Способ получения травопроста



Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста
Способ получения травопроста

 

C07C405/00 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

Владельцы патента RU 2631316:

ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА ЗРТ. (HU)

Изобретение относится к способу получения травопроста формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II) стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора, полученное соединение формулы (III) при желании кристаллизуют, лактонную группу соединения формулы (III) восстанавливают диизобутилалюминийгидридом, п-фенилбензоильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы (IV) удаляют путем метанолиза, полученный триол формулы (V) при желании после кристаллизации превращают по реакции Виттига в

кислоту формулы (VI), которую затем этерифицируют в растворителях типа циклического третичного амида изопропилйодидом. Способ имеет более высокую селективность и лучший выход.

(I) (II)

(III) (IV)

(V) (VI)

4 н. и 24 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.

 

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения травопроста.

Травопрост формулы (I):

(I)

является известным производным простагландина, применяющимся для лечения глаукомы и высокого внутриглазного давления (US 5510383).

Способы получения травопроста раскрыты, например, в EP 2143712, WO 2011/046569, WO 2011/055377.

Способ, соответствующий EP 2143712, представлен на фиг. 1.

Стереоселективность восстановления енон→енол составляет 88,7% (пример 10).

В соответствии со способом, раскрытым в WO 2011/046569, примесь 15-эпи удаляют путем защиты групп OH диола трет-бутилдиметилсилильной группой (TBDMS) и кристаллизации полученного таким образом защищенного диола.

В способе, описанном в WO 2011/055377, преобразование енон→енол проводят с помощью комплекса N,N-диэтиланилин/боран в качестве восстановительного реагента в присутствии катализатора Corey (CBS-оксазаборолидин). Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.

Полный выход равен 7%.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа, имеющего более высокую стереоселективность и лучший выход.

Объектом настоящего изобретения является получение травопроста формулы (I):

(I)

с помощью

стереоселективного восстановления соединения формулы (II):

(II)

восстановления лактонной группы полученного соединения формулы (III):

(III)

удаления п-фенилбензоильной защитной группы из полученного таким образом соединения формулы (IV):

(IV)

преобразования полученного триола формулы (V) по реакции Виттига:

(V)

в кислоту формулы (VI):

(VI)

которую затем этерифицируют.

Исходное соединение формулы (II) можно получить, например, путем окисления PPB-Corey-лактона формулы (XII):

(XII)

в альдегид, который затем превращают в фосфонат формулы (XIII):

(XIII)

по реакции HWE в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия и затем в соединение формулы (II).

В одном варианте осуществления способа, основанного на настоящем изобретении, PPB-Corey-лактон окисляют по реакции Pfitzner-Moffatt в альдегид (Pfitzner, K.E., Moffatt J.G.; J.Am.Chem.Soc. 1963, 85, 3027), затем меньшую цепь формируют по реакции Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Wadsworth, W.; Org. React., 1977, 25, 73) - с использованием подходящего фосфоната - в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия. Для депротонирования фосфоната - вместо использования подробно описанных гидрида натрия, трет-бутилата калия, карбоната лития, DBU, галогенидов лития или магния, триэтиламина, гексаметилдисилазида калия (KHMDS) или краун-эфиров - оснований заявители настоящего изобретения использовали твердый гидроксид калия, который является экономичным и может безопасно использоваться в промышленном масштабе.

Реакцию HWE проводят в апротонном органическом растворителе при температуре в диапазоне от 40 до -50°C, предпочтительно при -10°C, с использованием в качестве растворителя ароматического углеводорода, такого как толуол, или простого эфира, такого как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения селективное восстановление соединения формулы (II) проводят восстановительным реагентом типа борана.

В качестве восстановительного реагента типа борана можно использовать боран-диметилсульфид, (-)-В-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-C1), катехолборан, предпочтительно катехолборан. В другом варианте осуществления способа восстановление соединения формулы (II) проводят в присутствии хирального катализатора. В качестве хирального катализатора можно использовать CBS-оксазаборолидин. Реакцию проводят в присутствии органического растворителя, при температуре от -10°C до -90°C, от 10°C до -80°C, предпочтительно от -10 до -20°C. В качестве растворителя можно использовать

толуол, гексан, гептан, пентан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси, в частности, используют смеси толуол/тетрагидрофуран.

Полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера в значительной степени уменьшается. Кристаллическая форма соединения формулы (III) ранее не была известна, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в полярных или аполярных растворителях или в их смеси.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником и кристаллизуют путем постепенного охлаждения. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат.

