Антидиабетическое средство

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения 2-[(1,1'-бифенил)-4-ил]имидазо[2,1-а]изохинолина формулы I:

в качестве соединения, проявляющего одновременно АМРК-активирующее и PTP1B-ингибирующее действие. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, влияющим на углеводный и липидный метаболизм, и может быть использовано в лечении сахарного диабета 2 типа (СД 2).

Сахарный диабет 2-ого типа (СД 2) - заболевание, характеризующееся резистентностью к инсулину, недостаточной утилизацией глюкозы и увеличением глюконеогенеза. В результате развивается гипергликемия и гиперлипидемия, которые, в свою очередь, вызывают диабетические осложнения, такие как потеря зрения, почечная и сердечная недостаточность.

Применение существующих антидиабетических препаратов осложнено риском развития гипогликемии, увеличением массы тела и неблагоприятными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Монотерапия эффективна лишь непродолжительное время и в дальнейшем не способна поддерживать стабильный уровень глюкозы, что создает необходимость применения комбинированной пероральной сахароснижающей терапии уже на ранних этапах заболевания [1].

Клеточная АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК) играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза клетки, участвует в регуляции метаболизма глюкозы и липидов и поэтому рассматривается как перспективная терапевтическая мишень для лечения СД 2, ожирения, метаболического синдрома и опухолевых заболеваний. Также показано, что AMPK является важным модулятором процесса старения, что реализуется через взаимодействие с mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) и сиртуинами [2].

При СД 2 основными инсулинорезистентностными органами являются печень, мышцы и жировая ткань. В печени AMPK контролирует гомеостаз глюкозы главным образом через ингибирование экспрессии генов глюконеогенеза. Кроме того, активация AMPK увеличивает фосфорилирование GSK3β (киназы гликогенсинтазы типа 3β), и, таким образом, снижает транскрипционную активность CRE (цАМФ-зависимых элементов ДНК) и экспрессию гена PEPCK-C в печени, подавляя глюконеогенез. AMPK также уменьшает печеночный липогенез. Активация AMPK миоцитов увеличивает окисление жирных кислот за счет уменьшения концентрации малонил-КоА-редуктазы путем ингибирования АСС и активации MCD. Повышенное окисление жирных кислот в митохондриях препятствует депонированию липидов и повышает чувствительность мышц к инсулину. Хроническая активация мышечной AMPK стимулирует окисление липидов и образование АТФ путем активации транскрипции митохондриальных ферментов β-окисления жирных кислот через коактиватор PPAR (PGC-1α).

Известен активатор AMPK AICAR (5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеотид, экспериментальный активатор AMPK). Его однократное введение в течение 24 повышает чувствительность к инсулину мышечной ткани, печени и организма в целом. Хроническая активация AMPK увеличивает уровни GLUT4, глюкокиназы и содержание гликогена в скелетных мышцах [3]. Таким образом, фармакологическая активация AMPK в печени и мышцах обладает широким спектром метаболических эффектов с высоким антидиабетогенным потенциалом.

В настоящее время ведется активная разработка лекарственных средств данного класса, однако ни одно из них до сих пор не дошло до стадии клинических испытаний [4].

Ингибирование протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (PTP1B) также является перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для терапии СД 2. Из всех протеинфосфатаз именно PTP1B играет ключевую роль в процессе дефосфорилирования рецептора инсулина и, соответственно, в модуляции инсулиновой сигнализации [4]. В настоящее время большинство исследований в данном направлении ведется на уровне молекулярного конструирования и синтеза высокоселективных, доступных для перорального приема ингибиторов, изучения зависимости между химической структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью полученных соединений [5].

