Субстрат для производства радиофармпрепарата на основе 99mtc



Субстрат для производства радиофармпрепарата на основе 99mtc
Субстрат для производства радиофармпрепарата на основе 99mtc

 


Владельцы патента RU 2614695:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc. Изобретение способно образовывать комплексы хелатного типа с анионными формами 99mTc и обеспечивает целевую доставку препарата к тканям миокарда, а также позволяет замедлять процесс метаболизма в миокарде. 2 ил.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике, и может найти применение при диагностике сердечных заболеваний. Изобретение заключается в том, что соединение представляет собой конъюгат фенилжирной кислоты и ДТПА и способно хелатировать 99mTc. Разработана и представлена схема получения конъюгата из фенилгексановой кислоты.

В настоящее время одними из наиболее распространенных диагностических радиофармпрепаратов являются органические соединения, связанные тем или иным образом с изотопом 99mTc [1]. Нуклид 99mTc (период полураспада около 6 часов) является ядерным изомером 99Тс (период полураспада 2,1⋅105 лет) [1] и производится коммерчески доступными генераторами технеция 99Мо/99mTc в условиях клиник.

Химические свойства восстановленного пертехнетата 99mTcO4- обусловливают его способность образовывать более или менее прочные комплексы (чаще хелатного типа) со многими функциональными группами, имеющими атомы N, S, O или P. Данное свойство лежит в основе методов получения практически всех радиофармпрепаратов на основе технеция [1].

Исходные соединения (субстраты) для получения диагностических радиофармпрепаратов на основе технеция представляют собой конъюгаты, содержащие хелатирующую группу для связывания оксидов технеция и функциональную органическую группу для обеспечения биодоступности препарата. В качестве хелатирующих групп известны функционализированная диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА) [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8], циклопентадиенильная группа, связывающие технеций-99m в виде трикарбонильного комплекса [9, 10, 11], дипиколиламин [12, 13], диэтаноламин [14], диамино-дитиольные фрагменты [15], бисфосфонатный лиганд (золедроновая кислота) [16], тетракарбоксильное производное диэтиленамина [8].

Функциональными группами субстратов радиофармпрепаратов для диагностики состояния миокарда наиболее часто выступают остатки высших жирных кислот (CH2)nCO2H, n>6 [8, 11, 12, 15, 17, 18, 19], соединенные с хелатирующими центрами, поскольку жирные кислоты являются источниками энергии миокарда и легко поглощаются его тканями, обеспечивая тем самым адресную доставку препарата.

Однако известно, что неразветвленные жирные кислоты быстро метаболизируются в миокарде через процесс окисления, что снижает время пребывания препаратов в миокарде и эффективность диагностики [20]. Известно также, что наличие фенильной группы на конце цепи жирных кислот в таких структурах, как Ph(CH2)nCO2H, несколько замедляет метаболизм в миокарде [21]. На этом основании оптимальными структурами субстратов 99mTc-радиофармпрепаратов для диагностики состояния миокарда должны являться такие соединения, у которых хелатирующий технеций фрагмент ДТПА соединен с остатками жирной кислоты через фенильное ядро как промежуточный мостик, т.е. структуры класса ДТПА-C6H4(CH2)nCO2H. Однако такие вещества до настоящего времени неизвестны.

В настоящем изобретении предлагается способ получения 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты.

Вещество I (фиг. 1) содержит в своей структуре фрагмент ДТПА, способный, как известно, образовывать комплексы хелатного типа с анионными формами 99mTc, и два остатка пентадекановой кислоты, обеспечивающие целевую доставку препарата к тканям миокарда. В отличие от известных конъюгатов ДТПА и жирных кислот [8] в веществе I остатки пентадекановой кислоты соединены с ДТПА через фенильные мостики, что должно согласно известным сведениям замедлять процесс метаболизма в миокарде.

Вещество I может быть получено различными способами. В настоящем патенте оно получено согласно химическим схемам 1 и 2 и в деталях описано в Примере 1 (фиг. 2).