Восстановление соединения формулы (III) можно провести диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). В качестве растворителя можно использовать инертные апротонные растворители, такие как ТГФ, толуол, гексан и гептан. Реакцию проводят при температуре от -80 до -50°C, предпочтительно от -80 до -70°C.

Продукт восстановления с помощью DIBAL-H, промежуточное соединение формулы (IV), является новым соединением.

Защитную группу РРВ можно удалить по известным методикам путем метанолиза в щелочной среде, предпочтительно в присутствии карбоната калия.

В другом варианте осуществления способа полученное промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера уменьшается до необходимого ограниченного значения. Кристаллическая форма соединения формулы (V) ранее не была описана, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей. В качестве смеси полярных и аполярных растворителей можно использовать смесь этилацетат/гексан.

Превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) проводят по реакции Виттига, а этерификацию соединения формулы (VI) проводят изопропилйодидом.

В реакции этерификации в качестве растворителей используют циклические третичные амиды, такие как N-метилпирролидон и/или 1,3-диметилимидазолидинон. Этерификацию проводят при температуре от 20 до 90°C, предпочтительно в диапазоне от 40 до 50°C.

Другим объектом настоящего изобретения является новое соединение формулы (IV):

(IV)

и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (III):

(III)

имеющее температуру плавления 129,5-134,5°C, и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (V):

(V)

имеющее температуру плавления 85,4-86,6°C, и его применение для получения травопроста.

Один вариант осуществления полного синтеза травопроста, предлагаемого в настоящем изобретении, представлен ниже на схеме 1:

Схема 1

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, который начинается с PPB-Corey-лактона, меньшую цепь формируют с помощью подходящего фосфоната по реакции Horner-Wadsworth-Emmons. Для депротонирования фосфоната используют недорогой и безопасно использующийся в промышленном масштабе твердый гидроксид калия. Восстановление полученного промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) проводят в присутствии 2-метил-CBS-оксазаборолидинового катализатора восстановительным реагентом типа борана, таким как катехолборан, и обеспечивают стереоселективность, равную 90%. Полученное таким образом промежуточное соединение 2 для получения травопроста (енол - соединение формулы (III)) очищают с помощью кристаллизации и восстанавливают диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). Из полученного промежуточного соединения 3 для получения травопроста (PPB-триол - соединение формулы (IV)) удаляют защитную группу PPB, и полученное таким образом промежуточное соединение 4 для получения травопроста (триол - соединение формулы (V)) очищают с помощью кристаллизации. Промежуточное соединение 5 для получения травопроста (кислота - соединение формулы (VI)) получают по реакции Виттига. В заключение проводят этерификацию изопропилйодидом в ДМИ (1,3-диметилимидазолидин-2-он) и получают эфир (травопрост - соединение формулы (I)).

Преимущества способа, предлагаемого в настоящем изобретении:

- В реакции HWE, для получения исходного соединения формулы (II) депротонирование фосфоната проводят недорогим и безопасно использующимся в промышленном масштабе твердым гидроксидом калия - вместо дорогого и огнеопасного гидрида натрия, который обычно и широко используется в современной практике.

- Применение CBS-оксазаборолидина и катехолборана для восстановления 15-оксогруппы при синтезе травопроста является новым подходом, не использовавшимся ранее, с помощью которого можно обеспечить диастереоизомерный избыток (ДИ), даже превышающий 90-92%. В способе, описанном в EP 2143712, при использовании DIP-Cl селективность составляет ДИ(S)=88,7%. В способе, раскрытом в WO 2011/055377 A1, кроме катализатора CBS, используют комплекс N,N-диэтиланилинборана, но степень стереоселективности не указана.

- Методика очистка является совершенно новой, поскольку удаление примеси 15-эпи проводят путем кристаллизации, без хроматографии, с высоким выходом, в отличие от методик MPLC (методика очистки с помощью хроматографии среднего давления) (WO 2011/046569 A1) или препаративной ВЭЖХ (WO 2011/055377 A1), известных в литературе.

- Кристаллическая форма соединения формулы (III) и форма соединения формулы (V) ранее не описаны в литературе. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, кристаллическая форма также используется для очистки промежуточных соединений и удаления нежелательного изомера.

- На стадии этерификации в качестве нового растворителя используют 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), который не сильно токсичен в отличие от обычно использующегося диметилформамида (EP 2143712 A1, WO 2011/046569 A1). ДМИ является растворителем, использующимся в косметической промышленности. Дополнительным преимуществом является то, что при использовании ДМИ не образуются содержащие формил примеси, которые образуются из широко использующегося растворителя диметилформамида. Реакцию этерификации можно провести с очень высокой степенью превращения без образования новых примесей (приблизительно 100%).

