Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы



Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы

Владельцы патента RU 2661399:

МЕРК ШАРП И ДОУМ КОРП. (US)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер, который представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCAS), включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии, распылительную сушку полученного раствора в сушильной камере, сбор высушенных распылением частиц в контейнер для сбора продукта и проведения процесса вторичной сушки частиц. Изобретение позволяет усовершенствовать получение композиции, содержащей указанный активный фармацевтический ингредиент в аморфном состоянии, что, в свою очередь, обеспечивает улучшенную стабильность при переработке в готовую лекарственную форму и в процессе хранения, а также улучшает фармакокинетические характеристики. 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 1 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ингибитор обратной транскриптазы (RT) 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил (обозначен в изобретении как "соединение A") и способы его получения раскрыты в патентном документе WO №2011/120133 A1, опубл. 6 октября 2011 г., и в патенте США №8486975, выданном 16 июля 2013 г., содержания которых включено в изобретение путем ссылки на них.

Известно, что соединение A существует, по меньшей мере, в трех кристаллических формах, а именно форме I, форме II и форме III. Кристаллическое безводное соединение A имеет низкую растворимость и недостаточную биодоступность. Растворимость наиболее стабильной безводной кристаллической формы соединения A в воде и в смоделированном желудочном соке натощак составляет 6,3 мкг/мл. При дозе 100 мг для растворения соединения необходимо >37 л воды.

Известно много способов повышения биодоступности плохорастворимых лекарственных средств. Для облегчения абсорбции перорального лекарственного средства могут быть использованы композиции, которые позволяют достигать перенасыщения лекарственного средства и/или быстрого растворения. Композиции, которые позволяют достигать перенасыщения лекарственного средства и/или быстрого растворения, включают, но этим не ограничивая, использование систем в форме наночастиц, аморфных систем, твердых растворов, твердых дисперсий и липидных систем. В технике известны такие композиции и методы их получения. Например, твердые дисперсии могут быть получены с использованием вспомогательных веществ и методов, описанных в обзорах, например, A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999). Системы в форме наночастиц, полученные как в результате истирания, так и прямым синтезом, также описаны в обзорах, таких как F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007). Аморфные лекарственные средства, диспергированные в полимере, могут быть приготовлены различными методами, такими как распылительная сушка или экструзия горячего расплава. Экструзия смесей лекарственное средство/полимер описана, например, в патентных документах DE-A-1224829, EP-A-204596 и в публикации P. Speiser, Pharmaceutica Acta Helv, 41 (1966), pp. 340.

Кроме того, соединения обычно могут различаться по их предрасположенности к кристаллизации. Соединение A является сильным кристаллообразователем, то есть оно имеет тенденцию очень легко кристаллизоваться и, поэтому, его трудно сохранять в аморфном состоянии. В результате, соединение A может, к сожалению, легко превращаться в кристаллическую форму при обычных условиях переработки, в силу чего возникает необходимость в создании условий переработки, которые бы снижали вероятность такого превращения или исключали его.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение A в увеличивающем концентрацию полимере, и к способам сушки, включающим способы распылительной сушки, для получения указанной композиции, которая позволяет сохранять соединение A в аморфной форме. Композиции и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность соединения A при сохранении физической стабильности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение включает в себя композицию, содержащую ингибитор обратной транскриптазы ("RT") 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(три-фторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил (соединение A), смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, и способы ее приготовления. Композиция и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность упомянутого выше ингибитора RT при сохранении физической стабильности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показано, что в случае использования условий обработки в распылительной сушилке, позволяющих достигать температуры стеклования, превышающей на 20°C температуру хранения, ни в одном из случаев не обнаруживали кристаллическое состояние. Однако, когда разница составляла меньше 20°C, кристаллическое состояние обнаруживали за это время в 67% случаях. Когда разница составляла менее чем 5°C, кристаллическое состояние обнаруживали за это время в 100% случаев.

На фигуре 2 показаны профили растворения фармацевтических композиций, включающих аморфную твердую дисперсию, содержащую 20% лекарственного средства соединения A и увеличивающий концентрацию полимер HPMCAS, и композиции, включающей микронизированное кристаллическое лекарственное средство соединение A, физически смешанное с поверхностно-активным веществом и другими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Исследование растворимости проводили на установке для определения скорости растворения USP II со скоростью вращения лопастной мешалки 100 оборотов в минуту. В эксперименте с неуменьшающейся скоростью растворения использовали заданную концентрацию 0,2 мг/мл в среде смоделированного желудочного сока натощак.

На фигуре 3 приведена диаграмма разброса данных, демонстрирующая сильную корреляцию между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов чистого высушенного распылением промежуточного продукта (SDI). "Высушенный распылением промежуточный продукт" обозначает высушенную распылением композицию соединения A и HPMCAS перед таблетированием.

На фигуре 4 приведена диаграмма разброса данных, демонстрирующая сильную корреляцию между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов, полученных из конечных композиций (уплотненных перед вальцеванием).

На фигуре 5 приведены изображения дефектов в таблетке для композиций соединения A, образованных из высушенных распылением дисперсий, распыленных из растворителя X и обладающих насыпной плотностью > 0,25 г/см3 при обоснованных с коммерческой точки зрения скоростях уплотнения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предлагает композиции, включающие ингибитор RT 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)-бензонитрил, и способы их получения. Композиция и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность упомянутого выше ингибитора RT при сохранении физической стабильности продукта в течение срока годности.

Для целей этого изобретения, обозначение "соединение A" относится к соединению, имеющему химическое название 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил и следующую химическую формулу

Получение соединения A и его способность ингибировать ВИЧ обратную транскриптазу описаны в патентном документе WO №2011/120133 A1, опубл. 6 октября 2011 г., и в патенте США №8486975, выданном 16 июля 2013 г., содержание которых включено в изобретение путем ссылки на них. Соединение A применяют для лечения заражений вирусом иммунодефицита человека у людей. Известно, что соединение A существует в трех кристаллических безводных формах, обозначаемых как форма I, форма II и форма III, и в аморфной форме.

Хорошо известно, что тенденция к кристаллизации сильно зависит от природы активных фармацевтических ингредиентов (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 99, N9, September 2010), а скорость кристаллизации является функцией термодинамических движущих сил и мобильности системы (Angell, C.A., Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers. Science, 1995. 267(5206): p. 1924-1935. Mullin, J.W., Crystallization. 4th ed. 2001, Oxford: Reed Educational and Professional Publishing Ltd. Hoffman, J.D., Thermodynamic Driving Force in Nucleation and Growth Processes. Journal of Chemical Physics, 1958. 29(5): p. 1192-1193. Adam, G. and Gibbs, J.H., On Temperature Dependence of Cooperative Relaxation Properties in Glass-Forming Liquids. Journal of Chemical Physics, 1965. 43(1): p. 139-146. Ediger, M.D., Supercooled liquids and glasses. Journal of Physical Chemistry, 1996. 100(31): p. 13200-13212.). Было обнаружено, что соединение A легко кристаллизуется в отсутствии полимера и имеет высокую температуру плавления 286°C. Чистое аморфное лекарственное средство, полученное распылительной сушкой, кристаллизуется в течение 2 недель при хранении в открытом контейнере при 5°C и относительной влажности окружающей среды (RH), при 30°C и 65% RH, при 40°C и 75% RH, и при 60°C и RH окружающей среды.