Среди потенциальных ингибиторов PTP1B выделяют соединение JTT-551-4-(5-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-3-((4-(4-((4-(гептан-4-ил)фенокси)метил)фенил)тиазол-2-ил)метил)бутановая кислота, которое находится на стадии доклинического изучения антидиабетических свойств. Так, при пероральном введении JTT-551 у мышей с генетической моделью ожирения линии ob/ob и с сахарным диабетом линии db/db улучшался метаболизм глюкозы, предположительно, благодаря усилению инсулиновой сигнализации [6]. При хроническом введении JTT-551 у мышей с ожирением, индуцированным высококалорийной диетой, происходило снижение веса и нормализация метаболизма липидов и глюкозы [7].

Известен также NSC-87877 (натрия 8-гидрокси-7-((6-сульфонафтален-2-ил)диазенил)хинолин-5-сульфонат) - перспективный ингибитор PTP1B, активный в условиях in vitro и в клеточных культурах [9].

Не описаны соединения, обладающих активностью относительно обоих ферментов. В то же время такая стратегия представляется крайне привлекательной. Одновременное ингибирование PTP1B и активирование AMPK обладает синергетическим антидиабетогенным действием, позволяя как увеличить чувствительность периферических тканей к инсулину, так и усилить захват и утилизацию глюкозы, а также нормализовать метаболизм липидов за счет плейотропного влияния каскада AMPK на обменные процессы. В совокупности это будет способствовать сохранению функциональной массы β-клеток поджелудочной железы за счет снижения нагрузки и устранения повреждающих факторов.

Техническим результатом изобретения является одновременное повышение уровня активности фермента AMPK и ингибирование активности фермента PTP1B.

Технический результат достигается 2-[(1,1'-бифенил)-4ил]имидазо[2,1-а]-изохинолином формулы I:

Известно, что соединение I обладает контрацептивным действием [8]. Оно способно прерывать беременность [9, 10]. Один из методов получения описан в работе [11].

Ниже приведены примеры исследования АМРК-активирующих и PTP1B-ингибирующих свойств соединения формулы I.

Пример 1. Определение активности AMPK соединения I

Использовались следующие материалы и оборудование: AMPK (A1/B1/G1) Kinase Enzyme System (Promega #V1921, США); ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega #V9101, США). Планшет 96-луночный белый (ThermoScientific NUNC #165306, США). Термошейкер для планшетов PST-60HL (Biosan, Латвия). Микропланшетный ридер Infinite М 200 PRO (Tecan, Австрия).

Реакционная смесь содержала 50 нг AMPK (A1/B1/G1), 100 мкМ АТФ, 100 мкМ АМФ, 0.2 мг/мл SAMStide (HMRSAMSGLHLVKRR), полученного из мышиной ацетил-коэнзим Акарбоксилазы α (аминокислоты 73-85) в конечном объеме 25 мкл. Реакционный буферный раствор: 40 мМ Трис (pH 7.5), 20 мМ MgCl2, 0.1 мг/мл БСА, 50 мМ ДТТ. Инкубация: 60 мин при 25°C. Детекция: измерение люминесценции, время интегрирования 500 мс. Исследуемое вещество вносилось в реакционную смесь в реакционном буферном растворе, содержащем 1,25% ДМСО и исследовалось в конечной концентрации 100 мкМ в двух повторениях в соответствии с СОП и руководством производителя реактивов [12]. Активность фермента рассчитывалась по отношению к отрицательному контролю - 100 мкМ АМФ, вызывающему максимальное АМФ-индуцированное активирование согласно предварительным исследованиям. В качестве вещества сравнения использовали N1-(β-D-рибофуранозил)-5-амино-4-карбоксамидоимидазол (AICAR, Sigma, США) [13].

На фиг. 1 приведен график, показывающий влияние соединения формулы I на активность AMPK. По оси ординат - активирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации соединения.