- Полный выход нового способа является очень высоким, 16%, что более чем вдвое больше выхода, описанного в WO 2011/055377 A1 (7%).

- В приведенных ниже примерах приведено дополнительное подробное описание настоящего изобретения, но оно не ограничивается приведенными ниже примерами.

Примеры

1. Формирование меньшей цепи (окисление и реакция HWE)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (II))

1069 г PPB-Corey-лактона суспендируют в инертной атмосфере в 11,1 л безводного толуола. К этой суспензии добавляют 1,4 л диизопропилкарбодиимида и затем 0,855 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. Реакционную смесь нагревают до 50°C и порциями добавляют еще 0,34 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. После завершения реакции окисления смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 316 г гидроксида калия и затем 1,45 кг раствора фосфоната травопроста в толуоле. После завершения реакции HWE, реакционную смесь выливают в 1 M раствор хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают. Фазы фильтрата разделяют, органическую фазу промывают 1 M раствором гидрокарбоната натрия и затем разбавляют раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу выпаривают и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь толуол/этилацетат). Главную фракцию выпаривают и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан.

Выход: 915 г, 55%.

Температура плавления: 112,5-114,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 1 для получения травопроста приведен на фиг. 2.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 1 для получения травопроста:

Промежуточное соединение 1 для получения травопроста (енон формулы (II)):
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
6 176,56 - -
7 34,46 β: 2,96*
α: 2,55
1
1
м (дд)
д
Jgem=17,3; J7β,8=10,2
8 42,17 3,00* 1 м (дддд)
9 83,32 5,13 1 тд J8,9=J9,10β=6,4; J9,10α=1,3

10 37,50 β: 2,63
α: 2,14
1
1
дт
дд
Jgem=15,2; J10β,11=6,4 J10α,11=3,6
11 78,95 5,35 1 дт J11,12=5,6
12 53,66 3,10 1 м (ддд) J8,12=5,0
13 146,19 6,99 1 дд J13,14=16,0; J12,13=8,1
14 127,24 6,44 1 д
15 194,08 - - -
16 71,12 5,17 2 с
17 158,14 - - -
18 111,16 (кв.) 7,22** 1 широкий 3JC-18,F=3,8; J18,20=1,5; J18,22=2,5
19 130,24 (кв.) - - - 2JC-19,F=31,7
20 117,50 (кв.) 7,285 1 м (д) 3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8; J20,22=0,8;
21 130,63 7,495*** 1 м (дд) J21,22=8,2
22 118,75 7,20** 1 м (дд)
23 123,95 (кв.) - - - 1JC-23,F=272,5
23-F -61,10 (с, 3) - - -

24 164,94 - - -
25 128,16 - - -
26, 26' 129,95 8,015 2 м J26,27=8,5
27, 27' 126,87 7,81 2 м
28 144,93 - - -
29 138,77 - - -
30, 30' 127,01 7,74 2 м (дд) J30,31=7,4
31, 31' 129,10 7,51*** 2 м (т) J31,32=7,4
32 128,46 7,43 1 м (тт) J30,32~1,6
*, **, ***: Перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР.

2. Восстановление 15-оксогруппы (стереоселективное восстановление)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-оксо-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (III))

279 мл катехолборана растворяют в 4,6 л тетрагидрофурана (ТГФ) и к нему добавляют 549 мл 1 M раствора R-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле. Смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 915 г промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) в 6,9 л ТГФ. После завершения реакции смесь разлагают путем перемешивания с 13 л 1 M раствора NaHSO4. Затем добавляют этилацетат, и фазы разделяют. Органическую фазу промывают раствором NaOH и затем раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и для удаления нежелательного изомера кристаллизуют сначала из смеси гексан/ацетон, затем из метанола ДИ(S)92% - >ДИ(S)98%.

(ДИ означает: диастереоизомерный избыток)

Выход: 701 г, 55% ДИ(S): 98%.

Температура плавления: 129,5-134,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 2 для получения травопроста приведен на фиг. 3.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 2 для получения травопроста:
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
6 176,76 - - -
7 34,53 β: 2,93
α: 2,46
1
1
дд
дд
Jgem=17,8; J7β,8=10,0
J7α,8=0,9
8 42,14 2,85* 1 м (дддд)
9 83,28 5,09 1 тд J8,9=J9,10β=6,5; J9,10α=1,4
10 37,20 β: 2,55
α: 2,05
1
1
дт
м (дд)
Jgem=15,2; J10β,11=6,4
J10α,11=4,6
11 79,58 5,20 1 м (ддд/дт) J11,12~5,5