При наличии способа, который позволяет выделять аморфный материал, для сохранения материала в аморфном состоянии требуется иммобилизация молекул. Температура стеклования (Tg) представляет меру измерения мобильности. В частности, молекулы имеют высокую мобильность при температуре выше температуры стеклования и низкую мобильность при температуре ниже температуры стеклования. В результате, в случаях, когда возможно получение аморфного материала, вероятность протекания кристаллизации при температуре ниже температуры стеклования является значительно меньшей, чем при температуре выше температуры стеклования. Для чистых аморфных лекарственных средств, было сделано предположение, что кристаллизацию можно предотвратить, если поддерживать температуру на 50°C ниже температуры стеклования (Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)). В присутствии ингибитора кристаллизации, в настоящий момент однозначно не ясно, как определить температуру, ниже которой можно предотвратить протекание кристаллизации. Широко представленные в научной литературе исследования, в которых пытаются предсказать тенденцию к кристаллизации аморфных твердых дисперсий, подтверждают, что изученность таких систем является недостаточной. Задачи получения аморфной твердой дисперсии и определения условий, при которых достигается сохранение аморфных материалов (предотвращение кристаллизации) не являются очевидными или легко предсказуемыми, и они требуют проведения экспериментальных проверок и разработки технических решений.

Исследования по стабильности соединения A позволило сделать предположение о вероятности протекания кристаллизации лекарственного средства в течение срока годности продукта при относительно высоком содержании лекарственного средства, обнаруживаемую методом порошкового рентгеноструктурного анализа с пределом обнаружения порядка 5 мас.% в расчете на активный фармакологический ингредиент (API), что составляет 0,5 мас.% от массы композиции. Кристаллизация может в результате приводить к более низкой биодоступности. Кроме того, на концентрацию лекарственного средства в композиции накладывались дополнительные ограничения, связанные с сохранением физической стабильности продукта в процессе его переработки. А именно, полученное лекарственное средство подвергалось значительному пластифицированию (то есть значительно понижалось Tg) после распылительной сушки, вследствие присутствия остаточного растворителя перед завершением стадии вторичной сушки. Стадия вторичной сушки дополнительно описана ниже. В частности, перед вторичной сушкой измеряли температуру стеклования для нескольких высушенных распылением материалов. На протяжении всего времени разработки способа, образцы отбирали из контейнера для сбора продукта установки для распылительной сушки ("контейнер для сбора продукта"), помещали их в герметизируемую кювету для дифференциальной сканирующей калориметрии и определяли температуру стеклования. Кроме того, образцы из этой же установки для распылительной сушки плотно упаковывали во флаконы и герметизировали, для того чтобы исключить потерю растворителя из флакона. Флаконы затем хранили при заданных температурах и постоянно проводили анализ на кристалличность в различные моменты времени вплоть до 48 ч. Временной интервал в 48 ч представляет реальную продолжительность технологической операции от момента попадания высушенного распылением порошка в контейнер для сбора продукта до момента поступления продукта на стадию вторичной сушки. Кристаллизацию соединения A ни разу не обнаруживали, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой хранения составляла более чем 20°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения больше чем приблизительно на 20°C. В отличие от этого, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой на выходе составляла менее чем 20°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения меньше чем приблизительно на 20°C, кристаллизацию обнаруживали за это время у 67% образцов. Кроме того, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой на выходе составляла менее чем 5°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения меньше чем приблизительно на 5°C, кристаллизацию обнаруживали за это время у 100% образцов. Смотрите фигуру 1. Было выявлено, как это проиллюстрировано в примерах, что любой параметр условий переработки (отношение жидкости к газу, размер капель, температура газа на входе, относительное насыщение и другие подобные параметры), который приводил к получению высушенного распылением материала с достаточным количеством остаточного растворителя, характеризующегося температурой стеклования выше температуры хранения меньше чем на 20°C, приводил к возникновению существенной вероятности кристаллизации соединения A. Это наблюдение находится в противоречии с композициями некоторых соединений, которые можно хранить при температуре ниже температуры стеклования композиции, и которые не кристаллизуются в течение временного интервала в 48 ч. Это также противоречит эвристическому подходу, господствующему в области разработки фармацевтических средств, согласно которому, для предотвращения кристаллизации композиция должна храниться при температуре, по меньшей мере, на 50°C выше ее температуры стеклования (например, Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)). Температура хранения может быть определена как максимальная температура, воздействию которой подвергается высушенный распылением порошок (называемый также частицами) от момента его попадания в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента его подачи на стадию вторичной сушки. Продукт с минимальной степенью вероятности кристаллизации может быть получен, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой хранения превышает 20°C, то есть, если измеренная Tg выше температуры хранения более чем приблизительно на 20°C. Настоящее изобретение охватывает композиции и способы, которые значительно повышают биодоступность соединения A, сохраняя при этом физическую стабильность продукта в течение его срока годности.

Для снижения содержания остаточного растворителя в продукте, выходящем из установки для распылительной сушки с целью увеличения Tg таких частиц, можно использовать модификацию условий процесса. Примеры таких модификаций включают, но этим не ограничивая, повышение температуры сушильного газа, уменьшение отношения жидкости к газу в подаваемом сырье, понижение температуры конденсатора и/или уменьшение размера капель. В качестве варианта, может быть уменьшена температура хранения.

В первом варианте осуществления, изобретение предлагает композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент ("API"), который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где композиция проявляет измеренную нестационарную концентрацию при избытке любой из кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента в любой среде на основе воды. Термин "смешанный в соответствующем количестве" означает, что полученная многокомпонентная система не имеет значительной кристалличности, определяемой методом порошкового рентгеноструктурного анализа с пределом обнаружения порядка 5 мас.% по API в конечном продукте лекарственного средства. Описанные варианты осуществления изобретения также охватывают композиции и способы, где API представляет собой соединение А (нейтральные формы).

Термин "увеличивающий концентрацию полимер" обозначает полимер, который образует аморфную дисперсию с API, таким как соединение А, которое нерастворимо или полностью нерастворимо в воде, путем (a) растворения API или (b) взаимодействия с API таким образом, что API не образует кристаллы или кристаллические области в полимере. Увеличивающий концентрацию полимер является водорастворимым или легко диспергируемым в воде, поэтому, когда полимер помещают в воду или водную среду, также называемую в изобретении средой на основе воды (например, жидкости в желудочно-кишечном (GI) тракте или смоделированные жидкости GI), растворимость и/или биодоступность API становится выше растворимости или биодоступности кристаллического API в отсутствии полимера.

Один класс полимеров, которые могут быть применены в настоящем изобретении, включает способные к ионизации полимеры не на основе целлюлозы. Примеры полимеров включают виниловые полимеры, функционализированные карбоновой кислотой, такие как функционализированные карбоновой кислотой полиметакрилаты и функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты, такие как сополимеры EUDRAGITS, производимые фирмой Evonik Industries, Hanau-Wolfgang, Germany; функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты; белки; и функционализированные карбоновой кислотой крахмалы, такие как гликолят крахмала. Увеличивающие концентрацию полимеры могут также представлять собой полимеры не на основе целлюлозы, которые являются амфифильными и которые являются сополимерами относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают упомянутые выше сополимеры акрилата и метакрилата (EUDRAGITS). Другими примерами амфифильных полимеров являются блок-сополимеры оксида этилена (или гликоля) и оксида пропилена (или гликоля), где звенья олигомерного полипропиленгликоля являются относительно гидрофобными, а звенья полиэтиленгликоля являются относительно гидрофильными. Эти полимеры обычно продают под торговой маркой POLOXAMER®.

