Ацильное производное аминофенола как активатор моноаминоксидаз типа а

Изобретение относится к активатору моноаминоксидаз типа А, имеющих сниженную активность при патологиях, и может найти применение в биохимии при изучении свойств различных моноаминоксидаз и медицине при изучении развития нейродегенеративных заболеваний и онкологических процессов. Активатор представляет собой производное аминофенола - 2(N-ацетилацетамидо)фенил ацетат структурной формулы (А), который действует обратимо и обладает смешанным характером взаимодействия с ферментом. 3 ил.

 

Изобретение относится к экспериментальной биологии, медицине, биохимии и касается фармакологически активного производного аминофенола - 2(N-ацетилацетамидо)фенил ацетата

Вышеуказанное соединение, синтезированное химическим путем, может найти применение в медицинской биохимии при изучении свойств различных моноаминоксидаз и в медицине в качестве активатора этих ферментов, а также в изучении развития онкологических процессов, как на уровне роста опухоли, так и при коррекции психического статуса больных [1-3].

Моноаминоксидазы (МАО) - ключевые ферменты катаболизма биогенных аминов, принимающих участие в передаче нервных импульсов в центральной нервной системе и на периферии.

Различают два изофермента МАО - типа А и типа Б. Они на 70% идентичны по аминокислотному составу, имеют около 60 кДа веса на одну субъединицу и состоят, за редким исключением, из двух субъединиц. Эти формы кодируются различными генами, различаются относительной чувствительностью к специфическим ингибиторам и характеризуются перекрывающейся субстратной специфичностью. Предполагаются различные физиологические функции для МАО типа А и Б. Считается, что повышающаяся в течение жизни активность МАО типа Б (субстраты - дофамин, тирамин, фенилэтиламин) связана с нейродегенеративными процессами (болезни Паркинсона и Альцгеймера). Активность МАО типа А (субстраты - серотонин, норадреналин, тирамин) стабильна в течение жизни и связана со способностью к обучению и серьезным патологическим поведенческим нарушениям.

Применяемые в медицине при нарушениях активности аминоксидаз лекарственные препараты относятся к различным классам: бензодиазепинам, блокаторам кальциевых каналов, антиэпилептикам, антипсихотикам, обратимым ингибиторам МАО типа А и В. В терапии используют также необратимые ингибиторы МАО, хотя эти соединения опасны, поскольку вызывают «сырный синдром». Все вышеперечисленные соединения не универсальны для больных, их комбинация представляется полезной, но требует дополнительного изучения [4, 5].

Предлагаемое в данной заявке соединение позволяет непосредственно воздействовать на сниженную при некоторых заболеваниях активность МАО типа А. Известно, что сниженная активность этой формы фермента наблюдается у людей при депрессивных состояниях, мании, суициде, асоциальном поведении, увеличенной уязвимости к стрессу при умственных проблемах у детей [6]. Данные по наличию активаторов моноаминоксидаз в литературе отсутствуют.

Исследования свойств предлагаемого соединения были проведены на препаратах митохондрий мозга быка и печени крысы. Для их получения использовали 10% гомогенаты ткани. Выделение из печени крыс проводилось в 0,02 М фосфатном буфере, содержащем 0,005 М этилендиаминтетраацетат и 0,25 М сахарозу. Осадок, полученный при центрифугировании препаратов при 800 g в течение 10 мин, отбрасывали. Митохондрии получали после центрифугирования надосадочной жидкости при 8500 g в течение 30 мин и двухкратной промывки 0,02 М фосфатным буфером.

Выделение из стволовой части мозга быка проводилось в 0,25 М растворе сахарозы последовательной промывкой митохондрий 0,125 М сахарозой, водой и 0,05 М фосфатным буфером при pH 7,6. Центрифугирование проводили в вышеописанных условиях.

