Способ получения производных интерфураниленпростациклинов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

СО0Н

А Б — В

1

0Н

Н0

СО0Н

Л в — к

1

ОН

ГОСУДАРСТЭЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4015072/23-04 (22) 17,01.86 (31) 195/85 (32) 17.01.85 (33) НП (46) 30.03.89. Бюп. N- 12 (71). Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Геза Галамбош, Йожеф Иванич, Дьердь Дорман, Карой Канаи, Иштван

Темешкези, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Петер Кермеци, Пал Хадхази, Шандор Вираг и Миклош Кишш (HU) (53). 547.514.71.07 (088.8) (56) Flohe et al. Arnzeimittelforschung., 3 ., 1240, 1983.

Moncada S. and Vane. I R.-I. Med.

СЬев, 23, 591, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНТЕРФУРАНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных интерфурани» ленпростациклинов фор-лы I

Изобретение относится к способам получения новых производных интерфураниленпростациклинов общей формулы I

„„SU „„1470189 g 4 С 07 D 307/935, .С 07 С 177/00 где R - н-пентил или циклопентил;

А — транс-винилен или -С=С-группа;

 — химическая связь или метилен, обладающих селективным фармакологическим действием с повьппенной стабильностью. Цель. - получение новых соединений укаэанного класса, обладающих большей активностью. Получение целевых соединений веI дут из 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-РСР -фенилселенилхлорида. Полученное соответствующее

6-фенилселенил-производное соединения фор-лы I обрабатывают метаперйодатом натрия в качестве окислителя. где R — н-пентил или циклопентил, А — транс-винилен или -С=Сгруппа, В - химическая связь или.метилен, обладающих селективным фармакологическим действием наряду с повьппенной стабильностью.

Цель изобретения — получение новых производных аналогов простациклина, обладающих более селективными фармакологическими свойствами и боль1470189

i0 шей стабильностью в сравнении с

1 природным простациклином.

II р и м е р 1. Получение 2,5

-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 -эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил-РСГм метилового сложного эфира.

К суспензии 700 Мг бйкарбоната натрия в 100 мл дихлорометана, содержащего 2,7 г (6,88 ммоль) 2,5 —

-ин рфуранилен-2,3,4-тринор-РСР метилового сложного эфира, добавляют по каплям раствор 1,63 г (8 26 ммоль) !

Э У фенилселенилхлорида в 30 мл дихлоро, метана при -78 С в течение 10 мнн а

Реакция протекает в течение 90 мин., После этого к реакционной смеси до бавляют 500 мп эфира и полученный (! желтыи раствор последовательно про20 мьгвают 50 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды, 100 мл насьпценного раствора хлористо,го натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт (,подвергают хроматографии на короткой ,,колонке (100 r кизельгеля С с посте-!, пенным элюированием от смеси гексан ацетон 2: 1 до смеси г ексан — ацетон

1: 1), чтобы получить 1450 мг целевого продукта в виде желтовато-белых кристаллов, т, пл. 86-88 С,, р = 0,45 о 30 (этилацетат), УФ-спектр (С Н ОН);

11 мокс = 260 нм, 1оц Я = 4,210.

Пример 2. Получение 2,5 -интерфуранилен-2, 3, 4-тринор-5, 9К

,-эпокси-9-дезокси 5, 6-дидегидро35

-РСР„ метилового сложного эфира.

1 мл насыщенного раствора. бикарбоната натрия добавляют к .раствору, содержащему 1400 мг (2,56 ммоль)

2,5 -интерфуранилен-2,.:,,ч-тринор-. ! 1

\ /

40 -5, 9k-эпок си-9-дез окси-6-фенил-селенил-PGF<< метилового сложного эфира в 50 мл метанола, и порционно добавляют 820 мг (3,84 ммоль) метаперйодата натрия при 0 С. Смесь пео ремешивают при 0 С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют при отсасывании, и осадок дважды промывают порциями по 10 мл этилацетата.

