы I, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы. Предложено применение указанного соединения в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа. Технический результат: соединение формулы I ингибирует репликацию устойчивого к ремантадину вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1); его химиотерапевтический индекс значительно превышает таковой у препаратов сравнения; повышение эффективности подавления репликации вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к лекарственным средствам, конкретно, к известному соединению (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамиду формулы I (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):

у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса гриппа.

Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое РНК-содержащим вирусом, имеющим высокую эпидемиологическую и клиническую значимость с высокой частотой осложнений среди лиц повышенного уровня риска.

Вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) вызывают массовые вспышки заболеваний, принимающие почти ежегодно характер эпидемий. Ежегодно регистрируется от 27 до 41 млн случаев этих заболеваний, в частности гриппом переболевает от 5 до 15% населения России в год. Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей ОРВИ. Кроме того, вирусы гриппа и других ОРВИ способны изменять свои свойства и патогенность. Последним примером таких изменений является возбудитель гриппа H1N1pdm09, циркулирующий в эпидемический сезон 2009-2010 гг., получивший название «свиной грипп», этот же штамм вируса вызвал эпидемию в сезон 2015-2016 гг.

Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой крайне ограниченную группу лекарственных препаратов, причем для большинства из них известна резистентность к ним вирусов. Создание противовирусных препаратов - это ближайшая перспектива развития медицинской науки в области создания средств лечения и профилактики вирусных инфекций [Еропкин М.Ю., Зарубаев В.В. Современное состояние разработок новых антивирусных препаратов против гриппа и ОРВИ // Фармацевтический бюллетень. - 2012. №1. - С 68]. Благодаря особенностям организации генома (отсутствие механизма коррекции ошибок репликации) и короткому жизненному циклу вирус гриппа обладает высокой скоростью мутаций. Как результат, антигенная структура вируса в высокой степени подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина. Кроме того, применение химиопрепаратов воспринимается вирусом как фактор селекции, в результате чего также происходит формирование устойчивых штаммов. Эти два процесса приводят к появлению вариантов вирусов, способных избегать как активности нейтрализующих антител, и тем самым ускользать от иммунного ответа организма, так и преодолевать действие химиопрепаратов, направленных на определенный этап репродукции вируса. При этом каждый тип вируса имеет свой механизм приспособления к химическому препарату [Ison M.G. Antivirals and resistance: influenza virus // Current Opinion in Virology - 2011, - V 1. P. 563-573].

Известны ингибиторы нейраминидазы, зарегистрированные в России: Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), а также используемые в США: Перамивир (Рапиакта) и Ланинамивир (Инавир), которые действуют на этапе почкования вновь синтезированных вирионов гриппа из оболочки клетки, блокируя отщепление частиц вирусного потомства от поверхности клеток [Ison M.G. Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis. // Influenza Other Respi Viruses. 2013;7 Suppl 1: 7-13]. Кроме того, ингибиторы вирусной нейраминидазы препятствуют доступу вирионов к клеткам-мишеням, блокируя нейраминидазное расщепление мукополисахаридов слизи верхних дыхательных путей. Практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена ранней стадией заболевания.

Известны также противогриппозные препараты другого механизма действия, например препарат Ремантадин (α-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид) и Амантадин (1-аминоадамантан) [Davies, W.L.; Grunert, R.R.; Haff, R.F.; McGahen, J.W.; Neumayer, E.M; Paulshock, M.; Watts, J.C; Wood, T.R.; Hermann, E.C; Hoffmann, С.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science. - 1964. - V. 144. P. 862]. Данные соединения блокируют белок М2 вируса гриппа, препятствуя тем самым процессу расщепления гемагглютинина, слиянию мембран вируса и лизосомальной вакуоли и процессу «раздевания» вируса [Scholtissek С., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. // Antiviral Res. 1998, V. 37, P. 83-95]. Механизм действия этих препаратов изучен достаточно полно [Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M.H. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature. 2010. Vol. 463. P. 689-692]. Адамантановые препараты значительно дешевле и проще в производстве, чем коммерчески доступные ингибиторы нейраминидазы, что делает их более доступными для лечения и профилактики гриппа среди населения. Однако в настоящее время в результате широкого использования адамантановых препаратов значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа A. Тем не менее каркасные соединения остаются привлекательными в качестве основы для дизайна противовирусных препаратов. Так, известно средство на основе дейтифорина (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, являющееся одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент RU 2448692 С2, оп. 27.04.2012].