12 53,49 2,83* 1 м (ддд)
13 129,87$ 5,76** 1 м
14 132,18 5,76** 1 м
15 68,83 4,34 1 м (широкий)
15-OH 5,26 1 д J15,OH=4,9
16 72,18 a: 3,95
b: 3,90
1
1
дд
дд
Jgem=9,8; J15,16a=4,6
J15,16b=6,7
17 158,88 - - -
18 111,08 (кв.) 7,195*** 1 м 3JC-18,F=3,7
19 130,25 (кв.) - - - 2JC-19,F=31,5
20 117,04 (кв.) 7,25 1 д 3JC-20,F=3,7; J20,21=7,7; J18,20=1,4; J20,22=1,0
21 130,63 7,47# 1 м (т/дд) J21,22=8,2
22 118,80 7,20*** 1 м J18,22=2,5;
23 123,98 (кв.) - - - 1JC-23,F=272,4
23-F -61,16 (с, 3) - - -
24 165,02 - - -

25 128,33 - - -
26, 26' 129,87$ 7,99 2 д J26,27=8,4
27, 27' 126,80 7,77 2 д
28 144,81 - - -
29 138,77 - - -
30, 30' 126,97 7,72 2 д J30,31=7,4
31, 31' 129,07 7,50# 2 м (т) J31,32=7,4
32 128,42 7,43# 1 м (тт)
*, **, ***, #, ##: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. $: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР.

3. Восстановление лактона (получение лактола)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-гидроксициклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (IV))

В многогорлую колбу в атмосфере азота помещают 701 г енола, который затем при комнатной температуре растворяют в 6,8 л ТГФ. Прозрачный раствор охлаждают до -75°C, и к нему в течение примерно 30 мин добавляют предварительно охлажденный (-75°C) 1 M раствор 2921 мл диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H) в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -75°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь выливают в смесь раствора NaHSO4 и этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают раствором NaHCO3 и разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и затем выпаривают, добавив к ней триэтиламин (ТЭА). Получают 639,5 г масла.

Выход: 639,5 г, 91%.

ИК-спектр промежуточного соединения 3 для получения травопроста приведен на фиг. 4.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 3 для получения травопроста:
А)

В)

Промежуточное соединение 3 для получения травопроста, диастереоизомер A
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия (Гц)
(±0,2 Гц)
6 98,78 5,53 1 тд J6,OH=4,6; J6,7=2,2 и 4,6
6-OH 6,02 1 д
7 39,31$ a: 1,93*
b: 1,89*
1
1
м
м
8 45,28 2,565** 1 м
9 79,43 4,565 1 тд J8,9=6,2; J9,10=2,7 и 6,2
10 37,21 β: 2,51
α: 1,74***
1
1
м
м (ддд)
Jgem~14,0
J10α,11=6,9
11 79,72 5,08 1 м (кв./дт) J10β,11=J11,12=6,9
12 53,23 2,575** 1 м
13 130,60 5,75+ 1 дд J13,14=15,6; J12,13=6,5
14 131,71 5,70+ 1 дд J14,15=4,5
15 68,79 4,32++ 1 м (дддд)
15-OH 5,23+++ 1 м (д) J15,OH=5,0

16 72,23$$ a: 3,91#
b: 3,87#
1
1
м (дд)
м (дд)
Jgem=9,7; J15,16a=4,8;
J15,16b=6,7
17 158,88$$ - - -
18 111,09 (кв.) 7,16## 1 м 3JC-18,F=3,6; J18,20~J18,22~1,3
19 130,24$$ (кв.) - - - 2JC-19,F=31,7
20 117,01$$ (кв.) 7,22### 1 м 3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8
21 130,56 7,44& 1 м (т/дд) J21,22=7,8
22 118,73 7,15## 1 м
23 123,97$$ (кв.) - - - 1JC-23,F=272,4
23-F -61,19
(с, 3)
- - -
24 165,16 - - -
25 128,61 - - -
26, 26' 129,75$$ 7,985&& 2 д J26,27=8,4
27, 27' 126,90$$ 7,77 2 д
28 144,71$$ - - -
29 138,84$$ - - -

30, 30' 126,96$$ 7,70&&& 2 м (д) J30,31=7,5
31, 31' 129,07$$ 7,50 2 м (т/дд) J31,32=7,4
32 128,40$$ 7,43& 1 м (тт)
*, **, ***, +, ++, +++, #, ##: ###, &, &&, &&&, : перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. $: сигналы 13C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО.
$$: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР.
Промежуточное соединение 3 для получения травопроста, диастереоизомер B
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
6 99,70 5,45 1 м (тд/ддд) J6,7=0,9 и 4,5
6-OH 6,25 1 д J6,OH=3,4
7 37,51 β: 1,99€€
α: 1,73***
1
1
м
м
J7,8β=5,7
Jgem~11,8; J6,7α=1,9
8 44,64 2,41 1 м (кв./ддд) J8,12=10,1
9 80,04 4,46 1 тд J8,9=J9,10β=7,3; J9,10α=5,2