Белок определяли по методу Лоури. Активность полученных препаратов определяли:

1) микродиффузионным методом при концентрации субстратов: серотонина - 10-3 М, тирамина - 3,2×10-3 М, фенилэтиламина - 0,8×10-3 М;

2) радиометрическим методом при концентрации субстратов: серотонина - 10-4 М, тирамина - 10-4 М, фенилэтиламина - 0,5×10-4 М [4];

3) спектрофотометрическим методом по образованию семикарбазона при концентрации серотонина - 0,54×10-4 М [7];

4) спектрофотометрическим методом по образованию продукта с хромогенной смесью при концентрации тирамина 6×10-4 М [8];

5) спектрофотометрическим методом по образованию бензальдегида при концентрации бензиламина (БА) 6×10-3 М [9].

Результаты исследования действия производного аминофенола-2(N-ацетиламидо)фенил ацетата на серотониндезаминазную активность МАО из мозга представлены на фиг. 1-3.

На фиг. 1 представлено изменение активности МАО А в зависимости от концентрации аминофенола. Результаты свидетельствуют о том, что при низких концентрациях исследуемого соединения наблюдается активация на 20-60%. При дальнейшем увеличении концентрации активатора наблюдается торможение активности МАО типа А.

На фиг. 2 представлена зависимость активности моноаминоксидазы Б от концентрации аминофенола. Как следует из представленных данных, в исследуемых концентрациях МАО типа Б активации не подвергается.

Полученные результаты свидетельствуют об активации именно МАО типа А (избирательный субстрат - серотонин), а не МАО типа Б (субстрат - бензиламин). Высокие концентрации вещества вызывают неспецифическую инактивацию ферментов. Выявленное действие предлагаемого в качестве активатора соединения является обратимым, т.к. разведение заингибированного фермента приводит к восстановлению его активности.

Тип торможения или активации катализируемой МАО реакции определен с использованием метода двойных обратных величин по Лайнуиверу-Берку и представлен на фиг. 3.

Из представленных данных видно, что изучаемое соединение влияет как на сродство фермента к субстрату, так и на скорость каталитического распада, т.е. выявлен смешанный характер активации-торможения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Chen РН, Huang В, Shieh TY, Wang YH, Chen YK, Wu JH, Huang JH, Chen CC, Lee KW. The influence of monoamine oxidase variants on the risk of betel quid-associated oral and pharyngeal cancer. Scientific World Journal. 2014: 183548. Epub.

2. Li J, Yang XM, Wang YH, Feng MX, Liu XJ, Zhang YL, Huang S, Wu Z, Xue F, Qin WX, Gu JR, Xia Q, Zhang ZG. Monoamine oxidase A suppresses hepatocellular carcinoma metastasis by inhibiting the adrenergic system and its transactivation of EGFR signaling. J Hepatol., 2014, 60 (6): 1225-34. Epub.

3. Chen J, Li W, Cui L, Qian Y, Zhu Y, Gu H, Chen G, Shen Y, Liu Y. Chemotherapeutic Response and Prognosis among Lung Cancer Patients with and without Depression. J Cancer., 2015, 6 (11): 1121-9.

4. , Padin JF, Arranz-Tagarro JA, Laguna R. History and therapeutic use of MAO-A inhibitors: a historical perspective of mao-a inhibitors as antidepressant drug. Curr Top Med Chem. 2012, 12 (20): 2275-82.

5. Goldstein DS. Biomarkers, mechanisms and potential prevention of catecholamine neuron loss in Parkinson disease. Adv Pharmacol. 2013, 68: 235-72.

6. Chajkowski-Scarry S, Rimoldi JM. Future Med Chem. Monoamine oxidase A and В substrates: probing the pathway for drug development. 2014, 6 (6), 697-717.

7. Popov N., , Thiemann C., Matthies H. A sensitive method of determining monoamine oxidase activity in tissue by measurement of aldehyde semicarbazone. Acta Biol Med Ger. 1971, 26 (2), 239-45.

8. Holt A., Sharman D.F., Baker G.B. A continuous spectrophotometric assay for monoamine oxidase and related enzymes in tissue homogenates. Palcic MMA nal Biochem. 1997, 244 (2), 384-92.