Наиболее близким к заявляемому соединению прототипом является римантадин, представляющий собой гидрохлорид метилтрицикло[3.3.1.1/.7]декан-1-метанамина формулы II.

Недостатком известного соединения является невысокая противовирусная активность, вызванная резистентностью подавляющего большинства штаммов гриппа к этому препарату.

Задачей изобретения является выявление нового эффективного ингибитора репродукции вируса гриппа, которое может быть синтезировано из доступных реагентов.

Технический результат: повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.

Поставленная задача решается применением известного соединения, представляющего собой (1S,3aR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида I (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):

у которого выявлена новая биологическая активность, заключающаяся в ингибирующем действии на репродукцию вируса гриппа.

Соединение I описано в работе [О.И. Яровая, Д.В. Корчагина, Т.В. Рыбалова, Ю.В. Гатилов, М.П. Половинка, В.А.Бархаш. Взаимодействие кариофиллена, изокариофиллена и их эпоксипроизводных с ацетонитрилом в условиях реакции Риттера \\ ЖОрХ 2004, 40, 11, 1641-1646].

Предлагаемое соединение может быть получено следующим образом:

В качестве исходного для синтеза целевого соединения I используют изокариофиллен. Было показано, что растворение изокариофиллена в системе ацетонитрил-серная кислота, с последующей обработкой водным раствором углекислого натрия приводит к образованию в качестве основного продукта оптически активного соединения (I). Структура полученного соединения была установлена методом рентгеноструктурного анализа. Реакция идет с достаточно хорошим выходом, выделение целевого соединения I происходит путем выкристаллизации из растворителя, для очистки целевого соединения достаточно провести промывку гексаном.

Изокариофиллен - природный сесквитерпеноид, обнаруженный во многих эфирных маслах и коре лиственницы, является устойчивым цис-изомером кариофиллена - более распространенного в природе сесквитерпенового углеводорода. Кариофиллен обнаружен во многих эфирных маслах: бутонов и стеблей гвоздики, бальзама копаиба, цейлонской корицы, западно-индийского сандалового дерева, котовника (14%), а также лаванды, чабреца, перца, пименты. Кариофиллен получают как побочный продукт при выделении эвгенола из гвоздичного масла, изокариофиллен получают изомеризацией кариофиллена.

Остов соединения I совпадает с остовом природного спирта гинсенола, выделенного из корня женьшеня Panax ginseng (Iwabuchi, Н.; Yoshikura, М.; Kamisako, W. Studies on the sesquiterpenoids of Panax ginseng C.A. Meyer. II. Isolation and structure determination of ginsenol, a novel sesquiterpene alcohol Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2447).

Исследования биологической активности соединения I, проведенные в отношении вируса гриппа, показали крайне высокую эффективность данного вещества как ингибитора репродукции этого вируса.

Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую активность при подавлении репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединением I, превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина и ремантадина в 120 и более раз. Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено сходством структур: наличием каркасных структурных фрагментов как в соединении I, так и в эталонах сравнения.

Для соединения I проведено изучение токсичности in vivo. Было показано, что LD50 соединения I превышает 5000 мг/кг веса, что подтверждает низкую токсичность данных соединений.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Получение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола.

