Композиция бендамустина и циклополисахарида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для противоопухолевой терапии, включающую бендамустин; первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную анионную группу, выбранную из сульфата и сульфонила, в частности сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну группу, выбранную из амина, гуанидина и четвертичного аммония, в частности гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин. Композиция имеет неожиданно высокую стабильность в условиях реакционно-активной окружающей среды, например в плазме, в сочетании с неожиданно высокой противоопухолевой активностью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бендамустин, первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную группу; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную группу с зарядом, противоположным заряду первого заряженного циклополисахарида.

Уровень техники

Бендамустин, 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановая кислота, используется для лечения лейкозов и определенных видов лимфом. Однако указанное соединение имеет ограниченную химическую стабильность в плазме, что требует введения более высоких или повторных доз препарата для достижения лечебного эффекта. Таким образом, существует необходимость создания новых лекарственных форм данного средства, которые будут обладать улучшенной стабильностью.

Осуществлялись попытки улучшить стабильность бендамустина за счет объединения его в комплекс с полимерными материалами. Однако указанный подход позволил достичь лишь ограниченного эффекта. Pencheva и соавт. ("HPLC исследование стабильности бендамустин гидрохлорида, иммобилизованного с полифосфоэфирами"; J. Pharma. Biomed. Anal., 2008), предприняли попытку увеличить стабильность бендамустина путем объединения его в комплекс с полифосфоэфирами. Однако на Рис.2 указанной статьи показано, что даже самый стабильный комплекс распадается на один порядок величины в течение 45 минут при рН 7.

Evjen ("Разработка улучшенных бендамустинсодержащих липосом", Masters Thesis, University of Tromso, 2007) применял двойное асимметричное центрифугирование для включения бендамустина в липосомы. Согласно данным табл.18 (стр.79) указанные композиции обеспечивают только незначительное увеличение стабильности свободного бендамустина (период полураспада 20 минут против периода полураспада 14 минут для свободного бендамустина, растворенного в клеточной культуральной среде).

В заявке на патент США No. 12/711,979 ("Композиции Бенадамустина и Циклополисахарида") описываются определенные композиции бендамустина, включающие: (а) бендамустин, (b) заряженный циклополисахарид и (с) стабилизирующий агент, имеющий заряд, противоположный заряду циклополисахарида. Указанные композиции демонстрируют стабильность в сочетании с высокой противоопухолевой активностью; считается, что указанные преимущества обусловлены формированием структуры, которая защищает бендамустин от воздействия реакционно-активной окружающей среды. Считают, что структура, описанная в заявке на патент США No. 12/711,979, включает образование бочкообразной структуры, при этом молекула бендамустина заключена в углубление молекулы циклополисахарида, и стабилизирующий агент выступает в роли "крышки", изолирующей выступающий участок молекулы. Хотя в указанной заявке описывается множество стабилизирующих агентов, в ней не раскрывается использование заряженных циклополисахаридов в качестве таких стабилизирующих агентов. Учитывая кольцеобразную форму указанных молекул, трудно ожидать, что такие молекулы могут эффективно выполнять функцию "крышки" для "бочки", образуемой первым циклополисахаридом.

Таким образом, существует необходимость в поиске новых стабилизирующих агентов, которые могут эффективно функционировать в паре с первым заряженным циклополисахаридом.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей:

(а) бендамустин; (б) первый заряженный циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу; и (с) стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу, имеющую заряд, противоположный заряду первого заряженного циклополисахарида.

Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает неожиданно высокую стабильность бендамустина в условиях реакционно-активной окружающей среды, такой как плазма, в сочетании с неожиданно высокой противоопухолевой активностью. Композиция подходит для инъекционного введения или инфузии пациентам, нуждающимся в лечении бендамустином.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей:

(а) бендамустин; (б) первый заряженный циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу; и (с) стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, включающий, по крайней мере, одну заряженную группу, имеющую заряд, противоположный заряду первого заряженного циклополисахарида.