Другой класс полимеров включает способные к ионизации и нейтральные полимеры целлюлозы, по меньшей мере, с одним присоединенным через простой эфир и/или сложный эфир заместителем, в которых полимер имеет степень замещения, по меньшей мере, 0,1 для каждого заместителя. В соответствии с используемой в изобретении номенклатурой, присоединенные через простой эфир заместители указываются перед "целлюлозой" в виде фрагмента, присоединенного к главной цепи целлюлозы с помощью эфирной связи; например, "этоксибензойная кислота-целлюлоза" имеет заместители из этоксибензойной кислоты на главной цепи целлюлозы. Аналогично, присоединенные через сложный эфир заместители указываются после "целлюлозы" в виде карбоксилата; например, "целлюлозы фталат" имеет одну карбоновую кислоту из каждого фталатного фрагмента, соединенного через сложный эфир с полимером, при этом другие группы карбоновой кислоты из фталатной группы остаются в виде группы свободной карбоновой кислоты.

Следует также отметить, что название полимера, такое как "ацетатфталат целлюлозы" (CAP), относится к любому полимеру из семейства полимеров целлюлозы, который имеет ацетатные и фталатные группы, присоединенные через эфирные связи к значительной доле гидроксильных групп полимера целлюлозы. Обычно, степень замещения каждой замещающей группы может составлять от 0,1 до 2,9 при условии, что соблюдаются другие критерии для полимера. "Степень замещения" означает среднее число трех гидроксилов, отнесенное к одному повторяющемуся звену сахарида на цепи целлюлозы, на которой было осуществлено замещение. Например, если все гидроксилы на цепи целлюлозы были замешены на фталат, то степень фталатного замещения составляет 3.

Кроме того, каждый тип семейства полимеров включает полимеры целлюлозы, которые имеют дополнительные заместители, добавленные в относительно небольших количествах, которые существенно не изменяют характеристики полимера. Амфифильные полимеры целлюлозы могут быть получены путем замещения целлюлозы по любому или по всем 3 гидроксильным заместителям, присутствующим на каждом повторяющимся звене сахарида с помощью, по меньшей мере, одного относительно гидрофобного заместителя. Гидрофобные заместители могут представлять собой практически любой заместитель, который, в случае замещения при достаточно высоком уровне или степени замещения, может придавать полимеру целлюлозы свойство практически не растворяться в воде. Гидрофильные области полимера могут представлять собой или те его части, которые являются относительно незамещенными, так как незамещенные гидроксилы являются сами по себе относительно гидрофильными, или те области, которые замещены с помощью гидрофильных заместителей. Примеры гидрофобных заместителей включают присоединенные через простой эфир алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и другие подобные, или присоединенные через сложный эфир алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и другие подобные, и присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир арильные группы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильные группы включают присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир неспособные к ионизации группы, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил, гидроксипропил, и алкилэфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Гидрофильные заместители включают заместители, которые представляют собой присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир способные к ионизации группы, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксильные группы, амины, фосфаты или сульфонаты.

Один класс полимеров целлюлозы включает нейтральные полимеры, то есть полимеры, которые практически неспособны к ионизации в водном растворе. Такие полимеры содержат неспособные к ионизации заместители, которые могут быть присоединены или через простой эфир, или через сложный эфир. Примеры присоединенных через простой эфир неспособных к ионизации заместителей включают алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и другие подобные; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и другие подобные; и арильные группы, такие как фенил. Примеры присоединенных через сложный эфир неспособных к ионизации заместителей включают алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и другие подобные; и арильные группы, такие как фенилат. Однако, в случае введения арильных групп, может появиться необходимость в том, чтобы полимер включал достаточное количество гидрофильного заместителя, для того чтобы полимер имел, по меньшей мере, некоторую растворимость в воде при любом физиологически значимом значении pH от 1 до 8.

Примеры неспособных к ионизации полимеров, которые могут быть использованы в качестве полимера, включают ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметил- целлюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтил- целлюлозу.

В варианте осуществления, нейтральные полимеры целлюлозы представляют собой полимеры, которые являются амфифильными. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где повторяющиеся звенья целлюлозы, которые имеют относительно высокое число метильных или ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, формируют гидрофобные области относительно других повторяющихся звеньев полимера.

Вариант осуществления полимеров целлюлозы включает полимеры, которые, по меньшей мере, частично, способны к ионизации при физиологически значимом значении pH и включают, по меньшей мере, один способный к ионизации заместитель, который может присоединен или через простой эфир, или через сложный эфир. Примеры присоединенных через простой эфир способных к ионизации заместителей включают карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота и другие подобные; тиокарбоновые кислоты, такие как 5-тиоуксусная кислота; замещенные феноксильные группы, такие как гидроксифенокси и другие подобные; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и другие подобные; фосфаты, такие как фосфатэтокси; и сульфонаты, такие как сульфонатэтокси. Примеры присоединенных через простой эфир способных к ионизации заместителей включают карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат, и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты и другие подобные; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксильные группы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. В случае полимеров, замещенных с помощью ароматических соединений, для того чтобы также иметь требуемую растворимость в воде, также желательно, чтобы к полимеру были присоединены достаточно гидрофильные группы, такие как гидроксипропильные или функциональные группы карбоновой кислоты, для того чтобы придать полимеру свойство растворимости в воде, по меньшей мере, при значениях pH, при которых любые способные к ионизации группы являются ионизированными. В некоторых случаях, ароматическая группа может быть сама по себе способной к ионизации, такая как фталат или тримеллитатные заместители.

Примеры полимеров целлюлозы, которые, по меньшей мере, частично ионизированы при физиологически значимых значениях pH, включают ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропил- целлюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинатацетат гидроксиэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозу, карбокси-метилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат метилцеллюлозы, этилацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропил- метилцеллюлозы, ацетатфталатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатсукцинатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат- фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, пропионатфталат целлюлозы, бутиратфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетаттримеллитат метилцеллюлозы, ацетаттримеллитат этилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат- тримеллитат целлюлозы, бутираттримеллитат целлюлозы, ацетаттерефталат целлюлозы, ацетатизофталат целлюлозы, ацетат- пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)- целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (фталевая кислота)этил- целлюлозы, ацетат (никотиновая кислота)этилцеллюлозы и ацетат (пиколиновая кислота)этилцеллюлозы.

Примеры полимеров целлюлозы, которые подпадают под определение амфифильных, имеющих гидрофильные и гидрофобные области, включают такие полимеры, как ацетатфталат целлюлозы и ацетаттримеллитат целлюлозы, где целлюлозные повторные звенья, которые имеют один или более ацетатных заместителей, являются гидрофобными по сравнению со звеньями, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или более ионизированных фталатных или тримеллитатных заместителей.

Подгруппа способных к ионизации полимеров целлюлозы включает полимеры, которые обладают, как функционализированным карбоновой кислотой ароматическим заместителем, так и алкилатным заместителем, и в силу этого являются амфифильными. Примеры полимеров включают ацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат метилцеллюлозы, ацетатфталат этилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионатфталат целлюлозы, бутират- фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетаттримеллитат метилцеллюлозы, ацетаттримеллитат этил- целлюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат- ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, пропионаттримеллитат целлюлозы, бутираттримеллитат целлюлозы, ацетаттерефталат целлюлозы, ацетатизофталат целлюлозы, ацетатпиридин-дикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат- (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (фталевая кислота)- этилцеллюлозы, ацетат (никотиновая кислота)этилцеллюлозы и ацетат (пиколиновая кислота)этилцеллюлозы.

Другая подгруппа способных к ионизации полимеров целлюлозы включает полимеры, которые обладают неароматическим карбоксилатным заместителем. Примеры полимеров включают ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидрокси-пропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинат гидрокси-этилметилцеллюлозы и ацетатсукцинат гидроксиэтилцеллюлозы.

Перечисленные выше самые разнообразные увеличивающие концентрацию полимеры могут быть использованы для образования аморфных дисперсий соединения А в соответствии с настоящим изобретением.