Пример 2. Определение активности PTP1B соединения I

Оценку способности соединения I ингибировать PTP1B проводили по методу, описанному в работе [14]. Растворы исследуемого соединения, субстрата n-нитрофенилфосфата и фермента PTP1B готовили extempore в свежеприготовленном рабочем буфере (4,7 г/л Трис-HCl, 2,4 г/л Трис-OH, 8,7 г/л NaCl; pH 7,5), в который также добавляли раствор 1,4-дитиотреитоила в конечной концентрации 3 ммоль/л и 0.1 мг/мл БСА. При необходимости исследуемые вещества растворяли в 10%-ном ДМСО в PTB1B-рабочем буфере (не более 1% ДМСО в конечной концентрации). Смесь 10 мкл раствора исследуемого соединения в конечной концентрации 100 мкмоль/л, 50 мкл 1.2 мкг/мл раствора PTP1B (конечная концентрация 7.9 нмоль/л) преинкубировали в термошейкере при 30°C 10 мин. Затем для инициирования реакции добавляли 40 мкл субстрата реакции - n-нитрофенилфосфата в конечной концентрации 2 ммоль/л (Sigma, США). Далее до повторной инкубации измеряли оптическую плотность реакционной смеси при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М200, Tecan, Австрия). Затем реакционная смесь перемешивалась и инкубировалась в термошейкере 20 мин при 30°C. Повторное измерение оптической плотности реакционной смеси проводили при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М 200, Tecan, Австрия) и оценивали активность фермента по количеству образовавшегося n-нитрофенола. В качестве вещества сравнения использовали ингибитор NSC-87877 (Sigma, США) [15].

На фиг. 2 приведен график, показывающий влияние соединения формулы I на активность PTP1B. По оси ординат - ингибирование в %, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации соединения.

В табл. 1 приведены АМРК-активирующее и PTP1B-ингибирующие свойства соединения I, а также мишень-специфических соединений сравнения, использовавшихся в качестве контроля.

* Статистически значимо отличается от отрицательного контроля по непарному критерию Манна-Уитни (p<0,05).

Приведенные данные показывают, что заявленное соединение статистически значимо активирует AMPK. В концентрации 100 мкМ оно увеличивает активность этого фермента более чем на 127% относительно базового уровня. Параметр EC50 при этом составляет 47, 42 мкМ. Представленный технический результат по параметру увеличения уровня активности фермента AMPK превосходит стандартное вещество сравнения AICAR. Также заявленное соединение в концентрации 100 мкМ ингибирует активность фермента PTP1B на 66%, что сравнимо с активностью вещества сравнения NSC-87877 - селективного ингибитора PTP1B.

Таким образом, заявленное соединение обладает бивалентной активностью, сравнимой или превосходящей мишень-специфические вещества сравнения.

Литература

1. Mohler M.L. и др. Recent and emerging anti-diabetes targets // Med. Res. Rev. 2009. T. 29. №1. C. 125-195.

2. Zhang B.B., Zhou G., Li С. AMPK: An Emerging Drug Target for Diabetes and the Metabolic Syndrome // Cell Metab. 2009. T. 9. №5. C. 407-416.

3. Yu X. и др. Leptinomimetic effects of the AMP kinase activator AICAR in leptin-resistant rats: Prevention of diabetes and ectopic lipid deposition // Diabetologia. 2004. T. 47. №11. C. 2012-2021.

4. Tamrakar A.K., Maurya C.K., Rai A.K. PTP1B inhibitors for type 2 diabetes treatment: a patent review (2011-2014) // Expert Opin. Ther. Pat. 2014. T. 24. №10. C. 1101-1115.

5. Combs A.P. Recent advances in the discovery of competitive protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for the treatment of diabetes, obesity, and cancer // J. Med. Chem. 2010. T. 53. №6. C. 2333-2344.

6. Fukuda S. и др. Pharmacological profiles of a novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, JTT-551 // Diabetes, Obes. Metab. 2010. T. 12. №4. C. 299-306.

7. Ito M. и др. Pharmacological Effects of JTT-551, a Novel Protein Tyrosine Phosphatase 1B Inhibitor, in Diet-Induced Obesity Mice // 2014. T. 2014.