Превращение изокариофиллена в системе ацетонитрил-серная кислота. К раствору 0.5 г изокариофиллена в 10 мл ацетонитрила при перемешивании добавляли 0.2 мл серной кислоты, перемешивали 5 мин, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором Na2CO3. Из органического слоя при стоянии выпадают белые игольчатые кристаллы соединения (I) (т.пл. 213-214°C). Продукт реакции отфильтровали, промыли гексаном, масса выкристаллизовавшегося соединения (I) 0.38 г, масса органического экстракта, содержащего, по данным ГХ/МС, 71% амида (I) - 0.18 г.

(IS,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамид (I). Спектр ЯМР 1Н (δ, м. д., J, Гц): 0.80 с (С12Н3), 1.03 с и 1.19 с (С13Н3, C14Н3), 1.10 с (С15Н3), 1.12 м (Н11), 1.24-1.35 м (2Н, H2, H9), 1.37 д.д (Н4, J4,3'3.5, J4,3 2.5), 1.41-1.64 м (4Н, Н1, H3, H11', H2'), 1.75-1.93 м (3Н, H10', H9', H3'), 1.94 с (С18Н3), 2.28 д и 2.36 д (2H6, J6,6'15) - система АВ, 5.45 ш.с (H16). Спектр ЯМР 13С (δ, м. д.): 40.15 с (С1), 33.62 т (С2), 25.86 т (С3), 56.08 д (С4), 36.41 с (С5), 45.05 т (С6), 68.07 с (С7), 45.83 с (C8), 33.68 т (С9), 21.43 т (С10), 34.88 т (С11), 26.85 к (С12), 28.16 к и 34.07 к (С13, С14), 30.52 к (С15), 169.48 с (С17), 24.26 к (С18). Элементный состав. Найдено, m/z: 263.22516 [М]+. C17H29NO. Вычислено: 263.22490. ИК-спектр ν (ССl4, см-1): 1670.1 (С=O), 3440.8 (N-H).

Пример 2.

Изучение токсичности заявленного соединения I.

Токсичность агентов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 мг/мл. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°C. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице.

Пример 3.

Изучение противовирусной активности препаратов на двух типах вирусов.

Определение противовирусной активности препарата проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°C в атмосфере 5% CO2.

Из вируссодержащей жидкости (штаммы A/Califprnia/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°C в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°C. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ED50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репликации вдвое (на 0,3 lg ID50), и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ED50.

В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединением I и эталонами сравнения (амантадином, ремантадином и дейтифорином) были получены результаты, приведенные в таблице.

Из таблицы видно, что соединение I проявляет выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью. Химиотерапевтический индекс соединения I значительно превышает таковой у препаратов сравнения. Преимуществом данного соединения является его активность в отношении ремантадин-устойчивого штамма вируса гриппа A/California/07/09 (HlN1)pdm09, что свидетельствует о перспективности применения его для терапии современных эпидемически актуальных вирусов, подавляющее большинство которых устойчивы к ремантадину.

Пример 4.

Исследования острой токсичности соединения выполнены на аутбредных мышах стока CD-I СПФ статуса. Исследуемое вещество в дозах 5000 мг/кг (6 мышей), 1000 мг/кг (6 мышей), 500 мг/кг (6 мышей) вводили в объеме 1 мл внутрижелудочно однократно в виде суспензии, носителем являлся водный 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы. Во всех группах, получавших вещество, гибели животных не зафиксировано. В группе, получавшей максимальную дозу, погибло 1 животное. Таким образом, по результатам исследования можно говорить о том, что максимально переносимая доза составляет не менее 5000 мг/кг, a LD50 превышает 5000 мг/кг (per os, мыши, самки).

Применение (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида формулы I:

в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к амидному производному луликоназола, представленному химической формулой (1): Изобретение также относится к способу оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, способу выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, способу приготовления фармацевтической композиции луликоназола.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения грибковых заболеваний ногтей (онихомикозов). Для этого местно на пораженные участки ногтя наносят антимикотическое средство.

