Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора апф в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение

Авторы патента:

Копатько Светлана Александровна (RU)

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61P9/00 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K47/00 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

A61K45/06 - Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам A61K 31/00- A61K 41/00

A61K31/4045 - индолалкиламины; их амиды, например серотонин, мелатонин

A61K31/403 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол

A61K31/00 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2618471:

Закрытое акционерное общество "ВЕРТЕКС" (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Фармацевтическая композиция содержит активные ингредиенты - рамиприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и индапамид (сульфонамидный диуретик) или их фармацевтически приемлемые соли. При этом активные ингредиенты содержатся в микронизированной форме со средним размером частиц менее 50 мкм. В качестве вспомогательных веществ фармацевтическая композиция содержит лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный и кальция стеарат. Композиция обеспечивает такой характер растворения, что по меньшей мере 80% рамиприла высвобождается в течение 45 минут и по меньшей мере 80% индапамида высвобождается в течение 45 мин. Также описано лекарственное средство гипотензивного действия, которое содержит индапамид в количестве 0,5 – 2,5 мг и рамипирил в количестве 1-20 мг. Также описано применение комбинированного средства, содержащего индапамид и рамиприл, в качестве средства, обладающего церебро- и органопротективными свойствами. Изобретение позволяет расширить ассортимент отечественных лекарственных средств, оказывающих гипотензивное действие, с требуемыми характеристиками и сроком годности 5 лет. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 12 ил., 16 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке. Фармацевтические композиции содержат активные ингредиенты ингибитор ангиотензин-превращающего фермента АПФ (например, рамиприл) и диуретик (например, индапамид) или их фармацевтически приемлемые соли, причем активные ингредиенты содержатся в микронизированной твердой форме. Микронизированная смесь ингибитор ангиотензин-превращающего фермента АПФ и диуретика имеет средний размер частиц менее 50 мкм. Заявлена микронизированная форма, имеющая удельную поверхность не менее 20*10³ см²/мг.

В новых рекомендациях по лечению артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК особое внимание уделяют вопросам комбинированной терапии как важнейшего компонента успеха в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Наряду с контролем уровня АД защита органов-мишеней (сосудов, сердца, головного мозга и почек) - одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. В этом отношении комбинированная терапия имеет преимущество по сравнению с монотерапией, что обусловлено более эффективным контролем АД и органопротективными свойствами каждого из препаратов. Одной из рациональных комбинаций является совместное применение ингибиторов АПФ и диуретиков. Для улучшения прогноза жизни больного с артериальной гипертензией важно применять не любые ингибиторы АПФ и диуретики, а препараты с доказанной способностью предупреждать сердечно-сосудистые катастрофы. На сегодняшний день наиболее эффективной в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений является комбинация ингибитора АПФ рамиприла и диуретика индапамида.

В крупном рандомизированном исследовании HOPE и нескольких других исследованиях (PART-2, APRES и др.) показано, что рамиприл оказывает церебро- и кардиопротективные эффекты, которые не зависят от его антигипертензивного действия, у разных категорий больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В частности, по данным исследования HOPE, в группе пациентов, получавших терапию рамиприлом, снижение относительного риска развития инсульта составило 32%, что является выдающимся показателем. В субисследовании SECURE показано, что рамиприл в профилактической дозе 10 мг замедляет прогрессирование атеросклероза, причем антиатеросклеротическая эффективность рамиприла не связана с антигипертензивным эффектом. На основании имеющейся обширной доказательной базы, можно утверждать, что это единственный ингибитор АПФ, который доказал способность продлевать жизнь у всех больных высокого риска.

Изобретение позволяет получить лекарственные средства, обладающие повышенной биодоступностью и скоростью растворения активного вещества.

Индапамид - лекарственное средство, обладающие гипотензивным (диуретик, вазодилататор) действием. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам (нарушение реабсорбции Na⁺ в кортикальном сегменте петли Генле). Рамиприл - антигипертензивный препарат, относящийся к группе ингибиторов АПФ. Предназначается для поддержания целевого уровня артериального давления у лиц с артериальной гипертензией.

В медицинской практике используются несколько различных антигипертензивных рациональных комбинаций. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов является сочетание диуретика и ингибитора АПФ. Высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора АПФ и диуретика при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ-ЕОК и JNS-7 (1999, WHO; 2003 ESH; Chobanian AV, Bakris GL, Blorck HR et al., 2003. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2004).