9. Т.А. Москвитина, Н.И. Соловьева. Физиологическое значение аминоксидаз и методы определения их активности. Клиническая и лабораторная диагностика, 2011, 2, 3-7.

Активатор моноаминоксидаз типа А, имеющих сниженную активность при патологиях, представляющий собой производное аминофенола - 2(N-ацетилацетамидо)фенил ацетат структурной формулы (А), который действует обратимо и обладает смешанным характером взаимодействия с ферментом



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным жирных кислот с короткой цепью, в частности масляной кислоты, которые обладают физико-химическими характеристиками, подходящими для удобного перорального введения, поскольку они лишены неприятных органолептических свойств, характерных для бутирата.

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений.

Изобретение относится к водорастворимому производному салициловой и гамма-аминомасляной кислот, а именно к дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты указанной ниже формулы, которая обладает нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) Технический результат: получены новые соединения, которые можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.

Изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Н, ОН, ОСН3, или два R, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -OCF2O-; R1 представляет собой Н или вплоть до двух C1-С6алкилов; R2 представляет собой Н или галоген; и R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; Y представляет собой О или NR4; и R4 представляет собой Н или C1-С6 алкил, и их фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты ("ABC"), или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости ("CFTR") муковисцидоза.

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой или -CONHSO2R4, где R4 представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR1 или N; R1 представляет собой Н; каждый R2 и R3 представляет собой Н.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из шизофрении, тревожного расстройства, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии и т.д.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу профилактики или лечения расстройства центральной и периферической нервной системы. Способ профилактики или лечения расстройства центральной и периферической нервной системы, включающий введение пациенту, страдающему от указанного расстройства, терапевтически эффективного количества соединения 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-оксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол или его фармакологически приемлемых солей, сложных эфиров, карбаматов и фосфатов в комбинации с катехоламиновым лекарственным средством леводопой, где указанное соединение вводят в виде однократной суточной дозы по меньшей мере за час или через час после введения последней суточной дозы леводопы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде таблетки, содержащий биотин в качестве активного компонента с замедленным высвобождением, и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит следующие компоненты, масс.

Объектом изобретения являются пиразоло[3,4-c]пиридины формулы I, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 имеют значения, раскрытые в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. В формуле I R1 обозначает фенил или пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, и низшим алкокси, замещенным галогеном; X1 представляет собой -N= или СН; X2 представляет собой CR2 или =N-; X3 представляет собой -N= или СН; при условии, что только два из X1, X2 или X3 являются азотом; где представляет собой триазоловую группу, выбранную из , или ; R2 представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -О- или -СН2-.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность неприлизина (NEP). В формуле I R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и ; R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-; Z выбирают из -СН- и -N-; R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и ; R44 представляет собой -C1-6алкил; а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3, причем каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора и метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, его энантиомерам, диастереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей противогрибковым действием. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковым действием, выполнена в форме крема, содержащая анмарин, масло вазелиновое, триэтаноламин, воск эмульсионный, изопропилмиристат, кислоту бензойную, взятые при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства для комплексного лечения заболеваний мочевыделительной системы. Средство выполнено в виде микрогранул, заключенных в желатиновую капсулу.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения, к способу получения композиции и ее применению для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла.
Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии, и касается профилактики атрофии альвеолярной кости и десны после удаления зуба. Способ включает предварительный забор крови из вены пациента, приготовление из нее фибринового сгустка, смешивание сгустка с наполнителем.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гиперлипедимии, содержащую (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и амлодипин или фенофибрат в качестве активных ингредиентов.

Изобретение относится к активатору моноаминоксидаз типа А, имеющих сниженную активность при патологиях, и может найти применение в биохимии при изучении свойств различных моноаминоксидаз и медицине при изучении развития нейродегенеративных заболеваний и онкологических процессов. Активатор представляет собой производное аминофенола - 2фенил ацетат структурной формулы, который действует обратимо и обладает смешанным характером взаимодействия с ферментом. 3 ил.

Наверх