Изобретение относится к кристаллу циклопептида формулы I, способам его получения и применению для получения соединения, обладающего противогрибковой активностью. Кристалл циклопептида обладает высокой чистотой и стабильностью.

Изобретение относится к борсодержащим соединениям, а именно к соединению, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 18 атомов углерода (С18-микосубтилин), и к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 17 атомов углерода (С17-микосубтилин Gln3).

Изобретение относится к кристаллу луликоназола, представленному следующей формулой, в котором кристалл обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в котором I(021) по отношению к общей сумме I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) не меньше, чем 1/3, при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) соответственно: Задачей изобретения является обеспечение средства для улучшения растворимости луликоназола.

Изобретение относится к способу получения циклопептидного соединения формулы I высокой чистоты, где R представляет собой Н или катион, способный образовывать фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, а также гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль и спирт этиловый, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.

Изобретение относится к медицине, ветеринарии, растениеводству и промышленности и предназначено для борьбы с грибковой инфекцией. Средство против грибковых инфекций представляет собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-ОН-5-Cl, 2,4-Cl2, 3,5-Br2-2-OH. Использование изобретения обеспечивает эффективное средство против грибковых инфекций широкого спектра действия с высокой растворимостью.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Предложенные антимикробные суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), гидроколлоид меди, Витепсол, масло какао, глицерин и полиэтиленгликоль.
Изобретение относится к медицине, а именно к челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для лечения инфантильных гемангиом челюстно-лицевой области у детей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения атрофического хронического фарингита. Для этого проводят аппликационную анестезию 2% раствором лидокаина и в подслизистую оболочку глотки вводят аутоплазму с содержанием тромбоцитов в количестве (351-451)×109/л в область каждого бокового валика по одной инъекции 0,2-0,3 мл, а в каждую верхнюю и нижнюю части глотки вводят по две инъекции 0,2-0,3 мл, процедуры по 6 инъекций проводят через 4-6 дней, при этом дополнительно проводят светотерапию воздействием на зев с открытым ртом и/или на левую и правую стороны шеи некогерентным поляризованным полихроматическим низкоэнергетическим светом длиной волны 480-3400 нм, плотностью потока световой энергии в минуту 2,4 Дж/см2, степенью поляризации 95-98% по 10-12 минут ежедневно в течение 12-14 дней.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острого и хронического эндометрита у коров. Средство содержит в своем составе субстанции рифампицина, флорфеникола, флуконазола, пропиленгликоля и очищенной воды в следующих соотношениях, мас.%: рифампицин 5, флорфеникол 3, флуконазол 0,3, пропиленгликоль 30, остальное - очищенная вода 61,7.

Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии, нейрохирургии и неврологии. До, во время и после внутривенного введения 2 мл инстенона регистрируют ЭЭГ.

Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии, нейрохирургии и неврологии. До, во время и после внутривенного введения 2 мл инстенона регистрируют ЭЭГ.

Изобретение относится к ветеринарии и касается способа лечения ран у животных, включающего применение химиотерапевтических средств, где в качестве лечебного средства применяют N,N-диметиламино-пропиламид олеиновой кислоты.

Изобретение относится к области медицины и касается средств для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа. Комбинированный лекарственный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа представлен двумя составами, предназначенными для приема в дневные и вечерние часы.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения гастропареза у женщин. Композиции на основе метоклопрамида или его фармацевтически приемлимой соли вводят интраназально. Способ позволяет уменьшить симптомы, связанные с гастропарезом у женщин. 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области медицины и касается соединения -N--ацетамида формулы I, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы. Предложено применение указанного соединения в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа. Технический результат: соединение формулы I ингибирует репликацию устойчивого к ремантадину вируса гриппа ACalifornia0709 pdm09 и APuerto Rico834 ; его химиотерапевтический индекс значительно превышает таковой у препаратов сравнения; повышение эффективности подавления репликации вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов. 1 табл., 4 пр.

Наверх