Используемый здесь термин "бендамустин" относится к 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоте, а также ее фармацевтически приемлемым солям, включая бендамустина гидрохлорид. Предпочтительно, соотношение бендамустина и первого заряженного циклополисахарида, по весу, составляет приблизительно от 1:5000 до приблизительно 1:5; более предпочтительно составляет приблизительно от 1:1000 до приблизительно 1:8; еще более предпочтительно составляет приблизительно от 1:500 до приблизительно 1:10, наиболее предпочтительно приблизительно от 1:100 до приблизительно 1:10.

Стабилизирующий агент обычно присутствует в композиции в весовом соотношении с первым циклополисахаридом, составляющим приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:1000; предпочтительно от 1:4 до приблизительно 1:100.

Циклополисахариды

К циклополисахаридам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся циклодекстрины, цикломаннины, циклоалтрины, циклофруктаны и им подобные соединения. В целом, циклополисахариды, включающие от 6 до 8 молекул сахара, являются предпочтительными.

К предпочтительным циклополисахаридам относится циклодекстрин. Циклодекстрин представляет собой циклическую олиго-1-4-альфа-D-глюкопиранозу, состоящую, по крайней мере, из 6 единиц сахара. Наиболее известны циклодекстрины, включающие шесть, семь или восемь единиц сахара. Циклодекстрины, включающие шесть единиц сахара известны как альфа-цикл одекстрины; те, которые содержат семь единиц сахара известны как бета-циклодекстрины, а соединения, включающие восемь единиц сахара, известны как гамма-циклодекстрины. Наиболее предпочтительными являются бета-циклодекстрины.

Циклополисахариды, которые используются в соответствии с настоящим изобретением как в качестве первого циклополисахарида, так и в качестве стабилизирующего агента, представляют собой заряженные циклополисахариды. Термин "заряженные циклополисахариды" относится к циклополисахаридам, в которых одна или более гидроксильных групп замещены заряженной молекулой. Такая молекула сама по себе может представлять собой заряженную группу либо иметь в своем составе органическую молекулу (например, C1-C6 алкил или C1-C6 эфир-алкильную группу), замещенную одной или более заряженной молекулой. В случае если первый заряженный циклополисахарид замещен анионной группой, стабилизирующий агент представляет собой катионный полисахарид. Наоборот, в случае если первый заряженный циклополисахарид замещен катионной группой, стабилизирующий агент представляет собой анионный циклополисахарид.

Также анионный циклополисахарид может включать любую анионную группу или комбинацию указанных групп, предпочтительно, чтобы анионный циклополисахарид включал карбоксильную, сульфонильную или сульфатную группу. К предпочтительным анионным циклополисахаридам относятся сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, натриевая соль карбоксиметил-бета-циклодекстрина, натриевая соль O-фосфат-бета-циклодекстрина, сукцинил-(2-гидрокси)пропил-бета-циклодекстрин, натриевая соль сульфопропил-бета-циклодекстрина, а также натриевая соль 0-сульфатил-бета-циклодекстрина. Наиболее предпочтительным является сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина.

Также катионный циклополисахарид может включать любую катионную группу или комбинацию указанных групп, предпочтительно, чтобы катионный циклополисахарид включал амино-группу, гуанидиновую группу или четвертичную аммониевую группу. Подходящими амино-циклодекстринами, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются амино-альфа-циклодекстрины, амино-бета-циклодекстрины и амино-гамма-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 8 до приблизительно 10. Предпочтительными амино-циклодекстринами указанного типа являются гексакис(6-амино-6-деокси)альфа-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, октакис(6-амино-6-деокси)гамма-циклодекстрин. К другим катионным циклополисахаридам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся гуанидин-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 10, такие как гептакис (6-гуанидин-6-деокси)бета-циклодекстрин; алкиламино-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 10, такие как 6-деокси-6-(3-гидрокси)пропиламино бета-циклодекстрин; алкиламмоний-циклодекстрины, предпочтительно имеющие уровень замещения приблизительно от 4 до приблизительно 9, такие как, 2-гидрокси-N,N,N-триметилпропанаммоний-циклодекстрин.

Наиболее предпочтительными катионными полисахаридами являются гептакис(6-амино-6-деокси)альфа-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, октакис(6-амино-6-деокси)гамма-циклодекстрин; гептакис(6-гуанидино-6-деокси)бета-циклодекстрин.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения первый заряженный циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, а стабилизирующий агент представляет собой гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин.