В качестве наиболее близкого аналога взята фармацевтическая композиция рамиприла и индапамида (заявка WO 2008124611), обладающая гипотензивным действием. Данная лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую гранулы или порошок рамиприла, стабилизатора, минимизирующий гидролиз агент и таблетку индапамида, определяющую контролируемое высвобождение последнего. Процесс производства описанной лекарственной формы технологически трудоемок и требует значительных экономических затрат. Кроме того, большое количество стадий данного способа приводит к механическим потерям.

В качестве другого аналога может быть рассмотрено лекарственное средство, описанное в патенте RU 2280450. Указанный аналог представляет собой комбинированный препарат (Нолипрел), содержащий ингибитор АПФ периндоприл эрбумин (представитель фармакологической группы рамиприла) и диуретик индапамид (производное хлорсульфамоила). 1 таблетка лекарственного средства содержит в качестве активных веществ периндоприл эрбумин 0,6-6,6 мг и индапамид 0,1-2,1 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, аэросил, натрий кроскармеллоза, сахар молочный. Фармакологическое действие обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом. Выраженный антигипертензивный эффект связан с синергизмом между периндоприлом и индапамидом. Таким образом, целесообразным представляется поиск нового комбинированного препарата, содержащего ингибитор АПФ и диуретик, превосходящих по величине вызываемого антигипертензивного эффекта.

Известен также способ получения лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием и содержащего в качестве действующего вещества индапамид, путем смешивания действующего вещества с молочным сахаром, микрокристаллической целлюлозой, гликолятом крахмала, грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания стеаратом магния и таблетирования (заявка RU 2003103482). К недостаткам описанного способа изготовления лекарственной формы относится то, что он приводит к механическим потерям и изменению свойств действующего вещества в процессе технологических операций, следующих за смешением.

Оральное применение представляет наиболее предпочтительный путь для введения фармацевтических препаратов, поскольку этот способ особенно удобен и приемлем для пациентов. Однако получение твердой лекарственной формы для орального применения, имеющей все нужные характеристики, иногда создает серьезную проблему для специалиста в области приготовления фармацевтических композиций. Для того чтобы вещество было эффективным, оно должно достигать соответствующих концентраций в кровотоке пациента в пределах приемлемого времени после приема. Другими словами, вещество должно иметь приемлемую биологическую доступность. Очень важным фактором, оказывающим влияние на биодоступность вещества, после приема оральным путем, является растворение, т.е. скорость растворения вещества, в частности, в желудочной жидкости. Считают, что растворение твердой лекарственной формы данного изобретения должно составлять, по крайней мере, 75% за 45 минут в 0,1 N HCl при температуре 37°C. Указанная методика испытания аналогична методикам испытания, упоминаемым в официальной фармакопеи, например, U.S. Pharmacopaeia XXII.

Специалист в области разработки фармацевтических композиций сталкивается с проблемой приготовления твердой лекарственной формы, подходящей для введения оральным путем, так, чтобы активные вещества имели приемлемое растворение. Кроме того, разрабатываемая фармацевтическая композиция должна быть получена в промышленном масштабе и должна отвечать требованиям, предъявляемым к внутреннему и внешнему контролю качества.

Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства в твердой лекарственной форме (таблетки, капсулы, пеллеты) на основе комбинации диуретика и ингибитора АПФ, где указанные активные вещества находятся в микронизированной форме. Указанное лекарственное средство обладает приемлемым растворением и обеспечивает высокую биодоступность действующих веществ, а также создание технологически доступного способа изготовления комбинированного препарата, снижающего механические потери действующего вещества и позволяющего сохранить его свойства в неизменном виде.

Оральному применению ингибитор АПФ (рамиприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл) и диуретика (из группы индапамид, хлортиазид, метиклотиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, метолазон и гидрохлортиазид) препятствует плохое растворение, когда они находится в нормальной кристаллической форме, что в свою очередь приводит к снижению биодоступности действующих веществ. Добавление дополнительных вспомогательных веществ (ПАВ, дезинтегрант и т.д.), улучшающих процесс растворения, при получении необходимой твердой лекарственной формы не приводило к требуемому характеру растворения. В ходе исследований, направленных на улучшение биодоступности ингибитора АПФ и диуретика, продукты были подвергнуты тонкому измельчению (микронизации) с получением частиц со средним размером менее 50 мкм. Микронизация действующих веществ позволила достичь необходимого растворения с минимальным количеством вспомогательных компонентов (см. сравнение составов композиций с микронизированной и немикронизированной формами субстанций в таблицах 1-14 и фигурах 1-12).