10 39,45$ β: 2,65
α: 1,90*
1
1
дт
м
Jgem=13,0; J10β,11=7,3
11 78,11 5,00 1 тд J10α,11=J11,12=9,8
12 52,34 3,10 1 тд J12,13=7,1
13 130,74
14 131,85
15 68,68
15-OH 5,21+++ 1 м (д) J15,OH=5,1
16 72,25$$ a: 3,88#
b: 3,84#
1
1
м
м (дд)
Jgem=9,7
J15,16b=6,6
17 158,86$$ - - -
19 130,22$$ (кв.) - - - 2JC-19,F=31,7
20 116,97$$ (кв.) 7,205### 1 м 3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8
21 7,41& 1 м (дд) J21,22=8,1
22 118,64 7,11## 1 м (дд) 2,3; 0,8
23 123,95$$ (кв.) - - - 1JC-23,F=272,4
23-F -61,21
(с, 3%)
- -

24 165,28 - - -
25 128,57 - - -
26, 26' 129,76$$ 7,995&& 2 д J26,27=8,4
27, 27' 126,85$$ 7,73 2 д
28 144,68$$ - - -
30, 30' 126,94$$ 7,68&&& 2 м (д) J30,31=7,5
31, 31' 129,065$$
*, ***, +++, #, ##: ###, &, &&, &&&: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. $: сигналы 13C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО. €€: сигналы 1H-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом этилацетата. $$: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР. %: на наличие 3 атомов фтора указывают спектры 19F- и 13C-ЯМР.

4. Удаление защитной группы (получение триола)

4a

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V))

639,5 г PPB-триола растворяют в 6,4 л метанола, и раствор нагревают при 40°C. Добавляют 95 г K2CO3, и смесь перемешивают при 40°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь охлаждают до 2°C, и порциями добавляют раствор фосфорной кислоты. Осадившиеся кристаллы PPB-метилового эфира отфильтровывают и промывают. Фильтрат концентрируют, добавляют воду и этилацетат, и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4, и раствор выпаривают. Неочищенное масло кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат.

Выход: 367 г, 85%.

Температура плавления: 85,4-86,6°C.

4b

Перекристаллизация (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V) - триола)

Осадившиеся кристаллы растворяют в 10-кратном количестве этилацетата, затем добавляют 10-кратное количество н-гексана, и раствор перемешивают при комнатной температуре. К полученной суспензии кристаллов добавляют 20-кратное количество н-гексана и перемешивают при комнатной температуре. Осадившиеся кристаллы фильтруют, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат. В случае проводимого в любое время повторения указанной выше процедуры количество нежелательного изомера может быть уменьшено до любого значения, меньшего пренебрежимо малого предельного значения (<0,05%).

Выход: 52-85% (в зависимости от количества операций перекристаллизации).

ИК-спектр промежуточного соединения 4 для получения травопроста приведен на фиг. 5.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста:
А) В)
Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста, диастереоизомер A:
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
6 98,73 5,42 1 тд J6,7~4,6 и 2,6
6-OH 5,90 1 д J6,OH=4,6
7 39,04$ 1,75 2 м
8 44,65 2,27** 1 м
9 78,29 4,345*** 1 тд J8,9=J9,10β=7,1; J9,10α=4,3

10 40,58 β: 2,24**
α: 1,44
1
1
м
м (ддд)
Jgem=14,0; J10α,11=9,1
11 76,60 3,67 1 м (дддд) J10β,11=7,2; J11,12=9,2
11-OH 4,80 1 д J6,OH=5,9
12 55,97 1,95+ 1 м (тд) J8,12=9,2; J12,13=7,4
13 132,44 5,69 1 дд J13,14=15,6
14 130,30 5,55 1 дд J14,15=5,6
15 69,24 4,32*** 1 м
15-OH 5,16++ 1 д J15,OH=4,9
16 72,48$$ a: 3,97+++
b: 3,92#
1
1
м (дд)
м (дд)
Jgem=9,9; J15,16a=4,4;
J15,16b=7,0
17 158,99$$ - - -
18 111,17 (кв.) 7,22 1 м (дд) 3JC-18,F=3,7; J18,20=1,6; J18,22=3,6
19 130,28 (кв.) - - - 2JC-19,F=31,7
20 117,04 (кв.) 7,27## 1 м (дд) 3JC-20,F=3,8; J20,21=8,0
21 130,70 7,51 1 м (т) J21,22=8,0
22 118,93 7,25## 1 м (дд) J20,22=1,0