Пример 1. Получение 2-(6-фенилгексаноил)-тиофена (3)

К 5 г (26 ммоль) 6-фенилгексановой кислоты (1) прибавляют 7,75 г (65 ммоль) свежеперегнанного хлористого тионила и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Полученную смесь выдерживают при остаточном давлении 15 мм рт.ст. в течение 30 мин при температуре 80°C для удаления избытка хлористого тионила и получают 5,5 г (100%) хлорангидрида 6-фенилгексановой кислоты (2) в виде желтоватого масла. Полученный продукт без дополнительной очистки растворяют в 120 мл абсолютного дихлорметана и прибавляют 2,4 г (28,6 ммоль) тиофена. После охлаждения до 0°C к перемешиваемому раствору по каплям добавляют 17 г (65,3 ммоль) безводного SnCl4 и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Пурпурный раствор обрабатывают избытком охлажденной до 5°C 6N HCl, органическую фазу отделяют, промывают 6NHCl, 10% NaOH, водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель 60-100 меш, элюент - градиентная смесь гексан-бензол 4:1, 3:1, 2:1 по объему), контролируя методом ТСХ и выделяя фракцию Rf 0,54 (элюент - бензол). Выход 4,7 г (69%) 2-(6-фенилгексаноил)-тиофена в виде светло-желтого масла. ИК-спектр (пленка), νmax, см-1: 1660 (С=O). 1H ЯМР (CDCl3,) δ, м.д.: 7,5 (м, 1Н, H аром); 7,4 (м, 1Н, Н аром); 7,0 (м, 6Н, H аром); 2,7 (м, 2Н, CH2); 2,45 (м, 2Н, CH2); 1,5 (м, 6Н, CH2); Масс-спектр, м/z, (Iотн): 258 [M+] (10), 139 [M+ - Ph(CH2)3] (49), 130 (20), 125 [M+ - Ph(CH2)3CH] (100), 111 [M+ - Ph(CH2)5] (70), 91 [M+ - PhCH2] (28).

Получение 2-(6-фенилгексил)-тиофена (4)

Смесь 2-фенилгексаноилтиофена (3) 3,5 г (13,6 ммоль), 4,84 г KOH (86,4 ммоль) и 2,16 г (43,2 ммоль) гидразин-гидрата в 50 мл диэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником 1 ч, затем заменяют на прямой холодильник и отгоняют дистиллят, пока температура реакционной смеси не достигнет 210°C. После этого нагревают с обратным холодильником при 200-210°C 4 часа. Смесь охлаждают, разбавляют 300 мл холодной воды, экстрагируют двумя порциями эфира по 100 мл, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Продукт выделяют из остатка методом колоночной хроматографии (силикагель 60-100 меш, элюент - гексан), контролируя методом ТСХ, и выделяют фракцию Rf 0,9 (элюент - бензол). Выход 2-(6-фенилгексил)-тиофена (4) 2,4 г (71%), желтоватое масло. 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 7,1 (м, 5Н, Н аром); 7,0 (м, 1Н, Н аром); 6,8 (м, 1Н, Н аром); 6,7 (м, 1Н, Н аром); 2,7 (м, 4Н, СН2); 1,5 (м, 8Н, CH2); 13C ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 28,78; 28,83; 29,73; 31,19; 31,54; 35,76 (все CH2); 122,57; 123,76; 125,45; 126,47; 128,08; 128,23; 142,56; 145,51 (все C-аром).

Получение 2-[-4-карбоксибутил]-5-(6-фенилгексил)-тиофена (5)

К 4,38 г (30 ммоль) монометилового эфира глутаровой кислоты добавляют 4,3 мл (60 ммоль) свежеперегнанного хлористого тионила и перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения хлористого водорода (6 часов). Избыток хлористого тионила удаляют под слабым вакуумом. Остаток перегоняют при пониженном давлении. Собирают фракцию, кипящую в пределах 140-145°C (9 мм рт.ст.). Выход хлорангидрида монометилового эфира глутаровой кислоты 4,7 г (95,2%), который далее используется без дополнительной очистки.