Эксципиенты

Композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, также может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как сахара, полиспирты, растворимые полимеры, соли и липиды.

К сахарам и полиспиртам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся лактоза, сахароза, маннитол и сорбитол. Примерами растворимых полимеров, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются полиоксиэтилен, полиоксамеры, поливинилпирролидон и декстран.

К солям, которые подходят для использования в соответствии с настоящим изобретением, являются, без ограничений указанными, хлорид натрия, хлорид магния и хлорид кальция.

К липидам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся, без ограничений указанными, сложные эфиры жирных кислот, гликолипиды, фосфолипиды.

Приготовление

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена путем растворения твердого бендамустина в водном растворе первого заряженного циклополисахарида или путем смешивания водного раствора первого заряженного циклополисахарида с водным базовым раствором бендамустина. Полученную смесь перемешивают и, при небхдимости, подвергают воздействию ультразвуковых волн для получения гомогенного и уравновешенного водного раствора. В том случае, когда циклополисахарид представлен циклодекстрином, предпочтительно, чтобы водный раствор циклодекстрина, используемый для приготовления композиции, содержал, по крайней мере, 4% циклодекстрина; более предпочтительно, указанный раствор содержит, по крайней мере, 10% циклодекстрина.

Стабилизирующий агент и эксципиент (если он присутствует), предпочтительно, вводят в композицию путем их добавления к предварительно приготовленному водному гомогенному и уравновешенному раствору бендамустина с первым заряженным циклополисахаридом. Указанные агенты могут добавляться в форме твердых соединений или в форме растворов. Предпочтительно конечную композицию фильтруют перед инъекционным использованием.

Композиция может по желанию быть лиофилизирована для получения твердого материала, подходящего для растворения в инъекционной среде перед введением. Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая амины в качестве стабилизирующих агентов, подвергалась лиофилизации перед добавлением указанного стабилизирующего агента, а указанный стабилизирующий агент добавлялся бы в композицию после ее восстановления, непосредственно перед введением пациенту.

Согласно одному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей инкубацией.

Согласно другому варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей обработкой ультразвуком.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей инкубацией и лиофилизацией продукта.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композицию получают путем смешивания компонентов с последующей обработкой ультразвуком полученной смеси и лиофилизацией готового продукта.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют улучшенную стабильность при попадании в плазму как in vitro, так и in vivo. Следовательно, такие композиции будут иметь период полураспада в плазме, который превышает период полураспада свободного бендамустина; таким образом, период полураспада может быть увеличен, по крайней мере, приблизительно на 10%, по крайней мере, приблизительно на 25%, по крайней мере, приблизительно на 30% или приблизительно на 100% или больше.

Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют неожиданно повышенную противоопухолевую активность по сравнению с композициями, содержащими бендамустин и циклополисахарид, а также по сравнению со свободным бендамустином.

Настоящее изобретение далее иллюстрируют представленные ниже примеры, при этом должно быть понятно, что данные примеры включены в настоящее описание только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают его сущность. Все проценты, соотношения, а также их части, в описании, примерах и формуле изобретения представлены по весу (массе) и являются приблизительными величинами, если специальным образом не оговаривается иное.

Примеры

Пример 1. Получение композиции бендамустина, содержащей натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBCED, Sodium Sulfobutyl Ether β-CycloDexgtrin) и гептакис(6-амино-6-деокси)-бета-циклодекстрина гидрохлорид (H6A).

Композиция, включающая 2,5 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 1% H6A.

Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 3917 мг воды добавляли к 1000 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 12,5 мг бендамустин гидрохлорида и 21 мг маннитола добавляли к раствору и смесь перемешивали в течение 2 часов. К раствору добавляли 50 мг H6A и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Композиция, включающая 2,5 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 2% H6A Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 3867 мг воды добавляли к 1000 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 12,5 мг бендамустин гидрохлорида и 21 мг маннитола добавляли к раствору и смесь перемешивали в течение 2 часов. К раствору добавляли 100 мг Н6А и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Композиция, включающая 13 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD и 1% H6A

Все процедуры осуществляли при комнатной температуре. 400 мг воды добавляли к 200 мг раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и полученную смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. 13 мг бендамустин гидрохлорида и 22,1 мг маннитола добавляли к раствору и все перемешивали в течение 2 часов. 10 мг H6A растворяли в 355 мг воды, полученный раствор H6A добавляли к предварительно полученному раствору SBECD, бендамустина и маннитола, конечную смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр.