23 124,03 (кв.) - - - 1JC-23,F = 272,5
23-F -61,14
(с, 3)
- - -
*, **, ***, +, ++, +++, #, ##: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. $: сигналы 13C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО.
$$: перекрывающийся сигнал 13C-ЯМР.
Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста, диастереоизомер B:
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
6 99,55 5,36 1 м (т/ддд) J6,7β=5,1
6-OH 6,10 1 д J6,OH=3,8
7 37,86 β: 1,92+
α: 1,61
1
1
м
м
J7,8β=5,7
Jgem=12,9; J6,7α~1,5
8 44,85 2,18** 1 м (дт/дддд) J7α,8~1,5; J8,12=9,9
9 80,07 4,28*** 1 тд J8,9=J9,10β=7,8; J9,10α=5,7

10 42,88 β: 2,26**
α: 1,72*
1
1
м
м (ддд)
Jgem=12,7; J10α,11=9,9
11 76,02 3,59 1 м (дддд) J10α,11=6,5; J11,12=9,9
11-OH 4,75 1 д J6,OH=5,9
12 55,03 2,52### 1 м (тд) J12,13~7,3,
13 133,10
14 130,08
15 69,32
15-OH 5,15++ 1 м (д) J15,OH=4,9
16 72,53$$ a: 3,98#
b: 3,92#
1
1
м (дд)
м (дд)
Jgem=9,9; J15,16a=4,4
J15,16b=6,9
17 159,01$$ - - -
*, ***, +++, #, ##: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. ###: сигналы 1H-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО. $$: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР.

5. Формирование большой цепи (получение травопроста в форме кислоты)

Получение (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]циклопентил]-5-гептановой кислоты (соединения формулы (VI))

В атмосфере азота 1509 г 4-карбоксибутилфосфонийбромида (KBFBr) растворяют в 12,8 л ТГФ, раствор охлаждают до 0°C и, поддерживая это значение температуры, к нему порциями добавляют 1,12 кг трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают до -10°C, затем добавляют 367 г триола, растворенного в 2,24 л ТГФ, и смесь перемешивают при -10°C. После завершения реакции реакционную смесь разлагают водой и добавляют толуол. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (ДХМ) и подкисляют раствором NaHSO4. Затем добавляют этилацетат, фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают разбавленным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4, осушающий материал отфильтровывают, фильтрат промывают, и раствор фильтрата выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон/диизопропиловый эфир. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью диизопропиловый эфир/ацетон. Маточный раствор выпаривают.

Выход: 463 г, 103%.

ИК-спектр промежуточного соединения 5 для получения травопроста приведен на фиг. 6.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 5 для получения травопроста:
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
1 174,37 - - -
1-COOH 11,95 1 широкий (с)
2 33,09 2,13* 2 т J2,3=7,4
3 24,46 1,49** 2 м (тт) J3,4=7,4
4 26,06 1,96*** 2 м
5 128,56 5,23 1 дт J5,6=10,7; J4,5=7,2

6 129,73 5,43 1 дт J6,7=7,4
7 24,78 b: 2,10*
a: 1,96***
1
1
м
м
8 48,78 1,32 1 м (дддд/тт) 11,1; 10,0; 5,0; 5,0
9 69,58 3,90+ 1 м
9-OH 4,36++ 1 широкий (с)
10 43,96 b: 2,20* 1 ддд Jgem=14,1; J10b,11=8,4; J9,10b=5,8
a: 1,44** 1 ддд J10a,11=5,6; J9,10a=2,3
11 75,64 3,69 1 м
11-OH 4,53 1 широкий (с)
12 54,30 2,18* 1 м (тд)
13 133,97 5,57 1 дд J13,14=15,5; J12,13=8,0
14 131,01 5,51 1 дд J14,15=5,7
15 69,51 4,32++ 1 кв. (ддд) 5,6
15-OH 5,125 1 широкий (с)
16 72,55 b: 3,96+
a: 3,93+
1
1
дд
дд
Jgem=9,9; J15,16b=4,9
J15,16a=6,6

17 158,97 - - -
18 111,13 (кв.) 7,20+ 1 м (т/дд) 3JC-18,F=3,7; J18,20=1,5; J18,22=2,5
19 130,29 (кв.) - - - 2JC-19,F=31,7
20 117,01 (кв.) 7,26+++ 1 м (ддд) 3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8; J20,22=0,7
21 130,68 7,50 1 т (дд) J21,22=8,2
22 118,75 7,24+++ 1 м (ддд)
23 124,01 (кв.) - - - 1JC-23,F=272,4
23-F -61,19
(с, 3)
- - -
*, **, ***, +, ++, +++: Перекрывающиеся сигналы 1H ЯМР.