8. Guzzi U., Omodei-Sale A., Galiani G., Ger. Offen DE 2943286 A1, 19800514 (1980).

9. Toja E., Omodei-Sale A., Favara D., Cattaneo C., Gallico L., Galiani G., Arzneimittel-Forschung (1983), 33 (9), 1222.

10. Hu Yongzhou., Lin Kang, Wu Yijin, Zhou Huijun, Fang Ruiying, Zhejiang YikeDaxueXuebau (1991), 20 (6), 251.

11. Ito Suketaka, KakehiAkkikazu, Miwa Toshikazu, Heterocycles (1991), 32 (12), 2373.

12. Promega. Technical Manual TM 313 ADP-Glo™ Kinase Assay // 2015. C. 1-21.

13. Corton J.M. и др. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? // Eur. J. Biochem. 1995. T. 229. №2. C. 558-565.

14. Lubben Т. и др. In vitro enzymatic assays of protein tyrosine phosphatase 1B. // Curr. Protoc. Pharmacol. 2001. T. Chapter 3. C. Unit 3.8.

15. Song M. и др. NSC-87877, inhibitor of SHP-1/2 PTPs, inhibits dual-specificity phosphatase 26 (DUSP26) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. T. 381. №4. C. 491-495.

1. Применение 2-[(1,1'-бифенил)-4-ил]имидазо[2,1-а]изохинолина формулы I:

в качестве активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК) и ингибитора протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В).

2. Применение 2-[(1,1'-бифенил)-4-ил]имидазо[2,1-а]изохинолина по п. 1 для изготовления фармацевтических композиций.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственные формы для перорального введения человеку, страдающему предожирением, ожирением или патологическим ожирением, эффективные для стимулирования потери массы тела, снижения жира в организме или для стимулирования потери массы тела и снижения жира в организме, содержащие одно действующее вещество, которое представляет собой целастрол, в фармацевтически приемлемой для перорального введения лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, растворов, суспензий, сиропов и леденцов, где целастрол присутствует в дозе от 0,005 мг до 1,0 мг на 1 кг массы тела человека.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены соединение, способное ингибировать экспрессию рецептора глюкагона (GCGR), состоящее из 12-30 соединенных нуклеозидов, композиция, снижающая экспрессию GCGR, способы лечения метаболического заболевания, снижения или задержки начала повышения уровней глюкозы в крови, профилактики заболевания, ассоциированного с GCGR, применение предложенного соединения для приготовления лекарственного средства.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую витамин В9, или фолиевую кислоту, или фолацин, и мио-инозит и альфа-липоевую кислоту для применения в куративном лечении синдрома поликистоза яичников, бесплодия и нарушений менструального цикла.

Изобретение относится к амидным соединениям структурной формулы 1, которые обладают ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1 фермента. В формуле 1 X представляет N или CR, и Y представляет N или СН при условии, что X и Y не являются в одно и то же время углеродом; Z представляет N или СН; R1 и R2 представляют независимо водород, (С3-С10)циклоалкил, норборнил, адамантил или норадамантил, или R1 и R2 могут быть связаны друг с другом вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуя (С5-С10) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или сконденсированный гетероцикл, при условии, что R1 и R2 не являются в одно и то же время водородом; L представляет одинарную связь, -СО-, -SO2-, -(CR21R22)-(СН2)c- (с представляет целое число 0-5), , -СО(CR21R22)d- (d представляет целое число 1-6), (С3-С10)циклоалкилен, (С6-С20)арилен или 5-6-членный гетероарилен, включающий один или два гетероатома, выбранных из N; R21 и R22 представляют независимо водород или (C1-С10)алкил, R представляет водород или гидроксил; R4 и R5 независимо представляют водород или (С1-С10)алкил, или R4 и R5, связанные вместе, образуют 6-членный ненасыщенный карбоцикл; R6 и R7 представляют независимо водород, (С1-С10)алкил или галоген; R31-R38, R41-R43 и R46 представляют независимо водород или (С1-С10)алкил; и m и n независимо представляют целое число 0-3 при условии, что m+n представляют целое число 2 или более.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к фармацевтическим композициям метформина в форме спрессованной таблетки. Композиция также включает карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, или их рацемической смеси, или индивидуальным оптическим изомерам, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции ожирения гиноидного типа. Для этого определяют тип нарушения пищевого поведения и проводят его психофизиологическую коррекцию.