Пример 2. Фармакокинетика бендамустина при введении крысам в составе композиции, включающей натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и гептакис(6-амино-6-деокси-Р-циклодекстрин).

Тестируемые композиции:

Контроль: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 4,25 мг/г маннитола в 0,9% NaCl; доза 10 мг/кг.

Композиция 1: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 1% гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрина), 4,3 мг/г маннитола в воде (получена в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1); доза 10 мг/кг.

Композиция 2: 2,5 мг/г бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 2% гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрина), 4,3 мг/г маннитола в воде (получена в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1); доза 10 мг/кг.

Композиция А: 5 мг/мл бендамустин гидрохлорида, 20% вес/вес раствора натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 10,2 мг/г маннитола в воде; доза 10 мг/кг.

Животные: Крысы женского пола линии Sprague-Dawley (250-350 г).

Животных содержали по три особи в клетке, оборудованной воздушным фильтром и освещением (цикл день/ночь 12 ч, свет включали в 06:00) в условиях контролируемой температуры 22°C±1°C. Все манипуляции с животными осуществляли под стерильным ламинарным потоком. Животные имели свободный доступ к корму для мышей марки Пурина и воде. Перед введением композиций животных оставляли голодными на протяжении ночи, после чего осуществляли анестезию.

Введение доз и получение образцов:

Композиции бендамустина и контроль вводили животным внутривенно в хвостовую вену. Образцы крови забирали через 5, 15, 30, 45 минут и 1, 1,5, 2, 3 и 4 часа после инъекции. Анестезию осуществляли путем ингаляционного наркоза изофлураном. Образцы крови забирали из яремной вены в гепаринизированные пробирки и полученные образцы держали на льду. Кровь немедленно центрифугировали, а плазму отделяли. Образцы плазмы немедленно экстрагировали.

Экстракция образцов и анализ:

Образцы плазмы объемом 0,100 мл переносили в пластиковые пробирки. Образцы экстрагировали 0,400 мл 100 мМ HCl в ацетонитриле с одновременным интенсивным перемешиванием в течение 30 секунд. Затем образцы центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант отделяли. Образцы замораживали на сухом льду и хранили при температуре -80°C до анализа при помощи HPLC. Для HPLC анализа отбирали аликвоты объемом 20 мкл.

Условия осуществления HPLC:

Колонка с обратной фазой C18 50×4,6 мм, Symmetry/Shield 3,5 мкм

Температура колонки: 30°C

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Вводимый объем: 20 микролитров

Регистрация флуоресценции при длине волны: возбуждение 237 нм, эмиссия 420 нм

Мобильная фаза:

Буфер А: 5% ацетонитрила, 0,1% TFA

Буфер Б: 90% ацетонитрила, 0,1% TFA

Время пробега: 10 мин

Улучшенные фармакокинетические профили бендамустина в составе тестируемых композиций по сравнению с контролем представлены в Таблице 1 ниже.

Таблица 1.
Концентрация бендамустина в плазме крыс в зависимости от времени после инъекции
Время (часы) Контроль [нг/мл] Композиция 1 [нг/мл] Композиция 2 [нг/мл] Композиция А [нг/мл]
Среднее (SEM) Среднее (SEM) Среднее (SEM) Среднее (SEM)
0,08 6045 (388) 4855 (724) 6104 (432) 5233 (143)
0,25 2428 (250) 2326 (270) 4045 (338) 1702 (217)
0,5 520 (105) 1428 (85) 1964 (344) 307 (73)
0,75 145 (35) 698 (73) 902 (190) 72 (25)
1 48 (11) 346 (22) 625 (231) 36 (17)
1,5 8 (1) 153 (11) 221 (99) 16 (10)
2 2 (1) 29 (4) 94 (42) 5 (4)
3 0 (1) 3 (1) 18 (10) 0 (0)
4 1 (0,4) 3 (2)

SEM - стандартное отклонение от средней величины

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика бендамустина существенно пролонгируется в том случае, если лекарственное средство вводится субъектам в составе композиции в соответствии с настоящим изобретением. Представленные выше данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика бендамустина существенно увеличивается при добавлении в композицию H6A.