К раствору 2,44 г (10 ммоль) 2-(6-фенилгексил)-тиофена (4) в 40 мл абсолютного дихлорметана прибавляют 1,98 г (12 ммоль) полученного хлорангидрида. После охлаждения до 0°C к перемешиваемому раствору по каплям добавляют 5,85 г (22,5 ммоль) безводного SnCl4 и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Пурпурный раствор обрабатывают избытком охлажденной до 5°C 6N HCl, органическую фазу отделяют, промывают 6N HCl, 10% NaOH, водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель. К остатку добавляют 3,8 г KOH и 2,5 мл гидразин-гидрата в 25 мл диэтиленгликоля. Кипятят с обратным холодильником 1 ч и отгоняют дистиллят, пока температура реакционной смеси не достигнет 210°C. После этого нагревают с обратным холодильником при 200-210°C 4 часа. Смесь охлаждают, разбавляют 150 мл холодной воды, подкисляют HCl до pH 3-4. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизация из гексана дает 1,8 г (52%) белых кристаллов диалкилтиофена XI с температурой плавления 50°C. Rf 0,34 (элюент - бензол-AcOH 9:1). 13C ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 24,05 (CH3); 28,92; 28,96; 29,72; 30,08; 30,94; 31,32; 31,55; 33,76; 35,88 (все CH2); 123.38 (С аром); 123,61 (С аром); 125,56 (С аром); 128,20 (С аром); 128,36 (С аром); 142,14 (С аром); 142,74 (С аром); 143,41(С аром); 179,75 (СО).

Получение 15-фенилпентадекановой кислоты (6)

Смесь 1,8 г (5,3 ммоль) диалкилированного тиофена (5), 15 г свежеприготовленного скелетного никеля Ренея, 100 мл 50% этилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную массу охлаждают и никель растворяют добавлением концентрированной HCl. Продукт экстрагируют эфиром, промывают водой, растворитель удаляют. Получают 1,6 г кислоты (6). Очистка из спирта дает 1 г продукта, повторная перекристаллизация остатка из маточного раствора дает дополнительно 0,2 г кристаллов соединения (6). Общий выход 1,2 г (73%). Температура плавления 15-фенилпентадекановой кислоты (6) 62-63°C. Rf 0,73 (элюент - бензол-АсОН 9:1). 1H ЯМР (CDCl3,) δ, м.д.: 7,3-7,2 (м, 5 Н, СН аром); 2,6 (т, 2 Н, CH2); 2,3 (т, 2 Н, CH2,); 1,6 (с, CH2, 4 Н); 1,3 (с, 20 Н, CH2); 13C ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 24,59 (CH3); 28,98; 29,15; 29,26; 29,34; 29,53; 31,43; 34,06; 35,91 (все CH2); 125,45 (СН аром); 128.12 (СН аром); 128,29 (СН аром); 142,82 (С аром.); 180,0 (CO).

Получение 15-(пара-нитрофенил)-пентадекановой кислоты (7)

К охлажденной до -15°C смеси 0,4 мл конц. HNO3 и 0,8 мл конц. H2SO4 добавляют при перемешивании 0,19 г (0.597 ммоль) 15-фенилпентадекановой кислоты и оставляют на 8 часов при указанной температуре. Реакционную массу разбавляют льдом и экстрагируют хлороформом, промывают водой, хлороформ удаляют, остаток кристаллизуют из спирта, получают 0,12 г (54%) слабо-желтоватых кристаллов с температурой плавления 85-87°C. 1H ЯМР (CDCl3,) δ, м.д.: 8,13; 8,16 (д, 2Н, J=8,4 Гц, СН аром); 7,32; 7,35, (д, 2Н, J=8,4 Гц, СН аром); 2,7 (т, 2 Н, CH2); 2,4 (т, 2 Н, CH2); 1,7 (с, 4 Н, CH2); 1,3 (с, 20 Н, CH2); 13C ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 24,64; 29,02; 29,15; 29,19; 29,37; 29,47; 29,56; 30,46; 30,96; 33,08; 34,07; 35,84 (все CH2); 123,54 (СН аром); 129,13 (СН аром); 146,19 (C-NO2); 150,83 (С аром); 180,0 (CO).

