Новое водорастворимое производное салициламида, обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения

Изобретение относится к водорастворимому производному салициловой и гамма-аминомасляной кислот, а именно к дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты указанной ниже формулы, которая обладает нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения. 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается нового биологически активного химического соединения, а именно дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты формулы

проявляющего нейропротекторную активность при недостаточности мозгового кровообращения. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Фармакологическая регуляция мозгового кровообращения относится к числу важнейших проблем медицины. Это определяется тем, что острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга являются одной из главных причин смертности и инвалидизации населения. Патология мозгового кровообращения может быть связана с функциональными и органическими нарушениями (спазм сосудов, эмболии, тромбоз, атеросклероз сосудов, геморрагии). При этом страдают память, интеллектуальная и психическая сферы, поведенческие и моторные реакции. Эти неблагоприятные проявления нарастают постепенно и обычно связаны с возрастом и сопутствующими ему патологическими процессами (атеросклерозом сосудов, артериальной гипертензией, нарушением метаболизма и т.д.). Это обуславливает актуальность и востребованность разработок веществ, имеющих нейропротекторную активность при недостаточном мозговом кровообращении.

Наиболее близким по строению и свойствам к описываемому соединению является 4-[(4'-никотиниламино)бутироиламино]бутановая кислота (РФ 2436772). Однако данное соединение и его ноотропная активность была исследована с использованием методики условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением в качестве амнезирующего фактора электрошока. В эксперименте использовались неоперированные животные, а значит не изучалось действие 4-[(4'-никотиниламино)бутироиламино]бутановой кислоты в условиях недостаточности мозгового кровообращения.

Сущность изобретения состоит в синтезе нового водорастворимого соединения, а именно дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты, которое проявляет нейропротекторную активность при недостаточности мозгового кровообращения, вызванного в эксперименте необратимой двусторонней окклюзией общих сонных артерий у животных.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты может быть осуществлен по методике, описанной в RU 2495866.

Пример 2. Синтез 4-(салицилоиламино)бутирил хлорида. К 20 ммоль 4-(слицилоиламино)бутановой кислоты в 50 мл безводного бензола прибавляют 60 ммоль оксалил хлорида и 0.2 мл N,N-диметилформамида. Смесь кипятят в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения смеси до комнатной температуры осадок хлорангидрида отфильтровывают, промывают холодным гексаном и высушивают. Целевой 4-(салицилоиламино)бутирил хлорид выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (4.35 г, 90%) с т.пл. 55-56°С. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.67.

Пример 3. Синтез дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты. В реакторе, снабженном мешалкой, смешивают 20 мл воды, 10 ммоль гамма-аминомасляной кислоты и 25 ммоль NaOH. Затем при перемешивании и охлаждении присыпают 10 ммоль 4-(салицилоиламино)бутаноил хлорида, контролирую рН среды (рН>7). Смесь перемешивают еще 3 часа, подкисляют НСl и образовавшийся осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этанола получают 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты в виде белого кристаллического вещества (2.34 г, 76%) с т. пл. 256-258°С. Rf 0.35 (хлороформ-этилацетат 1:2). 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановая кислота: Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 9.84 с (1Н, -ОН), 8.35 с (1Н, -СООН), 7.62д (1Н, Ph), 7.25 с (1Н, -NH-), 7.35-7.27 м (2Н, Ph, J 6.3 Гц), 6.93д (1H Ph), 4.69 с (1Н, -NH-), 3.32-3.16 м (4Н, 2-СН2-, J 12.7 Гц), 2.32-2.13 м (4Н, 2-СН2-, J 9.6 Гц). 1.89-1.68 м (4Н, 2-СН2-, J 7.8 Гц). Элементный анализ C15H20N2O5: вычислено, %: С 58.43, Н 6.54, N 9.09, О 25.95; найдено, %: С 58.40, Н 6.53, N 9.1, О 25.98.

Затем в реакторе смешивают 10 ммоль 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты, 20 ммоль этилат калия и 50 мл бензола, перемешивают при кипении в течение 30 мин. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством бензола и сушат. Выход 97%. Т пл.=302°С с разложением. C15H18K2N2O5: вычислено, %: С 46.85, Н 4.72, К 20.34, N 7.29; найдено, %: С 46.82, Н 4.73, К 20.31, N7.30.

Пример 4. Нейропротекторное действие вещества при недостаточности мозгового кровообращения, вызванного необратимой двусторонней окклюзией общих сонных артерий у крыс

Исследование выполнено на половозрелых беспородных крысах-самках 180-200 г., 3,5-4-месячного возраста, доставленных из питомника ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (д. Рапполово, Ленинградская область). Все животные после транспортировки из питомника содержались в стандартных условиях вивария с 12 ч/12 ч свето/темновым циклом, температурой воздуха 20±2°С и влажностью 40-60% и проходили двухнедельный карантин, по окончании которого включались в исследование.