Пример 3. Эффект бендамустина в составе композиции, содержащей натриевую сольсульфобутилового эфира β-циклодекстрина и гептакис(6-амино-6-деокси-β-циклодекстрин), на рост подкожных солидных опухолей карциномы молочной железы человека клеточной линии MDA-MB-231 у мышей Balb/c.

Животные:

Мыши Balb/c в возрасте 5-6 недель были получены из лаборатории Charles River Canada Inc. Животных содержали по пять особей в клетке, оборудованной воздушным фильтром и освещением (цикл день/ночь 12 ч, свет включали в 06:00) в условиях контролируемой температуры (22°C±1°C). Все манипуляции с животными осуществляли под стерильным ламинарным потоком. Животные имели свободный доступ к корму для мышей марки Пурина (Pro Lab PMH 4018, Trademark of Agway, Syracuse, New York) и воде. Все исследования на животных осуществляли согласно "Руководству по работе с экспериментальными животными".

Культура опухолевых клеток:

Клетки карциномы молочной железы человека линии MDA-MB 231 выращивали в подходящей культуральной среде. Клетки собирали во время фазы логарифмического роста для получения препарата для опухолевой имплантации. Имплантация опухолевых клеток:

Клетки линии MDA-MB 231 (5,0×105 клеток на одну инъекцию) в культуральной среде с 30% Matrigel подкожно вводили в 2 участка боковой поверхности тела каждого животного. Через девять-десять дней после имплантации, когда размер опухоли достигал от 0,5 до 0,8 см в диаметре, животных случайным образом разделяли на группы, по 5 животных в каждой группе. Препарат вводили посредством внутривенной инъекции на 1, 2, 13 и 14 дни. Контрольная группа получала изотонический раствор. Референс-группа получала 35 мг/кг бендамустина HCl в воде (7 мг/мл). Тестируемая группа получала дозу 60 мг/кг (эквитоксичную дозе, которую получала референс-группа) композиции, в соответствии с настоящим изобретением, включающей 13 мг/г бендамустина HCl, 20% SBECD, 1% H6A и маннитол и полученной согласно методике, описанной выше в Примере 1.

Оценка эффективности:

Измерение подкожной солидной опухоли осуществляли в день первой инъекции и далее с 3-4-дневными интервалами. Два наибольших перпендикулярных диаметра каждой опухоли измеряли при помощи калипера, а размер опухоли рассчитывали при помощи формулы:

TV=L×W/2, где TV - объем опухоли; L - длина, W - ширина.

Также регистрировали вес животных.

Результаты представлены ниже в Таблице 2.

Таблица 2.
Вес солидных опухолей карциномы молочной железы человека у голых мышей, полученных в результате подкожного введения клеток линии MDA-MB 231
Опухоль (дни) Без лечения. Контроль (г) Референс-группа BM BM (35 мг/кг) (г) (60 мг/кг), 20% SBECD 1% H6A (г)
Среднее (SEM) Среднее (SEM) Среднее (SEM)
0 0,108 (0,016) 0,111 (0,013) 0,111 (0,018)
2 0,120 (0,015) 0,123 (0,016) 0,119 (0,019)
5 0,135 (0,015) 0,134 (0,015) 0,117 (0,018)
7 0,161 (0,019) 0,146 (0,017) 0,122 (0,02)
9 0,192 (0,027) 0,156 (0,017) 1,130 (0,023)
12 0,256 (0,039) 0,174 (0,018) 1,140 (0,024)
14 0,318 (0,053) 0,205 (0,021) 0,140 (0,026)
16 0,426 (0,07) 0,228 (0,024) 0,142 (0,026)
19 0,522 (0,086) 0,248 (0,035) 0,138 (0,025)
21 0,653 (0,103) 0,272 (0,042) 0,138 (0,026)
23 0,809 (0,127) 0,296 (0,047) 0,141 (0,028)

SEM - стандартное отклонение от средней величины

Результаты демонстрируют превосходную эффективность композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, включающей SBECD и H6A, при сравнении с эквитоксичной дозой бендамустина, применяемого самостоятельно.

