Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана



Пероральная лекарственная форма 3,3-дииндолилметана
Пероральная лекарственная форма 3,3-дииндолилметана

Владельцы патента RU 2666242:

Акционерное общество "МираксБиоФарма" ("MiraxBioPharma") (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается пероральной лекарственной формы 3,3'-дииндолилметана для использования в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы. Лекарственный препарат включает 3,3'-дииндолилметан, Полисорбат 80 и диметилсульфоксид в указанных в формуле изобретения количествах. Полученный раствор капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы. Диметилсульфоксид ускоряет процесс растворения 3,3'-дииндолилметана и обеспечивает получение более концентрированных растворов препарата. Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в получении препарата, по качеству отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, имеющего срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающего высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обеспечивает удобство при приеме и хранении. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения пероральной лекарственной формы биологически активного соединения 3,3'-дииндолилметана (фиг. 1), и касается способа ее получения для использования в качестве противоопухолевого средства.

Разработка новых лекарственных форм, повышающих биодоступность и эффективность действия уже имеющихся лекарств, - альтернатива внедрению новых препаратов, позволяющая существенно сократить сроки и расходы, связанные с фармразработкой, приобрела в последние десятилетия несомненную практическую и научную значимость. Так, препараты на основе производных индола (индол-3-карбинола, 3,3'-дииндолилметана) являются широко используемыми средствами, известными с 1960 года. Эти вещества содержатся во всех видах капусты - брокколи, цветной, белокочанной, кольраби. Применяются эти лекарственные средства для лечения гиперпластических и воспалительных заболеваний человека, таких как миома, аденомиоз, гиперплазия щитовидной железы, атопический дерматит, болезнь Крона и другие. Индольные производные доказали свою эффективность и в педиатрической практике, где они используются при лечении детского респираторного папилломатоза гортани.

3,3'-дииндолилметан (DIM) является одним из производных индол-3-карбинола, образующихся в кислой среде при его олигомеризации. Это соединение обладает практически всеми биологическими эффектами, присущими индол-3-карбинолу, при этом DIM не подвергается метаболическим превращениям в организме человека и является стабильным химическим соединением (Anderton М, Manson М et al. (2004) Physiological modeling of formulated and crystalline diindolylmetane pharmacokinetics following oral administration in mice. Drug metabolism and Disposition, 32, 6, 632-638).

3,3'-дииндолилметан - кристаллическое белое вещество с характерным запахом. Легко растворим в ацетоне, мало в спирте 95%, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

Нерастворимость 3,3'-дииндолилметана в воде является одной из причин низкой биодоступности препаратов на его основе.

При внутривенном введении биодоступность различных биологически активных веществ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера. К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лекарственного вещества, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др. (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981.

Пероральный способ применения препаратов на основе DIM является наиболее предпочтительным, поскольку он имеет целый ряд преимуществ перед другими способами дозирования, таких как наибольший комфорт для пациента, возможность применения гибких схем лечения, а также низкая стоимость лечения.

Одним из факторов существенно влияющим на биодоступность лекарств, предназначенных для перорального приема, является их растворимость в воде. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент плохо растворимый в воде, поэтому главное внимание при создании лекарственных форм 3,3'-дииндолилметана сосредоточено на создании условий, обеспечивающих увеличение растворимости, скорости растворения и соответственно биодоступности препарата. Из уровня техники известен ряд решений, касающихся лекарственных форм DIM.

Описаны препараты DIM с использованием витамина Е (US 6.416793). Однако, применение композиций такого состава позволило добиться только очень небольшого (не более чем в 1,5-2 раза) увеличения биологической доступности DIM, его аналогов и производных, что не позволяет в полной мере использовать терапевтический потенциал этих соединений.

Известен также способ получения различных лекарственных форм дииндолилметана с использованием крахмальной матрицы, на которую его наносят (US 6689387 В1, 10.02.2004). Такой прием позволяет несколько увеличить биодоступность и растворимость препарата, но значительно снижает его стабильность при хранении.

Известны твердые лекарственные формы дииндолилметана (WO 2005/107747, 2005 г) в которых для повышения растворимости и биодоступности дииндолилметана использовали цетостеариловый спирт, который нагревали с дииндолилметаном, добавляли церамиды или их производные, охлаждали и смешивали с триглицеридами. Однако в результате получали препарат, низкая биодоступность которого приводила к увеличению доз и сроков лечения, а длительное воздействие триглицеридной основы оказывало негативное действие на слизистую оболочку желудка.