К фильтрату добавляют 400 мл этилацетата, и последовательно экстрагируют 50 мч воды,. 50 мл насьпценного раствора хлористого натрия и высушивают над без- 55

Водным сульфатом магния в присутствии триэтиламина. После удалеНия растворителя полученный матери.ал очищают с помощью хроматографии на короткой колонке (200 г кизельгеля G с постепенным элюированием от смеси гексан — ацетон 2: 1 до гексан — ацетон 1:1), чтобы получить

425 мг целевого продукта в виде желтовато-белых кристаллов, т.пл. 114117 С, R> = 0,62 (гексан-ацетон 1:1), УФ-спектр (С НЕОН):%„ „, = 326 нм, 1ogс = 3,93 и 9„„,„,= 301 хм, 1од C =

4, 14.

ti р и м е р 3. Получение 2,5

-интерфура ниле н-2, 3, 4-тринор-5, 9oL-эпокси-9-дезокси-5, 6-дидегидро-PGFr .

5 мл (5 ммоль) водного раствора

1 моль/л гидроокиси натрия добавляют к раствору, содержащему 400 мг (1,02 ммоль) 2г,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9<-зпокси-9-дезокси-5„6-дидегидро-PGF„ метилового слойного эфира в 10 мл метанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляют без нагревания под пониженным давлением, и остаток экстрагируют растворителями, охлажденными до 5 С. Добавляют сначала 25 мп эфира и 30 мл воды и отделяют эфирную фазу. Водную фазу повторно промывают 20 мл эфира,. затем подкисляют до рН 3-4, используя примерно 8 мп водного раствора кислого сульфата натрия, Водный слой дважды зкстрагируют порциями по

25 мл эфира, органические фазы смешивают и дважды промывают порциями по 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводньгл сульфатом магния, чтобы получить после выпаривания 292 мг чистого целевого продукта в виде желтовата-белых кристаллов т.пл. 108о

Р

1 i0 С; К; = 0,,30 (бензол — диоксануксусчая кислота 20:10:1) УФ-спектр (C,Н„.-ОН) мокс = 295 нм, 1ОКЯ=

4,16,. )i „„„= 235 нм, loge = !,93.

П р и и е р 4. Получение 11, 15>

-бис (тетрагидропиранил) -2, 5 -интерфуранилен-2, 3, 4-тринор-5-оксо-PGF < сложного метилового эфира.

Раствор 2 моль/л н-бутиллития (2,2 мл, 4,4 ммоль) в гексане до-. бавляют по каплям к раствору, со" держащему 300 мг (2,67 ммоль) 2фуранкарбоновой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана, при -78 С, и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 40 мин. Посче этого и .

5 14 каплям добавляют раствор, содержащий 303 мг (0,68 ммоль) З-.оксо-7Р†(3 -тетрагидропиранилокси-1 -октен)

-1 -ил) -SeL-тетрагидропиранилокси-2.)

-оксабицикло(4,3,01нонана в 14 мп тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при этой же температуре в тече ние 30 мин, после чего температуру о постепенно повышают до О С и реакцию останавливают путем добавления

20 мп воды. После добавления 40 мл эфира органическую фазу промывают

20 мл О, 1 н. раствора гидроокиси натрия, а затем 20 мп воды. Смешанную водную фазу подкисляют до рН

3-4 путем добавления 20 мп раствора бисульфата натрия, дважды промывают порциями по 40 мп эфира и смешивают органические фазы. После промывки

10 мп воды и 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия к органическому раствору при 0 С добавляют 10 мп эфирного раствора диазометана, смесь перемешивают в течение 5 мин, а за тем высушивают над безводным сульфа- ° том магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (25 г кизельгеля С и смесь гексан— этилацетат 2:1 в качестве элюанта) получают 69 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, Rg = 0,40 .(смесь гексан — этилацетат 1:1), УФ-спектр (С, Н ОН):% „, „,= 256 нм, log f - =4,200.

Пример 5. Получение 2,5—

-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9oL-эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро-PGF q сложного метилового эфира.

Раствор, содержащий 94 мг (0,20 ммоль) .11, 15-диацетил=2 ° 5—

-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9oL-эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро-PGF1, сложного метилового эфира и 1 мл (1 ммоль) 1 моль/л метанольного раствора метилата натрия в

3 мп метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

После добавления 50 мп эфира смесь промывают 8 мп холодной воды, дважды порциями по,8 мп насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (10 г кизельгеля С и смесь гексан — ацетон 2:1 в качестве элюанта) вьщеляют 63 r целевого продукта, который полностью

70189 . 6 идентичен веществу, описанному в примере 2.