Следует отметить, что описанные выше варианты осуществления изобретения иллюстрируют только некоторые из возможных специфических вариантов его воплощения, отражающих реализацию основных принципов изобретения. Многочисленные и разнообразные другие варианты могут быть легко разработаны в соответствии с этими принципами специалистом в данной области в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

1. Композиция для противоопухолевой терапии, включающая бендамустин; первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную анионную группу, выбранную из сульфата и сульфонила; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну группу, выбранную из амина, гуанидина и четвертичного аммония.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что первый заряженный циклополисахарид представляет собой циклодекстрин.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что первый заряженный циклополисахарид выбирают из группы, включающей сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, натриевую соль сульфопропил-бета-циклодекстрина и натриевую соль О-сульфатил-бета-циклодекстрина.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что первый заряженный циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что второй циклополисахарид выбирают из группы, включающей гексакис(6-амино-6-деокси)альфа-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, окстакис(6-амино-6-деокси)гамма-циклодекстрин, гептакис(6-гуанидино-6-декокси)бета-циклодекстрин, октакис(6-гуанидино-6-деокси)-гамма-циклодекстрин, 2-гидрокси-N,N,N-триметилпропанаммоний-циклодекстрин и 6-деокси-6-(3-гидрокси)пропиламино бета-циклодекстрин.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что второй циклополисахарид представляет собой гептакис (6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что бендамустин находится в форме бендамустин гидрохлорида.

8. Композиция для противоопухолевой терапии, включающая бендамустин; первый заряженный циклополисахарид, причем первый заряженный циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, и второй циклополисахарид представляет собой гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что бендамустин находится в форме бендамустин гидрохлорида.



 

Похожие патенты:
Группа изобретений относится к медицине, в частности к жидкой композиции для лечения диареи, дозированной форме для лечения диареи и способу лечения объекта, страдающего диареей.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.

Группа изобретений относится к кардиологии. Предложено применение 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, или её соли, её клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства 1) для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома; 2) для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция; 3) для улучшения диастолической функции левого желудочка; 4) для улучшения расширения левого желудочка; 5) для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка; 6) для лечения или улучшения диастолической функциональной недостаточности; 7) для лечения или улучшения диастолической дисфункции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу 2-иминобиотина, имеющему рН от 3 до 7 и содержащему 1 мг/мл или более 2-иминобиотина и от 2,5 до 40% замещенного бета-циклодекстрина, при этом указанный замещенный бета-циклодекстрин выбран из сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBE-CD) и гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Настоящее изобретение относится к композиции в форме глазных капель, содержащей 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он и циклодекстрин, и к ее применению для диагностики и лечения глазной инфекции вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу таблетирования лечебной травы. Способ таблетирования лечебной травы, включающий измельчение лечебной травы, сушку и таблетирование, при этом смешивают потоки распыленной измельченной лекарственной травы и распыленного раствора декстринов крахмала, обволакивая тем самым частицы лекарственной травы пленкой декстринов крахмала, сушат лекарственную траву в декстринах крахмала, а перед таблетированием высушенный материал в декстринах крахмала обдают водяным паром.
Настоящее изобретение относится к фармацевтике, в частности к способу лечения гепатоклеточной карциномы. Способ лечения заключается во введении пациенту наночастиц, содержащих по меньшей мере один химиотерапевтический противоопухолевый агент, представляющий собой доксорубицин, по меньшей мере один поли(С1-С12алкилцианоакрилат) и по меньшей мере один циклодекстрин.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения сульфоалкильных эфиров циклодекстрина, обеспечивающий низкое содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, в частности хлоридов, за счет стадии обработки активированным углем с проводимостью 10 мкСм или менее, а также к продукту, полученному указанным способом, и композиции для доставки активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов.