Получение 15-(пара-аминофенил)-пентадекановой кислоты (8)

Раствор 0,33 г (0,8 ммоль) 15-(пара-нитрофенил)-пентадекановой кислоты (7) в 7 мл этилового спирта гидрируют водородом при комнатной температуре в присутствии 50 мг 10% Pd/C до завершения восстановления в течение 48 ч. Удаляют катализатор фильтрованием, промывают на фильтре спиртом, остаток растворителя удаляют при пониженном давлении. Получают 0,28 г (93%) кристаллического продукта (8) с т. пл. 82-83°C (этанол). Rf 0,80 (элюент - диоксан-вода-водный раствор аммиака 10% 70:30:0,6). 1H ЯМР (CDCl3,) δ, м.д.: 7,0 (д, 2Н, J=8,4 Гц, СН аром); 6,3 (д, 2Н, J=8,4 Гц, СН аром); 5,4 (ш.с. 2Н, NH2); 2,5 (т, 2 Н, CH2); 3,3 (т, 2 Н, CH2); 1,6 (м, 4 Н, CH2); 1,3 (ш.с, 20 Н, CH2).

Получение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты (фиг. 1)

К раствору 0,24 г (0,64 ммоль) 15-(пара-аминофенил)-пентадекановой кислоты (8) в 4 мл ДМФА прибавляют 0,11 г (0,32 ммоль) бис-ангидрида ДТПА (9). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 6 ч, добавляют 40 мл воды, доводят до кипения, удаляют горячий водный слой с полутвердой массы, затвердевающей при охлаждении. Остаток обрабатывают 6 мл хлороформа, сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,25 г (71%) сыпучего светло-желтого порошка кислоты. Rf 0,12 (элюент - диоксан-вода-водный раствор аммиака 10% 70:30:0,6). 1H ЯМР (D2O) δ, м.д.: 7,30 (с, 4Н, СН аром); 6,74 (с, 4Н, СН аром); 3,35-2,95 (м, 6Н, 2×CH2CONH; центр. NCH2COOH); 2,90 (с, 1 Н); 2,72 (д, 1 Н); 2,20 (ш.с. 2 Н); 1,95 (ш.с, 2 Н); 1,80 (с, 1H); 1,40-1,10 (м, 66Н); 13C ЯМР (ДМФА-d6), δ, м.д.: 31,42; 33,70; 33,97; 34,25; 34,53; 34,81; 35,08; 35,36; 51,66; 52,73; 55,74; 58,79; 119,31; 128,28; 136,88; 137,47; 169,23 (CONH); 173,25 (NCH2COOH); 174,40 (COOH). Часть сигналов алифатической углеводородной цепи находится в области поглощения растворителя (24,81; 28,55; 28,83; 29,11; 29,38; 29,66; 29,94; 30,22). ВЭЖХ-МС (М+Н)+=1024.65; (M-H)+=1022.65, рассчитанная молекулярная масса 1023.65.

Литература

1. Hahn Е.М., Casini A., Kühn F.Е. Re(VII) and Tc(VII) trioxo complexes stabilized by tridentate ligands and their potential use as radiopharmaceuticals // Coordination Chemistry Reviews. 2014. T. 276. C. 97-111.

2. Karesh S.M., Eckelman W.C., Reba R.C. Biological distribution of chemical analogs of fatty acids and long chain hydrocarbons containing a strong chelating agent // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1977. T. 66, №2. C. 225-228.

3. Pandey, R.K., Grossman, Z., Kanter, P., Dougherty, T.J. Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals // Pat US 7078014 B2.