Композиции настоящего изобретения могут необязательно включать одно или более поверхностно-активных веществ, которые могут быть ионными или неионными поверхностно-активными веществами. Поверхностно-активные вещества могут увеличивать скорость растворения за счет облегчения смачивания, в результате чего увеличивается максимальная концентрация растворенного лекарственного средства. Поверхностно-активные вещества могут также способствовать более легкой переработке дисперсии. Поверхностно-активные вещества могут также стабилизировать аморфные дисперсии за счет замедления кристаллизации или осаждения лекарственного средства в результате взаимодействия с растворенным лекарственным средством в силу таких механизмов, как комплексообразование, образование комплексов включения, образование мицелл и адсорбция на поверхности твердого лекарственного средства. Подходящие поверхностно-активные вещества включают катионные, анионные и неионные поверхностно-активные вещества. Они включают, например, жирные кислоты и алкилсульфонаты; катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалкония хлорид (Hyamine 1622, фирмы Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); анионные поверхностно-активные вещества, такие как диоктилсульфосукцинат натрия (Docusate Sodium, фирмы Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri) и лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия); эфиры жирных кислот и сорбитана (поверхностно-активные вещества серии SPAN); витамин Е токоферилполиэтиленгликольсукцинат; эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленом и сорбитаном (поверхностно-активные вещества серии Tween фирмы ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware); полиоксиэтиленовые касторовые масла и гидрированные касторовые масла, такие как Cremophor RH-40 и Cremopher EL; Liposorb P-20, фирмы Lipochem Inc., Patterson New Jersey; Capmul POE-0 фирмы Abitec Corp., Janesville, Wisconsin), и природные поверхностно-активные вещества, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-польмитоил-2-олеолил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды.

Композиции настоящего изобретения могут необязательно включать другие вспомогательные вещества, такие как один или более разрыхлителей, разбавителей или скользящих веществ. Типичные разрыхлители могут включать кроскармеллозу натрия, крахмалгликолат натрия, кросповидон и крахмал. Типичные скользящие вещества могут включать диоксид кремния и тальк. Типичные смазывающие вещества могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия. Типичные разбавители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннит.

Композиции настоящего изобретения получают с помощью методов, которые позволяют соединению (лекарственному средству) образовывать дисперсию (также называемую аморфной дисперсией, твердой дисперсией, твердым раствором или аморфной твердой дисперсией) в полимере, вследствие чего лекарственное средство обычно находится в аморфном состоянии. Дисперсии являются стабильными, и лекарственное средство не образует видимых невооруженным глазом кристаллов или других нерастворимых частиц. Такие методы включают методы растворения, такие как распылительная сушка, нанесение покрытия распылением, лиофилизация, и испарение сорастворителя под вакуумом или путем нагревания раствора полимера и лекарственного средства. Такие методы также включают методы, в которых смешивают твердое лекарственное средство с полимером в расплавленном состоянии, такие как экструзия горячего расплава, и методы компаундирования твердого нерасплавленного полимера и лекарственного средства при нагревании и приложения давления с образованием дисперсии. Могут также применяться методы осаждения (например, растворитель, антирастворитель).

Композиции, включающие увеличивающий концентрацию полимер, повышают концентрацию соединения А в водной среде, такой как вода, жидкость желудочно-кишечного (GI) тракта или смоделированная жидкость желудочно-кишечного (GI) тракта, приготовленная для in vitro лабораторных испытаний, по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество кристаллического соединения А без полимера. После введения композиции в водную среду, композиция, включающая увеличивающий концентрацию полимер и соединение А, обеспечивает создание более высокой максимальной концентрации в воде соединения А по сравнению с контрольной композицией, содержащей такую же концентрацию соединения А, но без увеличивающего концентрацию полимера. Для контроля, вместо полимера может быть использован инертный наполнитель, для того чтобы поддерживать ту же концентрацию соединения А, как и в композиции, включающей полимер. Смотрите фигуру 2.

Как показано далее в примерах, в исследовании in vivo фармакокинетики, в котором концентрацию соединения А измеряют как функцию от времени в крови или сыворотке после введения композиции испытуемому животному, композиции настоящего изобретения характеризуются площадью под кривой концентрация от времени (AUC) и максимальной концентрацией Cmax, которые больше чем эти показатели для контрольной композиции, включающей эквивалентное количество соединения без увеличивающего концентрацию полимера. Раскрытые в изобретении композиции характеризуются повышенной in vivo биодоступностью по сравнению с композициями, которые не содержат увеличивающего концентрацию полимера. Величина AUC для лекарственного средства и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или сыворотке увеличивается при введении композиций пациенту.

Композиции соединения А и увеличивающего концентрацию полимера получают с помощью методов, которые позволяют достигать того, что, по меньшей мере, большая часть соединения А, по меньшей мере, предпочтительно, 95%, присутствует в аморфном состоянии относительно других морфологических форм соединения А. Эти методы включают механические процессы, такие как измельчение и экструзия; процессы плавления, такие как высокотемпературная гомогенизация, экструзия горячего расплава, гомогенизация, модифицированная растворителем, и процессы застывания расплава; и процессы в растворителе, в том числе процессы осаждения с помощью осадителя, нанесение покрытия распылением и распылительная сушка. Дисперсии настоящего изобретения могут быть получены любым из этих методов, и в варианте осуществления изобретения, соединение А в фармацевтической композиции является практически аморфным и практически гомогенно распределено в полимере. Относительные количества кристаллического и аморфного соединения А могут быть определены различными аналитическими методами, в том числе, например, дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), порошковым рентгеноструктурным анализом (XRPD) и спектроскопией комбинационного рассеяния.

В варианте осуществления изобретения, способы получения композиций соединения А с увеличивающим концентрацию полимером включают (a) экструзию горячего расплава и (b) распылительную сушку. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для использования в этих способах представляют собой поливинилпирролидинон, сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетат (например, коповидон), HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для использования при экструзии горячего расплава представляют собой поливинилпирролидинон и сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетат (коповидон, такой как Kollidon VA64 или Plasdone S630). В варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для распылительной сушки включают HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В варианте осуществления настоящего изобретения, полимер для распылительной сушки представляет собой HPMCAS.

Методы распылительной сушки и экструзии горячего расплава являются хорошо известными. При распылительной сушке, полимер, активное соединение и другие необязательные ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, растворяют в растворителе или смеси растворителей и затем распыляют через форсунку или распылитель в виде струи из мелких капель в распылительную сушильную камеру, где растворитель быстро испаряется, вследствие чего образуются тонкодисперсные частицы, включающие полимер, лекарственное средство и необязательные другие ингредиенты. Растворитель представляет собой любой растворитель, в котором растворимы все компоненты композиции. Растворитель должен также подходить для использования при приготовление фармацевтических композиций. Примерами растворителей являются ацетон, метанол, этанол и тетрагидрофуран. При экструзии горячего расплава, полимер, лекарственное средство и необязательные поверхностно-активные вещества смешивают вместе, и затем смесь полимера, лекарственного средства и поверхностно-активного вещества вводят в камеру экструдера, предпочтительно, двухшнекового экструдера, для достижения лучшего смешения, и затем полностью расплавляют и смешивают с получением аморфной дисперсии.

В варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество активного фармацевтического ингредиента, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер и, необязательно, одно или более поверхностно-активных веществ, где увеличивающий концентрацию полимер выбирают из группы, состояшей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетаттримеллитата целлюлозы, ацетатфталата метилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттерефталата целлюлозы, ацетатизофталата целлюлозы, поливинилпирролидинона или сополимеров поливинилпирролидинон-поливинилацетат, где активный фармацевтический ингредиент находится в основном в аморфной форме, диспергированной в увеличивающем концентрацию полимере.