Изобретение относится к медицине и заключается в жидкой композиции для лечения боли в горле, включающей 1-5% мас./об. флурбипрофена; 5-10% мас./об.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композициям, проявляющим противоопухолевую активность, включающим бендамустин, заряженный циклополисахарид и стабилизирующий агент, имеющий заряд, противоположный заряду циклополисахарида, который выбирается из низкомолекулярного протамина или полиэтиленимина 2000, конъюгированного с PEG 8000.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил-3-фенилмочевины формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру или фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой галоген или водород; R2 представляет собой галоген, С1-8 алкил, OR9, CN или SR15; R3 представляет собой водород или С6-10 арил; R4 представляет собой С1-8 алкил, , , , , , С3-8 циклоалкил или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R5 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный фенилом, который необязательно замещен Cl, F, ОН, F и ОН, -(СООМе) или -СООН; фураном, метилфураном, тиофеном, пиридином, индолом или ОН; С3-8 циклоалкил, этилиндол или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R6 представляет собой галоген или водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой галоген или водород; R9 представляет собой С1-8 алкил; R15 представляет собой С1-8 алкил; R17 представляет собой водород, С6-10 арил или С1-8 алкил, необязательно замещенный метоксифенилом; R18 представляет собой водород или С1-8 алкил, замещенный ОН, CO2t-Bu, СООН или CONH2; R19 представляет собой С1-8 алкил, замещенный ОН; каждый R20 независимо выбран из водорода или С1-8 алкила; R21 представляет собой водород; n равен 1 или 2; m равен 1 или 2; и включая следующие соединения: и ;при условии, что соединение формулы I не имеет структуры, указанные в п.1 формулы.

Изобретение относится к применению 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты в качестве средства, обладающего кардиопротекторной активностью.

Изобретение относится к животноводству, в частности к антгельминтному средству для лечения и профилактики парамфистомоза крупного рогатого скота, изготовленному в форме гранул.

Изобретение относится к медицин, а именно к терапии и хронобиологии, и касается профилактики и лечения полярного десинхроноза. Для этого субъекта помещают в трехмерное изолированное пространство с устойчивой внутренней хроноструктурой, не зависящей от внешней среды, на срок не менее 3 дней.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к галогенидам 1-(4-трет-бутилфенил)-2-{3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-метил-3Н-бензимидазол-1-ил}этанона формулы 1, обладающим свойством разрывателей поперечных сшивок гликированных белков.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения стронгилятозов лошадей. Антигельминтное средство для лечения и профилактики стронгилятозов лошадей включает авертин-порошок 10%, фенбендазол и шивыртуин при следующем соотношении компонентов (%): авертин порошок 10% - 25, фенбендазола – 20, шивыртуина – 55.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической антидиабетической композиции на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, характеризующейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов она содержит микрокристаллическую целлюлозу 102, Повидон-К30, кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы I, где (Ia) R = н-пропил, (Iб) R = аллил, обладающим антиагрегантными и антиоксидантными свойствами. Технический результат - получены новые производные бензимидазола, полезные при лечении инфаркта миокарда и инсульта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-(азаиндол-2-ил)бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород, пергалогенметилС0-5алкил-O- или С1-6алкокси; R3 представляет собой С1-6алкил или С1-6алкоксиС1-6алкил; R4 представляет собой С1-6алкил, пергалогенметилС1-6алкил или незамещенный С3циклоалкилС1-6алкил; А представляет собой C-R5 или N; В представляет собой C-R6 или N; D представляет собой C-R7 или N; при условии, что один из А, В и D представляет собой N; R5, R6 и R8 представляют собой водород; R7 представляет собой водород, C1-6алкокси или гидрокси; R9 представляет собой водород или гидрокси; R10 представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, его применению и способу лечения заболеваний, основанному на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для стимуляции нейрогенеза из нейрональных стволовых клеток. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 30 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для противоопухолевой терапии, включающую бендамустин; первый заряженный циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну заряженную анионную группу, выбранную из сульфата и сульфонила, в частности сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и стабилизирующий агент, который представляет собой второй циклополисахарид, имеющий, по крайней мере, одну группу, выбранную из амина, гуанидина и четвертичного аммония, в частности гептакисбета-циклодекстрин. Композиция имеет неожиданно высокую стабильность в условиях реакционно-активной окружающей среды, например в плазме, в сочетании с неожиданно высокой противоопухолевой активностью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Наверх