1 1

Пример 6. Получение 2,5

-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 -эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил-16, 17,18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGF 1< сложного метилового эфира.

2,798 r бикарбоната натрия суспендируют в растворе, содержащем

2 60 г (6 66 ммоль) 5 -интер.ьуранилен-2,3,4-тринор-PGF сложного метилового эфира в 100 мп цихлорметана, после чего в этот раствор по каплям в течение 30 мин при -78 С добавляют 1,912 г (9,99 ммоль) фенилселенилхлорида, растворенного в

30 мп дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 5 мп триэтиламина и раствору дают нагреться до комнатной температуры. После добавления 500 мл эфира раствор последовательно промывают

70 мп воды и ?О мп насыщенного раст25 вора хлористого натрия. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (250 г кизельгеля G u постепенное элюирование от смеси гексан — ацетон 2:1 до смеси гексан — ацетон 1:1) получают 1, 150 r целевого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 153-154 С, R = 0,33 (этилацетат) УФ-спектр (С H OH): мс,кс = 260 нм, log Я = 4,205.

Пример 7. Получение 2,5

-интерфуранилен-2, 3, 4-тринор-5, 9—

-э пок си-9-де з ок си-5, 6-диде гидр о-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклопентил-PGF<< сложного метилового эфира.

3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 647 мг (3,02 ммоль) метаперйодата натрия добавляют к раствору, содержащему 1, 1 г (2,02 ммоль) 2,5 -интерфуранилен45

-2, 3,4 тринор-5, 9oL-эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклопентил-PGF<< сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному в примере 6) в

50 мп метанола, охлажденного до О С. о

После перемешивания при О С в течение 30 мин и при 25 С в течение 3 ч, реакционную смесь отфильтровывают отсасыванием, осадок дважды промывают порциями по 5 мп метанола, и. фильтрат выпаривают почти полностью под пониженным давлением. Остаток разбавляют 200 мп этилацетата, экст1470189 рагируют 20 мл воды, а затем 20 мл йасыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии триэтил мина. После очистки с помощью хро5

Матографии на короткой колонке (100 r

Кизельгеля G и смесь гексан — ацетон

1.

: 1, содержащая 1X триэтиламина, в .ачестве элюанта) получают 298 мг еле ого продукта в ниде желтоватоо кристаллического вещества. т.пл.

° °

31-134 С; R< = 0,27 (гексан — ацеон 3:2) .

Пример 8. Получение 2,5—

> ) интерфуранилен-?, 3, 4-трлн ор-5, 9о эпокси-9-деэокси-5, б-дидегидро-16, 7, 18.19.20-пентанор-15-циклопентилРСР

1, Раствор, содержащий 250 мл

0,64 ммоль) 2,5 -интерфуранилен2,3,4-тринор-5,9еС.-эпокси-9-дезокси5,6-дидегидро-16, 17, 18, 19,20-пенанор-15-циклопентил-PGF сложного етилового эфира и 5 мл (5 ммоль) 25 моль/л водного раствора гицрата киси натрия в 15 мл метанола, выерживают при комнатной температуре течение 3 ч, а затем выпаривают риблизительно до половины его объ- 30 ма, затем смесь очищают охлажденны." ь1и растворителями следующим образом. е разбавляют 25 мл воды и 25 мл эфиа и водную фазу подкисляют до рН

-4 путем добавления 1 моль/г раст35 ора бисульфата натрия. Осажденный елый материал растворяют н 50 мл тилацетата и разделяют две фазы., одную фазу снова промывают 20 мл

-тилацетата, этилацетатные фазы смеа вают, дважды промывают порциями по (О мл насьпценного раствора хлористого

Натрия и высушивают над безводным с ульфатом магния. После выпаривания

Получают 199 мг целевого продукта в

Виде белых кристаллов, т,пл. 157160 С; К = 0,28 (смесь бензол — диоксан — уксусная кислота 20: 10: 1).