Используемый в изобретении термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает ответную биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе, в животном или человеке, которой стремится добиться исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления, эффективное количество представляет собой "терапевтически эффективное количество" для облегчения симптомов заболевания или состояния, которые подвергают лечению. В другом варианте осуществления, эффективное количество представляет собой "профилактически эффективное количество" для профилактики симптомов заболевания или состояния, появление которых пытаются предотвратить. В изобретении, термин также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы (немутантого типа и/или ее мутантных штаммов), в результате чего вызывается обратная реакция, появление которой пытаются добиться (то есть "эффективное ингибирующее количество"). При введении активного соединения (то есть активного ингредиента) в виде соли, указанное количество активного ингредиента относится к массе свободной формы (то есть несолевой формы) соединения.

Термин "практически аморфная форма" означает, что активный фармацевтический ингредиент, диспергированный в увеличивающем концентрацию полимере, не имеет существенной кристалличности, на что указывает порошковый рентгеноструктурный анализ с пределом обнаружения порядка 5 мас.% API в полученном готовом лекарственном средстве.

В варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер выбирают из группы, состояшей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетатфталата целлюлозы (CAP), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), ацетатфталата метилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттерефталата целлюлозы, ацетатизофталата целлюлозы, поливинилпирролидинона и сополимеров поливинилпирролидинон-поливинилацетат. В варианте осуществления, полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40%.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40%.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 10% до приблизительно 30%.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 15% до приблизительно 25%.

В описанных выше вариантах осуществления, указанная композиция может включать одно или более поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ и неионных поверхностно-активных веществ ("шестой вариант осуществления"). В дополнительном варианте осуществления, одно или более поверхностно-активных веществ выбирают из додецилсульфата натрия и одно или более неионных поверхностно-активных веществ выбирают из (a) эфиров жирных кислот и сорбитана, (b) эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом и сорбитаном, (c) полиоксиэтиленовых касторовых масел, (d) полиоксиэтиленовых гидрированных касторовых масел и (e) витамин Е токоферилполиэтиленгликольсукцината и их смесей.

Для целей этого изобретения, термин "содержание лекарственного средства" означает концентрацию API по массе в композиции, выходящей со стадии первичной сушки (например, распылительной сушки). Иллюстрациями являются содержания лекарственных средств в высушенных распылением промежуточных продуктах, приведенные в таблице 1.

В варианте осуществления, изобретение охватывает способ получения композиции, включающей API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, включающий

(a) растворение 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-ди-гидропиридин-3-ил}окси)бензонитрила и увеличивающего концентрацию полимера в системе растворителей, что в результате приводит к образованию стабильной однофазной дисперсии; и

(b) сушку раствора со стадии (a).

Сушка раствора на стадии (b) может быть осуществлена известными в технике методами, например, распылительной сушкой, лиофилизацией, роторным испарением (испарением при вращении), испарением с помощью излучения, сушкой во влажной атмосфере и пленочным испарением.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ в соответствии с упомянутым выше вариантом осуществления, где система растворителей представляет собой ацетон/вода.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ в соответствии с упомянутым выше вариантом осуществления, где сушка на стадии (b) достигается за счет использования способа распылительной сушки, включающий:

(i) подачу раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки;

(ii) диспергирование раствора со стадии (a) в капли путем пропускания раствора через распылитель в сушильную камеру установки для распылительной сушки;

(iii) смешение капель в сушильной камере с сушильным газом (например, инертным газом, воздухом или, в частности с N2,) который пропускают при соответствующем расходе сушильного газа через сушильную камеру от места ввода до места вывода из сушильной камеры, в результате чего растворитель из системы растворителей испаряется, и образуются частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, и

(iii) отделение частиц от сушильного газа и сбор частиц.

В техники хорошо известны установки для распылительной сушки и распылители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Примеры распылителей включают двухполочные форсунки, пьезоэлектрические форсунки, ультразвуковые форсунки и вихревые форсунки высокого давления. Методы распылительной сушки хорошо известны и описаны в литературе, и они дополнительно проиллюстрированы в приведенных далее примерах. Независимые параметры способа распылительной сушки, такие как тип распылителя, расход жидкости, расход сушильного газа, скорость газа для распыления, температуры на входе и на выходе, оказывают комплексные интерактивные воздействия на способ, которые могут быть определены в результате комбинирования моделирования и эксперимента. Частицы могут быть отделены и собраны в установке для распылительной сушки путем использования, например, циклона. Введение исходных материалов в процесс может также существенно влиять на качество, включая и систему растворителей. Качество процесса может быть определено по его возможности предотвращать кристаллизацию активного фармацевтического ингредиента в твердом состоянии и обеспечивать нахождение активного фармацевтического ингредиента в растворе выше равновесной растворимости его кристаллов в течение физиологически значимого периода времени.

Другой вариант осуществления изобретения охватывает способ в соответствии с любым из упомянутых выше вариантов осуществления, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и активный фармацевтический ингредиент присутствует в эффективном количестве.

Другой вариант осуществления изобретения охватывает способ в соответствии с любым из упомянутых выше вариантов осуществления, где частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, полученные на стадии (b), затем подвергают процессу вторичной сушки, включающему смешение частиц со вторым сушильным газом для испарения остаточного растворителя из системы растворителей, где температуру и расход сушильного газа подбирают таким образом, чтобы они обеспечивали остаточную кристалличность активного фармацевтического ингредиента, составляющую <5%, от момента сбора частиц до момента завершения процесса. Процессы вторичной распылительной сушки хорошо известны в технике и включают, например, сушку на стеллажах, сушку во вращающемся барабане, сушку в псевдоожиженном слое, контактную сушку и вакуумную сушку. В варианте осуществления, условия сушки для процесса вторичной сушки выбирают таким образом, чтобы поддерживать влажность в процессе вторичной сушки ниже температуры стеклования (Tg) частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, полученных на стадии (b). В другом варианте осуществления, влажность составляет менее чем приблизительно 15% RH.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 5°C или более. Температура хранения представляет собой максимальную температуру, действию которой подвергаются высушенные распылением частицы от момента попадания частиц в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента начала проведения процесса вторичной сушки.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 10°C или более.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 20°C или более.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 20°C.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 5°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 10°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 20°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.

В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором перед подачей раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки, раствор со стадии (a) контактируют с теплообменником, для того чтобы подавать раствор при повышенной температуре. Термин "повышенная температура" обозначает температуру, которая выше температуры окружающей среды, но ниже температуры кипения системы растворителей. Такие методы описаны, например, в патентном документе WO №2010/111132, опубликованном 30 сентября 2010 г.

Другой вариант осуществления охватывает способ упомянутого выше варианта осуществления, в котором фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, дополнительно включающий смешение дисперсии частиц, содержащих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент после процесса вторичной сушки, с одним или более разбавителями и, необязательно, одним или более ранее описанными функциональными вспомогательными веществами, такими как разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества и другие вспомогательные вещества, с образованием смеси, грануляцию смеси и затем прессование гранулированной смеси с образованием таблетки.

Композиции настоящего изобретения могут также находиться в других лекарственных формах, таких как капсулы, пероральные гранулы, порошки для разведения, осадок после лиофилизации, мягкие таблетки для разжевывания, перорально растворяющиеся пленки и суспензии.

Другой вариант осуществления охватывает способ упомянутого выше варианта осуществления для соединения A, где дисперсия, включающая увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, используемая для формования таблеток, имеет насыпную плотность 0,1-0,3 г/см3.

Другой вариант осуществления охватывает способ приготовления фармацевтической композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, где указанный способ включает растворение активного фармацевтического ингредиента и увеличивающего концентрацию полимера в системе растворителей и затем создание условия супернасыщения, для того чтобы осадить твердое вещество из раствора. В другом варианте осуществления, изобретение охватывает указанный способ, дополнительно включающий растворение активного фармацевтического ингредиента и увеличивающего концентрацию полимера в растворителе с последующим добавлением антирастворителя и изменением температуры, для того чтобы осадить активную фармацевтическую композицию и увеличивающий концентрацию полимер из раствора.

Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент, который представляет 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, где фармацевтическую композицию приготавливают любым из упомянутых выше и описанных выше способов.

Примеры

Примеры препаратов из высушенных распылением фармацевтических композиций соединения А приводятся ниже. Целью разработки композиции твердой дисперсии является желание получить более высокие биологические характеристики по сравнению с традиционной композицией, содержащей кристаллическое соединение А. Проведены биофармацевтические сравнения для композиции высушенной распылением твердой дисперсии, содержащей увеличивающий концентрацию полимер, по отношению к традиционным композициям, содержащим то же самое количество API. API представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль. Биодоступность определяется in vivo путем дозирования испытуемых композиций и/или других композиций активного фармацевтического ингредиента (API) собакам породы бигль в дозе 1 мг/кг API и затем определения количества API в сыворотке или крови в зависимости от времени.

Приготовление высушенных распылением композиций

Высушенные распылением композиции, состоящие из соединения А (5-30 мас.%), необязательного поверхностно-активного вещества (1-10 мас.%), такого как SDS (додецилсульфат натрия), витамина Е токоферилполиэтиленгликольсукцината, Polysorbate 80, Span 80, или Cremophor EL, или смеси двух или более из этих поверхностно-активных веществ; и увеличивающего концентрацию полимера, такого как HPMCAS-L, HPMCAS-M или HPMCAS-H. Компоненты растворяли или суспендировали в системе растворителей, таких как ацетон, метанол, тетрагидрофуран и смеси органических растворителей с водой (0,5-7 мас.% твердых веществ), и затем высушивали распылением, как описано ниже.

Приготовление раствора и способ распылительной сушки I.

Соединение А, необязательное поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества и полимер смешивали с ацетоном, метанолом, тетрагидрофураном (THF) или смесями органических растворителей с водой, используя механическую мешалку, с получением раствора/структурированной суспензии, в котором весь API находится в растворе, а часть полимера может существовать в виде коллоидной суспензии. Сначала добавляют API и необязательное поверхностно-активное вещество, для того чтобы обеспечить полное растворение, которое подтверждается прозрачностью раствора. Затем добавляют HPMCAS, и для облегчения растворения полимера, содержимое перемешивают в течение 1-2 ч.

Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке NIRO SD Micro. Газообразный азот и раствор для распыления вводили одновременно в двухлоточную форсунку и распыляли в сушильной камере вместе с дополнительным подогретым азотом, что приводило к быстрому испарению капель с образованием частиц твердой дисперсии. Высушенные частицы дисперсии переносятся технологическим газом в циклон и затем в фильтрационную камеру с рукавным фильтром для сбора частиц. Скорость подачи раствора регулировали наружным перистальтическим насосом, и она составляла ~5-20 г/мин в лабораторном масштабе. Скорость подачи распыляющего азота и скорости подачи технологического азота составляли 2-3 кг/ч для распыляющего азота и 20-30 кг/ч для технологического азота. Задаваемая температура технологического газа на выходе из сушильной камеры была чуть ниже температуры кипения системы растворителей, а температуру на входе в камеру (на выходе форсунки) корректировали с целью достижения требуемой температуры на выходе. Типичная заданная температура на входе составляла 110-120ºC.

Приготовление раствора и способ распылительной сушки II.

Методика приготовления раствора аналогична методике, описанной для способа 1. Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке с расширенной камерой NIRO PSD-1, оборудованной вихревой форсункой высокого давления. Расход раствора составлял 150-250 г/мин при температуре на выходе 35-60°C и температуре на входе 120-160°C. Давление подачи сырья составляло 0,55-2,76 МПа при расходе технологического газа 1500-2000 г/мин. Процесс может быть проведен или за один проход, или в режиме с рециклом. При использовании режима с рециклом, температура конденсатора устанавливается на значение -10°C.

Приготовление раствора и способ распылительной сушки III.

Третий подход заключается в добавлении полимера (HPMCAS) в растворитель и смешении в течение 1-3 ч. Затем добавляют соединение А при концентрации 1,4 мас.%, в результате чего образуется непрозрачный раствор. Затем, повышают температуру раствора для распыления выше температуры окружающей среды, но ниже температуры кипения растворителя при атмосферном давлении, для того чтобы обеспечить растворение соединения А в растворе. Линии подачи раствора, соединяющие емкость с раствором и распылительную сушилку, покрыты теплоизоляцией для предотвращения потери тепла. Расположенный в технологической линии перед распылительной форсункой теплообменник повторно нагревает раствор опять до 50°C. Этот подход позволяет повысить суммарные концентрации твердых веществ в растворе.

Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке NIRO PSD-2, оборудованной вихревой форсункой высокого давления. Расход раствора составлял 35-40 кг/ч при температуре на выходе 40-55°C и температуре на входе 110-140°C. Давление подачи сырья составляло 2,76-3,45 МПа при расходе технологического газа ~400 кг/ч. Температура конденсатора устанавливается на значение -10°C.

Обработка после распылительной сушки:

Высушенный распылением материал собирают из циклона и сушат вторично. Вторичную сушку проводят или в полочной сушилке, или в контактной сушилке. Содержание растворителя в высушенном распылением материале после вторичной сушки составляет обычно 0,1-0,5 мас.%. Оцениваемыми ключевыми физическими параметрами являются размер частиц и насыпная плотность высушенных распылением частиц. Процесс проводят таким образом, чтобы величина D(50) материала составляла 15-30 мкм при величине D(90) 50-70 мкм, и насыпная плотность составляла 0,22-0,29 г/см3.

После процесса распылительной сушки обычно не сразу проводят процесс вторичной сушки для удаления остаточных растворителей. Обычно требуется связанное с проблемами логистики время выдержки между двумя стадиями, которое в изобретении называют "время выдержки во влажном состоянии". Вследствие высокого содержания остаточного растворителя в высушенном распылением материале и, следовательно, более низкой температуры стеклования, период времени выдержки во влажном состоянии является временем, когда существует наибольшая вероятность кристаллизации лекарственного средства. В зависимости от продолжительности этого времени выдержки и условий, которым подвергается партия лекарственного средства, степень кристаллизации может изменяться.

Содержание лекарственного средства

В таблице 1 приведены данные по физической стабильности высушенной распылением композиции соединения А и HPMCAS после вторичной сушки при различном содержании лекарственного средства, приготовленной при условиях, в соответствии с которыми исключалось протекание кристаллизации во время процесса обработки. Каждую партию размещали для хранения при условиях 40°C и 75% RH и постоянно осуществляли контроль относительно кристаллизации лекарственного средства в течение продолжительного времени, используя метод порошкового рентгеноструктурного анализа (XRPD). Повышение содержания лекарственного средства должно уменьшать величину Tg. Приведенные ниже данные дополнительно подтверждают предположение, что уменьшение величины Tg при данной температуре хранения повышает вероятность кристаллизации композиции.

Таблица 1
Рекристаллизация в высушенном распылением промежуточном продукте (SDI), регистрируемая методом XRPD
Содержание лекарственного средства (DL) Начальное состояние 40°C/75%RH на открытом воздухе
4 недели 8 недель 16 недель 26 недель
20% Нет Нет Нет Нет Нет
25% Нет Нет Нет Нет Нет
30% Нет Нет Нет Нет Нет
35% Нет Нет Нет Да N/T
40% Нет Нет Да Да N/T
N/T=испытания не проводились

Как показано в таблице 1, композиции лекарственного средства изобретения, содержащие 20%, 25% и 30% лекарственного средства, неожиданно не проявляли склонности к рекристаллизации в течение 26 недель. Однако кристаллизация обнаруживалась при содержание лекарственного средства 35% через 16 недель хранения и при содержание лекарственного средства 40% через 8 недель хранения.