Таблица 1
Состав 1
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	139,50
Полисорбат-80	1,50

Кремния диоксид коллоидный	1,50
Кальция стеарат	1,50
Масса содержимого капсулы:	150,00

Таблица 2
Кинетика растворения состава 1
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	28,1	40,6	47,4	53,0	56,2	59,3	60,5	61,8	62,4
Количество высвободившегося рамиприла, %	32,1	46,3	54,2	60,6	64,2	67,7	69,2	70,6	71,3

Таблица 3
Состав 2
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	139,50
Натрия лаурилсульфат	1,50
Кремния диоксид коллоидный	1,50
Кальция стеарат	1,50
Масса содержимого капсулы:	150,00

Таблица 4
Кинетика растворения состава 2
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	34,8	50,2	58,7	65,7	69,6	73,4	75,1	76,5	77,3
Количество высвободившегося рамиприла, %	32,4	46,7	54,6	61,1	64,7	68,3	69,7	71,2	71,9

Таблица 5
Состав 3
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	139,50
Кроскармеллоза натрия	1,50
Кремния диоксид коллоидный	1,50
Кальция стеарат	1,50
Масса содержимого капсулы:	150,00

Таблица 6
Кинетика растворения состава 3
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	25,8	37,2	43,5	48,7	51,6	54,4	55,6	56,7	57,3
Количество высвободившегося рамиприла, %	28,3	40,8	47,7	53,4	56,5	59,7	60,9	62,2	62,8

Таблица 7
Состав 4
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	131,75
Натрия крахмал гликолят	9,00
Кремния диоксид коллоидный	1,50
Кальция стеарат	1,50
Масса содержимого капсулы:	150,00

Таблица 8
Кинетика растворения состава 4
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	30,6	44,3	51,8	57,9	61,3	64,7	66,1	67,4	68,1
Количество высвободившегося рамиприла, %	33,8	48,8	57,1	63,8	67,6	71,3	72,8	74,3	75,1

Таблица 9
Состав 5
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	83,75
Повидон	5,00
Кросповидон	3,00
Кремния диоксид коллоидный	1,00
Кальция стеарат	1,00
Масса таблетки:	100,0

Таблица 10
Кинетика растворения состава 5
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	32,4	46,9	54,8	61,3	64,9	68,5	69,9	71,4	72,1
Количество высвободившегося рамиприла, %	29,4	42,5	49,7	55,6	58,9	62,1	63,4	64,7	65,4

Таблица 11
Состав 6
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	немикрониз. субстанция
Индапамид	1,25	немикрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	68,75
Прежелатинизированный крахмал	20,00
Гидроксипропилцеллюлоза	3,00
Кремния диоксид коллоидный	1,00
Кальция стеарат	1,00
Масса таблетки:	100,0

Таблица 12
Кинетика растворения состава 6
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	31,2	45,0	52,7	58,9	62,4	65,8	67,2	68,6	69,3
Количество высвободившегося рамиприла, %	32,3	46,7	54,6	61,0	64,6	68,2	69,6	71,1	71,8

Таблица 13
Состав 7
Наименование компонента	Количество, мг	Примечание
Рамиприл	5,00	микрониз. субстанция
Индапамид	1,25	микрониз. субстанция
Лактозы моногидрат	139,50
Кремния диоксид коллоидный	1,50
Кальция стеарат	1,50
Масса содержимого капсулы:	150,00

Таблица 14
Кинетика растворения состава 7
Время растворения, мин	5	10	15	20	25	30	35	40	45
Количество высвободившегося индапамида, %	43,8	63,2	73,9	82,7	87,6	92,4	94,4	96,3	97,4
Количество высвободившегося рамиприла, %	44,6	64,4	75,3	84,2	89,2	94,4	96,1	98,2	99,1

Сущность изобретения состоит в следующем. Предложенное лекарственное средство представляет собой композицию, содержащую ингибитор АПФ и диуретик в микронизированной форме. Ингибитор АПФ выбран из группы рамиприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл. Диуретик выбран из группы индапамид, хлортиазид, метиклотиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, метолазон и гидрохлортиазид. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является лекарственное средство, содержащее ингибитор АПФ и диуретик в микронизированной форме, где в качестве ингибитора АПФ используется рамиприл, а в качестве диуретика используется индапамид. При сопоставлении результатов исследований PROGRESS, PATS и HYVET становится очевидным, что диуретик индапамид оказывает церебропротективное действие у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. В частности, в исследовании PROGRESS, у пациентов с контролируемыми уровнями АД, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом уменьшала вероятность повторного инсульта на 30-40%, а по результатам исследования PATS снижение АД под влиянием индапамида сопровождалось уменьшением риска развития повторного инсульта на 29%. Окончательные результаты исследования HYVET показали достоверное снижение риска фатальных инсультов на 39% на фоне лечения индапамидом пациентов пожилого возраста. Таким образом, комбинация рамиприла и индапамида в микронизированной форме, каждый из которых обладает доказанной способностью в максимальной степени предупреждать сердечно-сосудистые катастрофы у больных высокого риска, повышает биодоступность каждого компонента и, таким образом, еще более усиливает их церебро- и органопротективные свойства.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении введения второго действующего вещества - ингибитора АПФ (например, рамиприла) - с незначительными потерями его при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующих веществ за счет их микронизации.