Пример 9. Получение кальциеВой соли 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-- тринор-5, 9g. эпок си-9-дез окси-5, 6-дидегидро- 1 6, 17, 18, 19, 20-пентанор- 15-циклопентил-PGF „„,, Раствор, содержащий 176 мл (0,45 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,94"эпокси-9-дезокси- 5, б-дидегидро-16,17,19,18Ä20-iie танор-15-циклопентил-РСГ, сложного метилового эфира и 5 мл 1 н. растнора гидроокиси натрия в 10 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре н течение 90 мин, затем метанол удаляют под пониженным давлением. После добавления 10 мл воды к остатку и промывки с помощью 25 мл эфира водную фазу подкисляют до рН 4 путем добавления примерно 5 мл моль/л раствора бисульфата натрия и экстрагируют холодную смесь 3 раза порциями по 3 мл этилацетата. Смешанный этилацетатный раствор промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После выпаривания остаток растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и после добавления

3 мл воды добавляют 30 мг (0,53 ммоль) окиси кальция. Полученный мутный раствор перемешивают в течение ночи, затем фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и после добавления бензола его снова выпаривают досуха. Остаток после выпаривания перемешивают с

20 мл этанола, н течение 20 мин и фильтруют. После выпаривания фильтрата .получают целевой продукт как чистое вещество в виде белых кристалов, т.пл. 150-155 С (с разложен.), R = О 28(смесь бензол — диоксан— ф Ф уксусная кислота 20: 10: 1) .

Содержание кальция в веществе можно определить путем кондуктометрического титрования с помощью кислоты. В этом случае содержание кальция в образце 15 мг составляет

0,785 мг.

Пример 10. Получение 2,5, -, -интерфуранилен-2, 3, 4-тринор-5,%L-эпокси-9-дез окси-6-фенилселенил-13, 14 — дидегидро-20-метил-PGF, сложного метилового эфира, После добавления 194 мг (2,31 ммоль) бикарбоната натрия к раствору, содержащему 780 мг (1,93 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-13, 14-дидегидро-20-метил-PGF<< сложного метилового эфира в 15 мл дихлорметана, раствор охлаждают до -78 С, при перемеши0 вании н течение 10 мин добавляют

443 мг (2,31 ммоль) фенилселенилхлорида, растворенного в 5 мп дихлорметана, и смесь перемешивают при -78 С еще в течение 1 ч. После разбавления 50 мл этилацетата смесь последовательно промывают 10 йл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды, 20 ил насыщенного

Соединения по изобретению относятся к группе низкотоксичных.

Одним из фармакологически наиболее активных соединений по изобретению является 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,90с-эпокси-9-дезокси-5, 6-дидегидро-PGF <<, действие кото9 14701 раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (70 r кизельгеля С и смесь этилацетат—

5 гексан 2:1 в качестве элюанта) получают 200 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, R< = 0 31 (этилацетат — гексан 2: I), УФ- . 10 спектр (С, Н ОН): % „„„, = 259 нм, log Й 4, 220.

Пример 11. Получение 2,5—

-ин терфура ниле н-2, 3, 4-тринор-5, 9OL-эпокси-9-дезокси-5. 6, 13, 14-тетраг дро-20-мет -РСР«cnom oro метилового эфира.

143 мг (0,67 ммоль) метаперйодата натрия добавляют к раствору, содержащему 250 мг (0,45 ммоль) 1,5-ии-"" терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9Ы.—

-эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил-13, 14-дидагидро-20-метил-PGF< сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному примеру .10) и 0,5 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия в 3 MJI о метанола, при 0 С. Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в. течение ночи. После фильтрования осадок промывают 5 мп этилацетата.

Фнльтрат разбавляют 10 мп воды и дважды экстрагируют порциями по .

20.мл этилацетата. Смешанный органический раствор дважды промывают порциями по 5 мп насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над безводным сульфатом магния в присутствии триэтиламина.После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (30 г кизельгеля С и смесь дихлорметан — ацетон

4: 1, содержащая 1 триэтиламина, в качестве элюанта) получают 24 мг

45 целевого продукта в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии, R = 0,41(дихлорметан— ацетон 4:11, т.лл. 99-100 0.