Условия процесса

Кристаллизация может быть обнаружена такими методами, как порошковый рентгеноструктурный анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, сканирующая электронная микроскопия (SEM) или другие подходящие методы. Сканирующую электронную микроскопию (SEM) использовали для оценки вероятности кристаллизации конкретной композиции соединения А в зависимости от используемых условий процесса. Результаты приведены в таблице 2, и они показывают, что вероятность получения стабильного высушенного распылением промежуточного продукта сильно зависит от разницы между температурой хранения (Tstorage) и температурой стеклования, измеренных в присутствии остаточного растворителя после распылительной сушки (Tgwet). Исходя из этих данных, можно сделать предположение, что композицию, содержащую практически аморфное соединение А, получают при условиях переработки, которые обеспечивают величину Tgwet-Tstorage больше чем 20°C. Кристаллизацию не обнаруживали, когда Tgwet-Tstorage > 20°C, вне зависимости от системы растворителей, содержания лекарственного средства и любых других условий проведения процесса. В таблице 2 приведены примеры успешного получения продуктов с помощью распылительной сушки. Эти результаты также представлены на фигуре 1.

Таблица 2
Содержание лекарст-венного средства (мас.%) Система раство-рителей Температура хранения (Tstorage, °C) Tgwet (°C) Tgwet-Tstorage (°C) Наблюдалась ли кристал-лизация через 48 ч? (Да/Нет)
25% THF:Вода 52,0 48,5 -3,5 Да
25% THF/Вода 44,0 44,5 0,5 Да
20% Ацетон:
Вода
58,0 61,9 3,9 Да
20% Ацетон/
Вода
46,0 54,6 8,6 Да
25% Ацетон/
Вода
47,0 58,2 11,2 Нет
20% Ацетон/
Вода
47,0 58,9 11,9 Да
25% Ацетон/
Вода
40,0 54,6 14,6 Нет
25% Ацетон/
Вода
39,0 57,2 18,2 Да
20% Ацетон/
Вода
54,0 75,2 21,2 Нет
20% Ацетон/
Вода
47,0 69,1 22,1 Нет
20% Ацетон/
Вода
54,0 77,4 23,4 Нет
20% Ацетон/
Вода
40,0 63,8 23,8 Нет
20% Ацетон/
Вода
54,0 78,0 24,0 Нет
20% Ацетон/
Вода
47,0 72,1 25,1 Нет
20% Ацетон/
Вода
54,0 80,5 26,5 Нет
25% THF/
Вода
40,0 66,6 26,6 Нет
20% Ацетон/
Вода
54,0 80,6 26,6 Нет
20% Ацетон/
Вода
40,0 70,8 30,8 Нет
20% Ацетон/
Вода
40,0 76,1 36,1 Нет
20% Ацетон/
Вода
40,0 77,8 37,8 Нет
20% Ацетон/
Вода
40,0 80,9 40,9 Нет

Фармацевтическая композиция

Готовая фармацевтическая композиция состоит из высушенной распылением дисперсии с конкретными характеристиками частиц, объединенной со вспомогательными веществами для таблетирования и подвергнутой обработке при контролируемых условиях (как при распылительной сушки, так и при последующей обработке), что способствует образованию таблетки с требуемой прочностью при растяжении. Способность композиций к уплотнению достаточно сложным образом связана с распыляемым растворителем и достигаемой насыпной плотности высушенной распылением дисперсии. Для конкретной системы растворителей, было обнаружено, что существует сильная корреляция между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов чистого высушенного распылением промежуточного продукта (SDI) и ее композициями. Смотрите фигуру 3 и фигуру 4. Соответственно, применение подходящих систем растворителей и условий процесса согласно изобретению используют для оптимизации продукта с точки зрения механической целостности. В конкретных случаях, композиции для таблеток, содержащие высушенные распылением промежуточные продукты с высокой насыпной плотностью, дают неудовлетворительные результаты при прессовании, обусловленные низкой прочностью при растяжении. На фигуре 5 приведены изображения дефектов на таблетках для неоптимизированных композиций, полученных из высушенных распылением дисперсий, распыленных в растворителях ацетон/вода, и имеющих насыпную плотность > 0,25 г/см3 при применяемых в промышленности скоростях прессования.

В таблице 3 приведена композиция согласно изобретению.

Таблица 3
Компоненты Функция Композиция (мас.%)
Соединение А:ацетатсукцинат
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS-LG) (20:80)
Высушенная распылением дисперсия 50,0
Моногидрат лактозы, (Fast Flo 316) Разбавитель/вещество, облегчающее таблетирование 21,5
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) Разбавитель/вещество, облегчающее таблетирование 21,5
Диоксид кремния (внутригранулярный) Скользящее вещество 0,50
Кроскармеллоза Na (внутригранулярный) Разрыхлитель 3,00
Стеарат магния (внутригранулярный) Смазывающее вещество 0,25
Кроскармеллоза Na (экстрагранулярный) Разрыхлитель 3,00
Стеарат магния (экстрагранулярный) Смазывающее вещество 0,25
Итого 100

Оценка биофармацевтических свойств

Высушенные распылением частицы из процесса распылительной сушки I превращали в гранулы следующим образом. Частицы смешивали в подходящем смесителе (V или Bohle) с микрокристаллической целлюлозой (разбавителем/веществом, облегчающим таблетирование), лактозой (разбавителем/веществом, облегчающим таблетирование), кроскармеллозой натрия (разрыхлителем), коллоидным диоксидом кремния (скользящим веществом) и стеаратом магния (смазывающим веществом). Смешанные порошки затем уплотняли вальцеванием в гранулы, подвергали экстрагранулярному смазыванию и заполняли ими капсулы.

Полученную, как описано выше, композицию, которая состояла из 10% (по массе) соединения А, 40% HPMCAS-LG, 22,75% моногидрата лактозы, 22,75% микрокристаллической целлюлозы, 3% кроскармеллозы натрия, 0,5% коллоидного диоксида кремния и 1% стеарата магния, переносили в капсулы, где каждая капсула содержала 10 мг соединения А. Фармакокинетический профиль этой композиции определяли в группе из 3 собак породы бигль при дозе 1 мг/кг натощак. Данные фармакокинетических измерений соединения А в крови в течение 24 ч были следующими: AUC0-24 составляет 137±25,3 мкM⋅ч, Cmax составляет 7,23±0,99 мкM, и Tmax составляет 4,0 ч.

Для сравнения, композиция, содержащая соединение А без увеличивающего концентрацию полимера, получали путем смешения и капсулирования 30% кристаллического соединения А, 12,2% микрокристаллической целлюлозы и 48,8% лактозы, 5% лаурилсульфата натрия, 3% кроскармеллозы натрия и 1% стеарата магния. Фармакокинетический профиль этой композиции определяли путем введения разовой дозы 1 мг/кг натощак в группе из 3 собак породы бигль и затем измерения количества соединения А в крови собак в течение по меньшей мере 24 ч. Фармакокинетические данные были следующими: AUC0-24 составляет 52,4±15,9 мкM⋅ч, Cmax составляет 3,46±1,59 мкM, и Tmax составляет 4,0 ч с диапазоном 4,0-24,0 ч.

1. Способ получения композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер, который представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCAS), включающий

(a) растворение активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии; и

(b) (i)распылительную сушку раствора со стадии (a) в сушильной камере, (ii) сбор высушенных распылением частиц в контейнер для сбора продукта и (iii) проведения процесса вторичной сушки частиц;

где способ осуществляют при условиях, позволяющих обеспечить температуру стеклования частиц, содержащих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая на 20°C выше температуры хранения частиц,

где температура хранения представляет собой максимальную температуру, воздействию которой подвергаются высушенные распылением частицы от момента попадания частиц в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента начала стадии вторичной сушки.