Микронизированные формы ингибитора АПФ и диуретика можно получить при помощи способов тонкого измельчения, известных в данной области техники, например, путем измельчения в соответствующих мельницах и просеивания через соответствующие сита.

Удельная поверхность указанных тонкоизмельченных веществ должна составлять по крайней мере от около 20*10³ см²/г (2,0*10³ м²/кг), предпочтительно удельная поверхность должна составлять более чем 25*10³ см²/г (2,5*10³ м²/кг), более предпочтительно более чем 28*103 см²/г (2,8*103 м²/кг), и наиболее предпочтительно более чем 31*10³ см²/г (3,1*103 м²/кг).

Согласно данному изобретению характеристики тонкоизмельченных ингибитора АПФ и диуретика являются следующими: микронизированная форма активных компонентов имеет средний размер частиц менее 50 мкм. В лучшем случае частицы могут иметь размер 30 мкм.

Предлагаемая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители и разбавители, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, маннит, маисовый крахмал, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция; смазки, например стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк или кремнезем; дезинтеграторы, например рисовый, картофельный или маисовый крахмал, натрий крахмал гликолят или натрий кроскармеллоза (т.е. натрий карбоксиметилцеллюлоза); связующие агенты, например пре-желатинизированный рисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза и увлажняющие агенты, например натрий диоктилсульфосукцинат и полисорбаты.

Также представляющими интерес наполнителями являются лактоза, сахароза или микрокристаллическая целлюлоза; предпочтительны лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. Смазками, представляющими интерес, являются стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, натрий стеарил фумарат или стеарат магния, предпочтительно стеарат магния. Представляющими интерес дезинтеграторами являются рисовый, картофельный или маисовый крахмал, предпочтителен натрий кроскармеллоза. Предпочтительным связующим средством является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Композиция, согласно данному изобретению, показывает такие характеристики растворимости, что по меньшей мере 80% диуретика высвобождается в течение 45 мин и по меньшей мере 80% ингибитора АПФ высвобождается в течение 45 мин. С такими данными кинетики растворения композиции время достижения максимальной концентрации активных компонентов в плазме составляет от 0,5 до 4 ч. Композиция, согласно данному изобретению, обнаруживает максимальную концентрацию индапамида в плазме C_max от 0.01 мкг/мл до 10 мкг/мл, а рамиприла - C_max от 0.01 мкг/мл до 10 мкг/мл.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым активные компоненты предварительно подвергаются тонкому измельчению (микронизации), просеивают, затем смешивают ингибитор АПФ и диуретик, лактозу, кремния диоксид коллоидный (аэросил), проводят влажную грануляцию, сушку, гранулят опудривают смесью кремния диоксида коллоидного (аэросил) и кальция стеарата и проводят фасовку полученной фармацевтической композиции в твердые желатиновые капсулы. Примеры составов композиций представлены в таблицах 15, 16.

Комбинированное введение микронизированных форм индапамида и рамиприла в составе одного препарата способствует:

- достоверному увеличению времени достижения максимальной концентрации индапамида в 1.2 раза;

- достоверному повышению уровня максимальной концентрации рамиприла в 1.3 раза;

- достоверному увеличению площади под кривой рамиприла в 1.2 раза;

- достоверному уменьшению клиренса рамиприла в 1.3 раза;

- достоверному уменьшению объема распределения рамиприла в 1.3 раза.

1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию рамиприла и индапамида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что рамиприл и индапамид находятся в микронизированной форме с размером частиц менее 50 мкм, а в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, кальция стеарат и проявляет такой характер растворения, что по меньшей мере 80% рамиприла высвобождается в течение 45 мин и по меньшей мере 80% индапамида высвобождается в течение 45 мин.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микронизированная форма рамиприла и индапамида имеет удельную поверхность не менее 20*10³ см²/мг.

3. Лекарственное средство гипотензивного действия, содержащее пероральную фармацевтическую композицию по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что содержит рамиприл и индапамид в количестве, мг:

Индапамид 0,5 - 2,5

Рамиприл 1 - 20.

4. Применение лекарственного средства по любому из пп. 1-3 в качестве средства, обладающего церебро- и органопротективными свойствами.