6. Получение травопроста (соединения формулы (I))

463 г травопроста в форме кислоты растворяют в 2,3 л 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), и добавляют 420 г K2CO3 и 300 мл изопропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при 45°C. После завершения реакции добавляют раствор NaHSO4, воду, гексан и этилацетат. Смесь встряхивают, затем фазы разделяют, и нижнюю водную фазу экстрагируют смесью гексан/этилацетат. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат над Na2SO4, осушающий материал отфильтровывают, и раствор выпаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием смеси диизопропиловый эфир, ацетон, дихлорметан, изопропанол в качестве элюента.

Выход: 338,7 г, 67%.

ИК-спектр травопроста приведен на фиг. 7.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР травопроста:
Нумерация 13C/19F
(м.д.)
1H
(м.д.)
Количество 1H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)
1 172,23 - - -
2 33,19 2,16* 2 т J2,3=7,3
3 24,42 1,49** 2 тт J3,4=7,3
4 25,93 1,96*** 2 м (кв.) J4,5=7,3
5 128,36 5,23 1 дт J5,6=10,7
6 129,85 5,44 1 дт J6,7=7,4

7 24,75 b: 2,09
a: 1,96***
1
1
м (дт)
м

8 48,76 1,31 1 м (дддд/тт) 11,2; 10,0; 4,8; 4,8
9 69,54$ 3,90 1 м (дддд) 2,0; 5,3; 5,3, 5,3
9-OH 4,36 1 д J9,OH=4,9
10 43,96 b: 2,20*
a: 1,44**
1
1
м (ддд)
ддд
Jgem=14,1; J10b,11=8,7
J9,10b=5,9; J10a,11=5,7; J9,10a=2,3;
11 75,63 3,69 1 м (дддд/тт) 7,9; 7,9; 5,9; 5,9
11-OH 4,54 1 д J11,OH=5,8
12 54,30 2,175* 1 м
13 134,01 5,57 1 дд J13,14=15,5; J12,13=8,0
14 131,03 5,51 1 дд J14,15=6,0
15 69,54$ 4,315 1 квинтет (тт) 5,5
15-OH 5,12 1 д J15,OH=4,8
16 72,55 a: 3,94
b: 3,95
1
1
м
м
17 158,96 - - -

18 111,07 (кв.) 7,20 1 м 3JC-18,F=3,7; J18,20=J18,22=2,0
19 130,28 (кв.) - - - 2JC-19,F=31,8
20 117,02 (кв.) 7,27+ 1 т 3JC-20,F=3,9; J20,21=8,0; J20,22=0,7
21 130,67 7,51 1 т J21,22=8,0
22 118,77 7,24+ 1 дд
23 124,01 (кв.) - - - 1JC-23,F=272,2
23-F -61,28
(с, 3)
- - -
24 66,80 4,84 1 септет J24,25=6,3
25; 26 21,55 1,13 6 д
$: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР. *, **, ***, +: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР.

1. Способ получения травопроста формулы (I):

отличающийся тем, что соединение формулы (II):

стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора, полученное соединение формулы (III):

при желании кристаллизуют, лактонную группу соединения формулы (III) восстанавливают диизобутилалюминийгидридом, п-фенилбензоильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы (IV):

удаляют путем метанолиза, полученный триол формулы (V):

при желании после кристаллизации превращают по реакции Виттига в

кислоту формулы (VI):

которую затем этерифицируют в растворителях типа циклического третичного амида изопропилйодидом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановительного реагента типа борана используют катехолборан.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хирального катализатора используют CBS-оксазаборолидин.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что восстановление проводят в растворителях типа углеводорода или простого эфира.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановление проводят в толуоле, гексане, гептане, пентане, тетрагидрофуране, метилтетрагидрофуране, циклопентилметиловом эфире, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире, диизопропиловом эфире, диэтиловом эфире или в их смеси.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что восстановление проводят в смеси толуол/тетрагидрофуран.

7. Способ по пп. 1-3, 5 или 6, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от -10 до -90°C.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от -10 до -20°C.

9. Способ по пп. 1-3, 5 или 6, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от 10 до -80°C.

10. Способ по пп. 1-3, 5, 6 или 8, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в растворителях типа углеводорода, хлорированного углеводорода, простого эфира, сложного эфира, кетона или спирта или в их смеси.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят многократно в различных растворителях или в их смеси.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси гексан/ацетон и/или в метаноле.