2. Способ по п. 1, где способ на стадии (b) (i) и (b) (ii) осуществляют с использованием способа распылительной сушки, включающего:

(i) подачу раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки;

(ii) диспергирование раствора со стадии (a) на мелкие капли путем пропускания раствора через распылитель в сушильную камеру установки для распылительной сушки;

(iii) смешение капель в сушильной камере с сушильным газом, который проходит через сушильную камеру от места ввода до места вывода из сушильной камеры при соответствующем расходе сушильного газа, в результате чего растворитель из системы растворителей испаряется и образуются частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, и

(iv) отделение частиц от сушильного газа и сбор частиц.

3. Способ по п. 1, где в способе распылительной сушки на стадии (b) используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, обеспечивающие температуру стеклования частиц, превышающую более чем на 20°C температуру хранения частиц.

4. Способ по п. 1, где процесс вторичной сушки включает нагревание частиц со стадии (b) (ii) и смешение частиц с дополнительным сушильным газом для испарения остаточного растворителя из системы растворителей, где температуру, относительную влажность и/или расход дополнительного сушильного газа выбирают такими, чтобы в процессе вторичной сушки обеспечить <5% остаточной кристалличности в активном фармацевтическом ингредиенте.

5. Способ по п. 2, где перед подачей раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки, раствор со стадии (a) контактируют с теплообменником, для того чтобы осуществлять подачу раствора при повышенной температуре.

6. Способ по п. 1, дополнительно включающий смешивание частиц, содержащих HPMCAS и активный фармацевтический ингредиент, после процесса вторичной сушки с разбавителем и, необязательно, одним или более другими вспомогательными веществами, с образованием смеси, гранулирование смеси и прессование гранулированной смеси с получением фармацевтической композиции в форме таблетки, в которой активный фармацевтический ингредиент присутствует в эффективном количестве.

7. Способ по п. 6, где дисперсные частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, после процесса вторичной сушки имеют насыпную плотность 0,1-0,3 г/см3.

8. Способ по п. 1, где высушенные распылением частицы стадии (b), включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеют температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц на 20°C.

9. Способ по п. 1, где система растворителей представляет собой ацетон, метанол или тетрагидрофураном (ТГФ) или смесь этих растворителей с водой.

10. Способ по п. 9, где система растворителей представляет собой ацетон/вода или ТГФ/вода.

11. Способ по п. 3, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил.

12. Способ по п. 8, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к карбазолсодержащим сульфонамидным производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I, для лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, такого как диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где E1, E2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R* представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R# представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’, , , , , , , , Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R1-R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13, , , , , , , , , , , , , остатки R11-R16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил-3-фенилмочевины формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру или фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой галоген или водород; R2 представляет собой галоген, С1-8 алкил, OR9, CN или SR15; R3 представляет собой водород или С6-10 арил; R4 представляет собой С1-8 алкил, , , , , , С3-8 циклоалкил или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R5 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный фенилом, который необязательно замещен Cl, F, ОН, F и ОН, -(СООМе) или -СООН; фураном, метилфураном, тиофеном, пиридином, индолом или ОН; С3-8 циклоалкил, этилиндол или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R6 представляет собой галоген или водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой галоген или водород; R9 представляет собой С1-8 алкил; R15 представляет собой С1-8 алкил; R17 представляет собой водород, С6-10 арил или С1-8 алкил, необязательно замещенный метоксифенилом; R18 представляет собой водород или С1-8 алкил, замещенный ОН, CO2t-Bu, СООН или CONH2; R19 представляет собой С1-8 алкил, замещенный ОН; каждый R20 независимо выбран из водорода или С1-8 алкила; R21 представляет собой водород; n равен 1 или 2; m равен 1 или 2; и включая следующие соединения: и ;при условии, что соединение формулы I не имеет структуры, указанные в п.1 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидроксипроизводному хинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, (I) где R1 представляет собой водород, (С1-С3)алкил, (С1)алкилен(С3)циклоалкил, (С1)галоалкил или (С1)алкилен(С6)арил; R2 представляет собой водород или галоген; R3 представляет собой водород, галоген, (С1)алкил или (С1)алкокси; R4 представляет собой водород, галоген, (С1)алкил, (С1)алкокси или (С1)галоалкил; R5 и R6 представляют собой водород; и R7 представляет собой (С9-С15)алканол, (С1)алкиленпиперазинил(С1-С2)алканол, (С1-С8)алкиленпиперазинил(С1-С2)алкил, (С10-С13)алкиленОСОСН3, (С1)алкилен(С1)алкиламино(С3)алкинил, (С1)алкиленамино(С8)алканол или (С1)алкиленамино(С6)алканол(С1)алкилен(8-метоксихинолин-2-ил); или (II), где R1, R2, R3, R4 и R6 каждый является таким, как описано в (I) выше; R5 представляет собой (С11-С12)алканол, и R7 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным циклического амина формулы (I), где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa) или (IIb), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R4 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую 2 атома углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную алкилкарбониламиногруппой, содержащей 2 атома углерода, и n обозначает 1 или 2, в которой, когда R3 и R4, каждый, независимо, представляют собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой; и когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода и замещенную карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, X представляет собой CH2, O или -NR5 и R5 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода.

Изобретение относится к производным индолин-2-она, формулы A, которые представляют собой ингибиторы протеинкиназ, предназначенные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак легких, колоректальный рак, рак печени и острый миеломоноцитарный лейкоз.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую активностью против ВИЧ-инфекции, которая включает лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и сорбент, отличающуюся тем, что в качестве сорбента содержит алюмометасиликат в количестве от 21 до 28 % от массы фармацевтической композиции.

Изобретение относится к пролекарству, соответствующему общей формуле 1, его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, возможно в кристаллической и поликристаллической форме, которое обладает противовирусной активностью.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым иммуногенам на основе перекрывающихся пептидов (OLP), и может быть использовано в медицине для предупреждения или лечения ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющую собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw.

Изобретение относится к новым изомерным формам циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1 и его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают противовирусным действием и могут быть использованы при лечении гепатита В, ВИЧ-инфекции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к средству для профилактики и лечения СПИДа. Композиция для профилактики и лечения СПИДа, характеризующаяся тем, что активные компоненты композиции состоят из водных и/или этанольных экстрактов следующих сырьевых материалов: 5 - 200 частей по массе Ganoderma, 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, 1-90 частей по массе порошка, ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1 - 120 частей по массе Cordyceps.

Настоящее изобретение относится к лиофилизированной (также называемой лиофильно высушенной) лекарственной наносуспензии, содержащей 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, или его стереоизомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль и стерический стабилизатор, представляющий собой твердое вещество при комнатной температуре и поливинилпирролидон.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его антигенсвязывающий участок, способные к связыванию с фосфорилированным эпитопом на тау-белке человека с высокой специфичностью и/или аффинностью.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-метил]-2-оксо-4--1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер, который представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу, включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии, распылительную сушку полученного раствора в сушильной камере, сбор высушенных распылением частиц в контейнер для сбора продукта и проведения процесса вторичной сушки частиц. Изобретение позволяет усовершенствовать получение композиции, содержащей указанный активный фармацевтический ингредиент в аморфном состоянии, что, в свою очередь, обеспечивает улучшенную стабильность при переработке в готовую лекарственную форму и в процессе хранения, а также улучшает фармакокинетические характеристики. 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 1 пр.

Наверх