Группа изобретений относится к области медицины и фармации. Предложены комбинированный препарат лерканидипина гидрохлорида и аторвастатина кальция для лечения гипертензии, сопровождающейся гиперлипидемией, который содержит на единичную дозу 5-20 мг лерканидипина гидрохлорида и 10-80 мг аторвастатина кальция, при этом массовое соотношение лерканидипина гидрохлорида к аторвастатину кальция составляет 1:2-4, и способ получения содержащей их таблетки с покрытием.

Способ предоперационной подготовки больного с феохромоцитомой // 2616896

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, хирургии и анестезиологии, и касается предоперационной подготовки больных с феохромоцитомами. Для этого до операции перорально вводят доксазозин в начальной суточной дозе 2 мг с последующим ежедневным увеличением дозы на 2-4- мг до нормализации артериального давления.

Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гиперлипидемии // 2616522

Группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использована для профилактики или лечения гиперлипидемии. Фармацевтическая композиция по изобретению содержит (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с олмесартаном или его солью или олмесартаном медоксомилом или его солью.

Фармацевтическая композиция, содержащая олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль // 2616516

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.

Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид // 2613900

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с.

Экстракты cynara scolymus для лечения дислипидемии // 2608459

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту из листьев разновидностей вида Cynara и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента экстракт листьев разновидностей вида Cynara, которые полезны в лечении гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и стеатоза печени.

Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов // 2605849

Данное изобретение относится к новому способу, композиции и набору, применимым для лечения легочных заболеваний, таких как легочная артериальная гипертензия. В частности, предусмотрены композиции илопроста, которые могут быть аэрозолированы, которые предназначены для применения в ингаляционной терапии.

Органические аминные соли азилсартана, способ их получения и применение // 2600986

Изобретение относится к органической аминной соли азилсартана, где соотношение азилсартана к органическому амину составляет 2:1, и органический амин представляет собой этаноламин или холин.

Способы лечения легочной гипертензии // 2599490

Группа изобретений относится к фармакологии и терапии. Предложены: лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y12 с обратимым действием кангрелора для лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта; лекарственное средство на его основе для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией; лекарственное средство на его основе для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий и способы получения указанных лекарственных средств (варианты).

Антагонисты рецептора минералокортикоидов // 2598842

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения опосредуемых альдостероном заболеваний.

Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов // 2617843

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения // 2617405

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток // 2615767

Изобретение относится к новому использованию малых молекул, в частности индолил- и индолинилгидроксаматов, для лечения пациента, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток.

Вещества, обладающие ангиогенной активностью // 2613184

Группа изобретений относится к области фармакологии и экспериментальной медицины и касается применения низкомолекулярных пептидных миметиков фактора роста нервов: гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокалроил-глицил-лизина) - соединения ГК-6, в качестве соединений, обладающих ангиогенной активностью.

Новые производные пиразина // 2612138

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения.

Способ выполнения анестезиологического сопровождения офтальмологических операций // 2612099

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и офтальмологии. Проводят анестезиологическую подготовку пациентов перед операцией.

Составы в форме спрея для перорального введения и способы введения силденафила // 2611403

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики. Описан биодоступный состав в форме спрея для перорального введения для лечения легочной артериальной гипертензии и/или индуцированной селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС-индуцированной) сексуальной дисфункции.

Морфолино-замещенные производные бициклических пиримидинмочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor // 2609208

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям В формуле (I) m равно 1; о равно 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С1-6алкила; возможно два R1 объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца; Т1 представляет собой фенил, где Т1 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5) и Т1 возможно дополнительно замещен одним или более R6, которые являются одинаковыми или разными; R6 представляет собой галоген; каждый из R5a, R5b представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Т2; и С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним или более R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген или OR9; R9 представляет собой Н; Т2 является незамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила или тетрагидрофуранила; Ra и Rb выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip) или Ra, Rb, T1 определены так, чтобы получалась формула (Iq) R14, R14a, R14b, R14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена или незамещенного С1-6алкила.

Амино-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств // 2605600

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Модифицированные связывающие белки, ингибирующие взаимодействие vegf-a рецептора // 2605309

Изобретение относится к области биотехнологии. Представленное изобретение касается связывающих белков, специфичных для VEGF-A, в частности рекомбинантных связывающих белков, содержащих полиэтиленгликолевый фрагмент и связывающий домен, которые ингибируют связывание VEGF-Axxx с VEGFR-2.

Пептиды ledgf и их композиции для лечения дегенеративных заболеваний // 2617964

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению фрагментов полноразмерного фактора роста эпителия хрусталика глаза (LEDGF), и может быть использовано в медицине.