4. Vera, D.R. Macromolecular carrier for drug and diagnostic agent delivery // Pat US 6409990 B1.

5. Magneson, G.R., Orahood, R.C. Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)-dextran // Pat US 8545808 B2.

6. Lu, J., Tang, Z., Wang, X., Yang, W., Zhang. J., Zhang, X., Zhang, X. Medicine box for preparing technetium-99m labeled DTPA-LSA, preparation method and application thereof // Pat CN 101732736.

7. Barnhart, T., Uzgiris, E., Extended-linear polymeric contrast agents and their synthesis // Pat WO 2005087273.

8. Ю, Д., Янг, Д. Дж. Эффективный синтез хелаторов для ядерной томографии и радиотерапии: составы и применение // Пат. RU 2512491.

9. Zhang, H., Xue, T., LI, X. Technetium-99m-labeled higher fatty acid derivative // Pat CN 103772440.

10. Zhang, H., Zeng, H., Yu, H. Novel technetium-99m-labeled higher fatty acid derivative // Pat CN 102311459.

11. Babich, J.W., Maresca, K.P., Shoup T.M. Pendant fatty acid imaging agents // Pat WO 2003084575.

12. Babich, J.W. Pendant fatty acid imaging agents // Pat US 7556794.

13. Shen, Y., Huang, L., Zhu, H. Technetium-labeled estradiol derivative and reference compound thereof, and preparation method, application and intermediate thereof // Pat CN 102030797

14. Babich, J.W., Elmaleh, R.R., Maresca, K.P., Shoup T.M. Fatty acid analogs for diagnosis of coronary artery disease // Pat WO 2000061196.

15. Saji, H., Magata, Y., Arano, Y., Yamamura, N., Fatty acid derivative labelled with a radioactive transition metal // Pat EP 1046401.

16. Клементьева, О.Е., Уваров, Н.А., Федоров, В.Е., Перминов, С.В., Малышева, А.О., Назаренко, М.Е., Михайлов, О.Р., Корсунский В.Н., Кодина, Г.Е. Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения // Пат. RU 2407746.

17. Tamaki N., Morita К., Kuge Y., Tsukamoto E. The Role of Fatty Acids in Cardiac Imaging // Journal of Nuclear Medicine. 2000. T. 41, №9. C. 1525-1534.

18. Tisato, F., Bolzati, C., Porchia, M., Refosco, F. Radioactive transition metal-imido hetero-diphosphine complexes, their preparation and radiopharmaceutical compositions thereof // Pat US 7771704 B2.

19. Стори, Э.Э., Пауэлл Н.Э., Уодсворт, Г., Дункансон, Ф. Усовершенствованные конъюгаты n4 хелатообразующих агентов // Пат. RU 2360701.

20. Magata Y., Kawaguchi Т., Ukon М., Yamamura N., Uehara Т., Ogawa К., Arano Y., Temma Т., Mukai Т., Tadamura E., Saji H.A Tc-99m-Labeled Long Chain Fatty Acid Derivative for Myocardial Imaging // Bioconjugate Chemistry. 2004. T. 15, №2. C. 389-393.

21. Goodman M.M, Kirsch G., Knapp F.F. Jr. Synthesis and evaluation of radioiodinated terminal p-iodophenyl-substituted a- and b-methyl-branched fatty acids // J. Med. Chem. - 1984. - T. 27, C. 390-397.

Применение 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил)фенилкарбамоилметил)аминоэтил)аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты в качестве исходного субстрата для производства радиофармпрепаратов на основе 99mTc.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ядерной медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.

Группа изобретений относится к области радиофармацевтических средств. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования включает:(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и (2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила, при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход.
Изобретение относится к способу получения комплексов 68Ga. Способ включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и 68Ga в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ визуализации воспалений, включающий внутривенное введение изотопа галлия, пригодного для радионуклидной диагностики и выбранного из 68Ga и 67Ga в форме цитратного комплекса, и вещества, блокирующего металлсвязывающую способность трансферрина крови, представляющего собой физиологически приемлемое соединение трехвалентного железа, выбранного из цитрата железа, тартрата железа, лактата железа, малата железа и аскорбата железа, и последующую визуализацию очагов воспаления методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Изобретение относится к медицине, радиологии, к составам и способам получения радиоактивных препаратов медицинского назначения, которые могут быть использованы для радионуклидной диагностики в онкологии.