Пример 12. Получение 2,5— т 1

-интерфуранилен-2, 3, 4-тринор-5, 9Ы;

-эпокси-9-дез окси-5, 6, 13, 14-тетрадегидро-20-метил-PGF «.

Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,90С-эпокси-9-дезокси55

-5,6, 13, 14-тетрадегидро-20-метил-РСР 0„ сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному в

89

10 примере 11) и 0,3 мп (0,3 ммоль)

1 н. водного раствора гидрата окиси натрия в 3 мп метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением и остаток разбавляют 2 мп воды. Последующие операции осуществляют при ледяном охлаждении, используя растворители с температурой 5-10 С.Смесь подкисляют до рН 3-4 путем добавления 1 моль/л раствора бисульфата натрия, а затем осажденное вещество дважды экстрагируют порциями по 10 мл этилацетата. После смешивания этилацетатных фаз и двойной промывки порциями по 3 мл насыщенного раствора хлористого натрия органический раствор высушивают над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают 19 мп целевого продукта в .виде бесцветного масла, R = 0,46 (бензол — диоксан — уксусная кислота 20:10: t) .

Стабильность соединений общей формулы Х, полученных с использованием описанного способа, сравнивали со стабильностью натриевой соли

PGI . Это соединение является довольно нестабильным с временем полураспада 3-4 месяца при рН 7,4. Свободную кислоту (PGI ) не могут получить из-за ее еще большей нестабильности. Стабильность соединений общей формулы I является существенно более высокой. Одно из них, в частности 2,5 -интерфуранилен1

-2, 3,4-тринор-5, 9g-эпокси-9-дезокси-5, 6-дидегидро-PGF, можно накопить в виде свободной кислоты при рН 7,4 без значительного разложения в течение 12 ч. Это соединение можно о хранить при -20 С при разложении менее 10 вещества в течение по меньшей мере месяца. Время полураспада

2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,90 -эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-РСР„,„ составляет примерно 3 ч при рН 3.

1470189 2

Где R< и пентил или циклопентил

А — транс-винилен или -С=Cгруппа, )  — химическая связь или ме5 тйлен, отличающийся тем, что соединение общей формулы рого характеризуется следующими по|сазателями:

1) подавление агрегации, вызванной 2 мкмоль аденозиндифосфата (АДФ в Плазме, богатой тромбоцитами:

ED>> = 20 нг/мл (человеческая плазма богатая тромбоцитами), ED о=-350 нг/мп (кроличья плазма, богатая тромбоцита ки). Другие соединения по изобрете ию подавляют агрегацию, вызванну Ф, в человеческой плазме, бога ой тромбоцитами, со соедующими в ичинами ЕЭ о 2,5 -интерфуран ен-2, 3,4-тринор-5,9 --эпокси-9-д эокси-5,6-дидегидро-16,17,18,19, 20 пентанор-15"циклопентил-PGF <

35I Hr/ìë 2,5 -интерфуранилен-2,3, 4- тринор-5,9 (;эпокси-9-дезокси-5,6, 13, 14-тетрадегидро-20-метил-PGF<,, 4О нг/мл, 2) гипотензивное действие, вызBBjHHop в анестезированной кошке, ( путем внутривенного введения: ЕЭ „=

=,14 мкг/кг живого веса.

Как подавление агрегации тромб цитов, так и гипотензивные свойства проявляются при концентрации, евышающей на порядок величину конц нтрации, при которой проявляются соответствующие эффекты РСТ .

Формула изобретения

Способ получения производных ийтерфураниленпростациклинов общей

ОН

О СООН

А — R|.

ОН

15 где Е<, А и В имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с фенилселенилхлоридом и полученное соединение- общей формулы

СООн — Ph

1 где R А и В имеют указанные зна Э чения, Ph â€, фенил, обрабатывают метаперйодатом натрия в качестве окислителя.. О СООИ

А В- В

ЯО

ОЯ формулы

Составитель И.Федосеева

Редактор А.Orap Техред П.Сердюкова Корректор. N, Øàðoøè

6ЮОм

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035„ Москва, Ж-35„ Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбина;г "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина,101