В ходе выполнения экспериментов были сформированы следующие группы: 1) ЛО (ложнооперированные) - животные, получавшие физиологический раствор, а при проведении операции которым под общие сонные артерии подводились, но не затягивались лигатуры; 2) контроль - животные, получавшие физиологический раствор и которым недостаточность мозгового кровообращения вызывали путем одномоментной двусторонней окклюзии общих сонных артерий (ОСА); 3) патентуемое соединение - животные, которым также перевязывали ОСА, но получавшие изучаемое соединение дозе 38 мг/кг внутрибрюшинно (профилактически однократно за 30 минут до перевязки и далее начиная с третьего дня после операции каждые 24 часа в течение 3х дней; 4) пирацетам - животные, которым перевязывали ОСА, но получавшие пирацетам в дозе 800 мг/кг внутрибрюшинно (в том же режиме, что и патентуемое соединение). Операционные вмешательства выполнялись с использованием хлоралгидрата (в дозе 400 мг/кг). Для оценки нейропротекторного действия патентуемого соединения при недостаточности мозгового кровообращения использовалась модель одномоментной необратимой билатеральной окклюзии ОСА [Мирзоян Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени //Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств / Под. ред. А.Н. Миронова. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. О нейропротекторном действии соединения судили по увеличению выживаемости животных после двусторонней ОСА и уменьшению у них выраженности неврологического дефицита по шкале McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной, когнитивных нарушений в тестах «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и «Экстраполяционного избавления» (ТЭИ).

Тест УРПИ проводили в 3 этапа: «обучение», «воспроизведение №1» (для проверки запоминания) и «воспроизведение №2» после моделирования недостаточности мозгового кровообращения у крыс. На этапе «обучения» животное помещали в светлый отсек установки, из которого оно самостоятельно переходило в темный отсек с электродным полом, где получало болевое раздражение (U=40B, 3 импульса по 0,5 сек). При повторном заходе в темный отсек животное также получало болевое раздражение. Длительность наблюдения - 3 минуты. Спустя 24 часа на этапе «воспроизведения №1» животное опять помещали в светлый отсек установки, и наблюдали за ним в течение 3-х минут. Крысы, зашедшие в темный отсек на этапе «воспроизведения №1», исключались из эксперимента. Через 72 часа (после окклюзии ОСА) после моделирования недостаточности мозгового кровообращения проводили «воспроизведение №2». Фиксировался латентный период первого захода в темный отсек, при этом болевое раздражение не наносилось.

Установка для ТЭИ представляет собой цилиндрическую емкость (высота 40 см, диаметр 35 см), в которую до определенного уровня наливается вода (t=22°C). В центре емкости вертикально закреплен цилиндр, нижняя часть которого опущена в воду на 2,5 см. На этапе «обучения» животное помещается хвостом вниз во внутренний цилиндр и в течение 3-х минут оно должно решить задачу: поднырнуть под край цилиндра, после чего животное извлекается. Спустя 24 часа при первом воспроизведении исключаются животные, которые не смогли в течение 3-х минут решить «экстраполяционную задачу». «Воспроизведение №2» выполняется аналогично таковому в тесте УРПИ, через 72 часа (после окклюзии ОСА) после моделирования недостаточности мозгового кровообращения. В тесте ТЭИ фиксируется время решения задачи: латентный период подныривания.

Необратимая окклюзия ОСА вызывала выраженное нарушение мозгового кровообращения, которое приводило к гибели животных. Исследования показали, что патентуемое соединение - дикалиевая соль 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты - достоверно повышало (в среднем на 20-50%) выживаемость крыс после перевязки ОСА по сравнению с группой контроля (контроль-ишемия) (таблица 1), при этом случаи смерти среди животных данной группы наблюдались только в период с 6 до 12 ч. Оказываемое им нейропротекторное действие превосходило таковое у пирацетама.

При оценке неврологического дефицита по шкале МсСrаw отмечено, что у животных с перевязанными ОСА, получавшими патентуемое соединение, неврологической дефицит был наименьшим среди всех исследуемых групп (таблица 2).

При выполнении и анализе результатов тестов УРПИ и ТЭИ отмечено, что выжившим животным с ОСА, получавшим патентуемое соединение, в тесте ТЭИ требовалось меньшее время для решения задачи экстраполяционного избавления, а в тесте УРПИ в темную камеру заходило 75% животных (в группе контроль 25%), что свидетельствует о сохранении памятного следа, связанного с аверсивным воздействием (таблица 2).

Таким образом, учитывая, что дикалиевая соль 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты увеличивает выживаемость животных и снижает выраженность неврологических нарушений, в том числе когнитивного дефицита, после окклюзии общих сонных артерий, заявленное соединение может найти применение при создании новых лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза.