Настоящее изобретение относится к новым 4-триметиламмониобутиратам формулы I, где А1, R1, m и n являются такими, как определено в описании и в формуле изобретения, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению общей формулы IA: или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для снижения триглицеридов у индивидуума, нуждающегося в этом, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 95% ЕРА по массе от всех жирных кислот, присутствующих в композиции, и ингибитор редуктазы HMG-CoA.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для облегчения, уменьшения или лечения пресбиопии. Офтальмологический состав для облегчения, уменьшения или лечения пресбиопии содержит эффективное количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли, фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли и нафазолина или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтическая композиция для назального применения содержит комплекс действующих компонентов на основе дифенгидрамин гидрохлорида, сульфата цинка и водорастворимого сосудосуживающего средства и комплекс вспомогательных компонентов, включающий изотонический агент, агент, регулирующий pH, фармацевтически пригодный гелеобразующий агент, консервант на основе соединения четвертичного аммония и воду дистиллированную в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III): где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил, причем заместители R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C3-C12-циклоалкил; А выбирается независимо и представляет собой: или причем звездочкой указано место присоединения заместителей; B выбирается независимо и представляет собой: причем звездочкой указано место присоединения заместителей; каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген; Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-RL; RL выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения), для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где R1 является группой -CF3; R2 является (C1-C6) алкильной группой; X является CH или N; R3 является атомом водорода или (C1-C6) алкильной группой; R4 является (C1-C6) алкильной группой; R5 является группой -CF3.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сульфату N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина формулы II и его фармацевтически приемлемому гидрату.

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли , где A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; p равно 2, 3 или 4; R1 выбирают из: галогена, оксо (=O), C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила, C3-6циклоалкилC0-6алкила, гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы, (C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы, C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила, гетероарил(карбонил)1аминоC1-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила, гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, C1-6алкилсульфонила, (C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкилсульфонимидоила, C1-6алкилтиоC1-6алкила, -CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -(C1-6алкил)OH, -C1-6алкилалкокси, циано, и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца; R2 выбирают из: галогена, C1-6алкила, (C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота, C3-6циклоалкилC1-6алкиламино, (C1-6 алкил)1-2амино, и гидрокси, где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 и R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; R3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, фенила, C3-6циклоалкила, пиперидинила, -CO2(C1-6 алкил), -CO2H, амино, (C1-6алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-6алкил)OH, C1-6алкоксиC1-6алкила, (C1-6алкил)циано, C1-6алкилсульфинилC1-6алкила, -O(C=O)C1-6алкила, оксо и C1-6галогеналкила.
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблетки и саму таблетку для лечения рака, содержащую 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, диоксид кремния в количестве от 0,3 до 5% от массы таблетки и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора, где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения боли у субъекта. Для этого неседированному пациенту на поверхность кожи наносят устройство для трансдермальной доставки, состоящее из композиции на основе дексмедетомидина, содержащей дексмедетомидин, усилитель растворимости и акрилатный клей с гидроксильными функциональными группами, склеивающий при надавливании, и защитного слоя, в контакте с указанной композицией на основе дексмедетомидина, составленной так, чтобы пассивно доставлять эффективное для обезболивания количество дексмедетомидина субъекту, который испытывает боль.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения 2-[-4-ил]имидазо[2,1-а]изохинолина формулы I: в качестве соединения, проявляющего одновременно АМРК-активирующее и PTP1B-ингибирующее действие. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр., 1 табл.

Наверх