14. Способ по пп. 11-13, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником, кристаллизуют путем постепенного охлаждения и затем отфильтровывают, промывают и сушат.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что п-фенилбензоильную защитную группу удаляют в присутствии карбоната калия.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси этилацетат/гексан.

19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что при надлежащем количестве повторений процедуры кристаллизации количество нежелательного изомера уменьшается до значения,

меньшего пренебрежимо малого предельного значения (0,05%).

20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя типа циклического третичного амида используют N-метилпирролидон или 1,3-диметилимидазолидинон.

21. Способ по п. 1 или 20, отличающийся тем, что этерификацию проводят при температуре в диапазоне от 20 до 90°C.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что этерификацию проводят при температуре в диапазоне от 40 до 50°C.

23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что продукт формулы (I) очищают с помощью хроматографии.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии на силикагеле.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что хроматографическую очистку проводят с использованием смеси диизопропилового эфира, ацетона, дихлорметана, изопропанола в качестве элюентов.

26. Соединение формулы (IV):

27. Применение соединения формулы (IV) по п. 26 для получения травопроста формулы (I).

28. Способ получения соединения формулы (IV), отличающийся тем, что соединение формулы (II):

стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора и лактонную группу полученного соединения формулы (III):

восстанавливают диизобутилалюминийгидридом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения простагландинамидов общей формулы (I) соединениям общей формулы (V) способу получения соединений общей формулы (IIA) через промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII) .Технический результат: разработан новый способ получения простагландинамидов формулы (I), а также способ получения соединений формулы (IIA), получены новые соединения формулы (V) и промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII).

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения энантиомерных производных лактона Кори формул (-)- и ((+)-Ia,b), заключающийся во взаимодействии рацемического 5-гидрокси-4-(гидроксиметил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она с триалкил-хлорсиланом, с последующей ацетализацией полученных производных с (-)-(1R,4R,5S)-4-гидрокси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оном при кипячении в безводном бензоле в присутствии катализатора пара-толуолсульфокислоты, с образованием разделимых колоночной хроматографией на силикагеле диастереомерных эфиров, метанолиз которых проводят кипячением в метаноле в присутствии катализатора пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты в течение 1-1.25 ч.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к пoлfyчeнию производных 4j5-(l -алкен- -1 -ил) -2,5 о -дигидрокси-З, За (ь, 4,5,6, 6а(1-гексагидТ о-2Н-цик опента (Ь) Фу рана формулы (1) 5 OZ, 0- 1 ,cf где или алкил или .

Изобретение относится к «способу получения производных 7-оксопростациклина формулы 1 COOR 1, Bztf Я Ч. .

Изобретение относится к способу получения простагландинамидов общей формулы (I) соединениям общей формулы (V) способу получения соединений общей формулы (IIA) через промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII) .Технический результат: разработан новый способ получения простагландинамидов формулы (I), а также способ получения соединений формулы (IIA), получены новые соединения формулы (V) и промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII).

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает комбинацию, представляющую собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 и мифепристон.

Настоящее изобретение относится к соединению со структурой Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомеру; где R1 является водородом или RlaC(O)-; R2 является водородом или R2aC(O)-; R3 является водородом или R3aC(O)-; Rla, R2a и R3a независимо являются незамещенным C1-С10 алкилом; и R4 и R5 независимо являются водородом или незамещенным С1-С10 алкилом; однако при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом.

Изобретение относится к новой кристаллической форме биматопроста ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида), способу ее получения, фармацевтической композиции, ее содержащей, и способам лечения глазной гипертензии и глаукомы.

Изобретение относится к области биохимии и может найти применение в медицине при терапии воспалительных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, путем введения производных простагландина, обладающих противовоспалительной и анальгезирующей активностью, общей формулы ( I ) где X=NH, NH-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH или NH-CH2-CH2-O-C(O)-NH.

Изобретение относится к новым аналогам 11,15,19-тригидрокси-9-гало-простагландина и их применению в качестве глазных гипотензивных средств, средств для лечения глаукомы, а также для улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос, а именно к соединениям формулы , где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи; Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром; X представляет собой галоген; Z представляет собой -OH; каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются CH, и каждый R независимо является -H.

Изобретение относится к новому соединению формулы где Y представляет собой или или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное соединение применяют для лечения состояний глаз, заболеваний кишечника и облысения. .

Изобретение относится к области биохимии и касается средства, обладающего нейрозащитным действием, представляющего собой простамид формулы (1), которое может найти применение в медицине при терапии ишемических поражений мозга и нейродегенеративных заболеваний.
Наверх