Новое водорастворимое производное салициловой и гамма-аминомасляной кислот, а именно дикалиевая соль 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты формулы

обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры.

Изобретение относится к способу синтеза лакосамида, активного ингредиента, используемого для лечения нейфропатий. Способ осуществляют путем (а) гидроксиметилирования соединения формулы V с получением соединения формулы формулы VI; (b) гидролиза соединения формулы VI с получением соединения формулы VII; (c) реакции солеобразования соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой (HX*) в органическом растворителе с получением смеси диастереоизомеров VIII; (d) разделения смеси диастереоизомеров VIII с получением соли IX; и (е) превращения соли IX в лакосамид.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы 1 и 1А. Способ получения соединений формулы 1 включает (А) взаимодействие соединения формулы 2 с N,N′-карбонилдиимидазолом (связующим реагентом) в полярном апротонном не смешивающемся с водой растворителе, затем добавляют соль формулы 3 в присутствии основания, полученного из связующего реагента, с получением соединения формулы 4; на стадии (В) проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы 4 с водородом в присутствии катализатора гидрогенолиза с получением соединения формулы 1.

Изобретение относится к новым N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N'-(диалкиламино)алкилнитробензамидам общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим действием.

Изобретение относится к новым замещенным N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-(аминоалкил)амидам нитробензойных кислот общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим, в частности антифибрилляторным, действием.

Изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена и ее применению. .

Изобретение относится к новой соли ингибитора ренина 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамиду формулы Указанное соединение (МНН - алискирен) подробно описано в ЕР 678503 А.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) Технический результат: получены новые соединения, которые можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

Изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Н, ОН, ОСН3, или два R, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -OCF2O-; R1 представляет собой Н или вплоть до двух C1-С6алкилов; R2 представляет собой Н или галоген; и R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; Y представляет собой О или NR4; и R4 представляет собой Н или C1-С6 алкил, и их фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты ("ABC"), или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости ("CFTR") муковисцидоза.

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой или -CONHSO2R4, где R4 представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR1 или N; R1 представляет собой Н; каждый R2 и R3 представляет собой Н.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из шизофрении, тревожного расстройства, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии и т.д.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу профилактики или лечения расстройства центральной и периферической нервной системы. Способ профилактики или лечения расстройства центральной и периферической нервной системы, включающий введение пациенту, страдающему от указанного расстройства, терапевтически эффективного количества соединения 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-оксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол или его фармакологически приемлемых солей, сложных эфиров, карбаматов и фосфатов в комбинации с катехоламиновым лекарственным средством леводопой, где указанное соединение вводят в виде однократной суточной дозы по меньшей мере за час или через час после введения последней суточной дозы леводопы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс.

Объектом изобретения являются пиразоло[3,4-c]пиридины формулы I, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 имеют значения, раскрытые в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. В формуле I R1 обозначает фенил или пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, и низшим алкокси, замещенным галогеном; X1 представляет собой -N= или СН; X2 представляет собой CR2 или =N-; X3 представляет собой -N= или СН; при условии, что только два из X1, X2 или X3 являются азотом; где представляет собой триазоловую группу, выбранную из , или ; R2 представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -О- или -СН2-.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и иммунологии, и касается способа получения кондиционной среды, вводимой пациенту интраназально. Кондиционную среду получают путем лабораторного процессинга и культивирования макрофагов 2 типа, получаемых из прилипающей фракции мононуклеарных клеток периферической крови пациента или его ближайшего родственника путем культивирования в течение 7-8 суток в питательной среде, дополненной 2-3% аутологичной плазмы в присутствии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, в результате чего в кондиционную среду секретируются биоактивные факторы, выбранные из группы, включающей эритропоэтин [ЕРО], инсулиноподобный ростовой фактор-1 [IGF-1], интерлейкин-6 [IL-6], нейротрофический фактор головного мозга [BDNF], эпидермальный ростовой фактор [EGF], основной фактор роста фибробластов [FGF-basic].

Изобретение относится к активатору моноаминоксидаз типа А, имеющих сниженную активность при патологиях, и может найти применение в биохимии при изучении свойств различных моноаминоксидаз и медицине при изучении развития нейродегенеративных заболеваний и онкологических процессов. Активатор представляет собой производное аминофенола - 2(N-ацетилацетамидо)фенил ацетат структурной формулы (А), который действует обратимо и обладает смешанным характером взаимодействия с ферментом. 3 ил.

Изобретение относится к водорастворимому производному салициловой и гамма-аминомасляной кислот, а именно к дикалиевой соли 4-[бутаноиламино]бутановой кислоты указанной ниже формулы, которая обладает нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения. 2 табл., 4 пр.

Наверх