Изобретение относится к синтезу N-монофторалкилтропанов с использованием фторалкилйодидов, а также применению такого способа для получения нерадиоактивного тропанового промежуточного соединения формулы IV и последующего его превращения в 123I-меченое радиофармацевтическое средство DaTSCAN (123I-иофлупан).

Изобретение относится к радиоиндикатору для PET, который обладает улучшенными свойствами в отношении визуализации периферических бензодиазепиновых рецепторов (PBR) по сравнению с известными радиоиндикаторами для PET.

Настоящее изобретение относится к области химиотерапии рака и представляет собой композицию для лечения рака печени у людей, включающую комплекс формулы [М(RCS3)2(RCS2)], где М представляет собой 188Re с активностью выше 3,7 ГБк, и липофильную органическую фазу, эмульгированную с водной фазой; а также способ получения данной композиции.

Изобретение относится к способу получения биосовместимых высокодисперсных полилактидных частиц для in situ изготовления диагностических средств для позитронно-эмиссионной томографии посредством объединения указанных частиц с раствором, содержащим катионы галлия-68 (III).

Группа изобретений относится к набору для направленной медицинской визуализации и/или клинической медицины и к способу применения набора. Заявленный набор содержит предварительно направляющий зонд и эффекторный зонд, где предварительно направляющий зонд содержит первичный направляющий фрагмент и первую биоортогональную реакционноспособную группу и где эффекторный зонд содержит эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую биоортогональную реакционноспособную группу.

Предложен способ получения капсул диклофенака. Смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C.

Изобретение относится к кристаллической форме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая может найти применение для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), таких как гиперпаратиреоидизм.

Изобретение относится к кристаллической форме X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая может найти применение для лечения, ослабления или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
Группа изобретений относится к применению ингибитора переноса хлорид-ионов в нейроны, который представляет собой ингибитор ко-транспортёра Na-K-Cl буметанид, или альдегид буметанида, дибензиламид буметанида, диэтиламид буметанида, морфолиноэтиловый сложный эфир буметанида, 3-диметиламинопропиловый сложный эфир буметанида, N,N-диэтилгликольамидный сложный эфир буметанида, диметилгликольамидный сложный эфир буметанида, пиваксетиловый сложный эфир буметанида, метокси-(полиэтиленокси)n-i-этиловый сложный эфир буметанида, бензилтриметил аммониевую соль буметанида и цетилтриметиламмониевую соль буметанид для лечения аутизма, и к применению фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кроскармеллозу натрия, гиалуроновую кислоту и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме для местного лечения экссудирующих кожных повреждений, где кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% композиции, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме представляет собой диклофенак в концентрации от 0,4 до 3,0 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 130 до 230 кДа, и концентрацию, составляющую от 0,1 до 4 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению вертеброгенных болевых синдромов. Для этого проводят комплекс мероприятий, включающий: ограничение двигательного режима пораженного сегмента и фармакотерапию.

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для гормонально-лучевой подготовки к последующей лучевой химиотерапии при лечении больных хроническим лимфолейкозом.

Изобретение относится к способу разработки жидкой фармацевтической композиции, наносимой в форме пены на кожу. Заявленный способ включает обеспечение жидкой композиции, содержащей фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес.% до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес.% до 25 вес.%, механическое образование пену жидкой композиции без применения газа-вытеснителя и определение объема пены и стабильности пены.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных вульгарной пузырчаткой. Для этого назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней.

Изобретение относится к генной инженерии, биотехнологии и ветеринарии. Описан рекомбинантный иммуногенный белок, содержащий соматостатин и глюкансвязывающий домен.
Наверх