Еще одно техническое решение по увеличению растворимости дииндолилметана связано с лекарственным средством на основе 3,3'-дииндолилметана в виде суппозиториев (патент RU 2318510 С1, 10.03.2008). Способ приготовления указанного средства заключается в том, что расплавляют компоненты липофильной основы, часть ее отдельно растирают с 3,3'-дииндолилметаном до получения гомогенной взвеси, к охлажденной оставшейся части основы добавляют поливинилпирролидон и антиоксидант, полученную взвесь перемешивают до однородного состояния и формуют свечи методом выливания в формы заданных размеров. Недостатком указанного средства является сложность состава, трудоемкость процесса, невысокая биодоступность (20-30%), а также ограниченная область применения средства - для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов.

Описано также изобретение (WO 2009032699), касающееся фармацевтических композиций на основе 3,3'-дииндолилметана (DIM), полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и фолиевой кислоты. Недостатком данных композиций является низкая биодоступность и недостаточная стабильность, так как при хранении наблюдается выпадение основного вещества в виде мелких кристаллов.

Все описанные методы получения лекарственных форм дииндолилметана не обеспечивают должного увеличения биодоступности препарата, которая остается очень низкой (на уровне 20-30%).

Наиболее близким аналогом (прототипом) данного изобретения является решение, описанное в патенте RU 2419426. Предлагаемая лекарственная форма представляет собой раствор, содержащий активное начало - 3,3'-дииндолилметан, носитель из рыбьего жира и, по меньшей мере, один полисорбат. Это решение позволяет достичь высокой биодоступности активного вещества, но имеет очень существенные недостатки касающиеся использования рыбьего жира. Дело в том, что для получения этого лекарственного препарата необходимо использовать только рыбий жир фармацевтического качества, что приводит к очень значительному повышению стоимости готового продукта и зависимости от единственного производителя (рыбий жир фармацевтического качества производится только фирмой BASF). Кроме этого, содержащиеся в рыбьем жире полиненасыщенные кислоты, обладают способностью ускоренного окисления при контакте с воздухом. В результате образуется огромное количество свободных радикалов, оказывающих негативное воздействие на организм человека. Окисление рыбьего жира начинается в ускоренном темпе сразу после экстракции в момент его получения, и активно продолжается на протяжении всего периода хранения. Было также установлено, что окисленные жирные кислоты обладают канцерогенным действием. Еще одним существенным недостатком прототипа является длительность процесса растворения действующего вещества в смеси рыбий жир/ полисорбат. Экспериментальная проверка описанного метода показала, что растворение достигается через 6,5-7 часов.

Целью изобретения является разработка стабильной при хранении пероральной лекарственные формы дииндолилметана, позволяющей в полной мере использовать терапевтический потенциал лекарственного вещества (DIM), т.е. достичь максимальной биодоступности, основанной на использовании доступного химически стойкого и дешевого сырья.

Поставленная задача была решена путем создания нового состава препарата, представляющего собой раствор, содержащий активное начало - 3,3'-дииндолилметан, полисорбат (солюбилизатор) и диметилсульфоксид при следующем содержании компонентов в мас. %:

3,3'-дииндолилметан 18-23
диметилсульфоксид 0.1-0.2
Полисорбат 80 остальное
(Твин 80)

Полученный раствор используют для наполнения твердых желатиновых капсул.

Кроме фармакологически активного вещества в состав массы для наполнения капсул с целью придания ей необходимых технологических характеристик были введены вспомогательные ингредиенты. С этой целью авторы использовали полисорбат (твин) и диметилсульфоксид.

Полисорбаты - это поверхносто-активные вещества (ПАВ), которые являются эмульгаторами и солюбилизаторами (растворителями). Номера полисорбатов (20, 40, 60, 80) связаны с типом жирных кислот, соединенных с частью молекул (кислот из кокосового масла - полисорбат 20, пальмового - полисорбаты 40 и 60, оливкового - полисорбат 80). Согласно изобретению для изготовления лекарственного вещества должен использоваться полисорбат 80.

Одной из трудно решаемых задач фармации и клинической фармакологии является создание оптимальных условий для растворения и абсорбции (всасывания) препарата, принимаемого внутрь. От этого зависит и скорость наступления эффекта, и установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), и ряд других факторов. Для ускорения процесса растворения (DIM) в твине 80 возможно применять нагревание технологической смеси, как это описано в патенте RU 245698. Но нагревание может приводить к протеканию нежелательных побочных процессов. Поэтому в данном изобретении авторы применили диметилсульфоксид, каталитических количеств которого оказалось достаточно для очень значительного ускорения процесса.

По химическому строению диметилсульфоксид, цвитерион. Диметилсульфоксид обладает уникальными химическими свойствами, прежде всего такими как стабильность, высокая полярность, исключительная растворяющая способность. Растворяя медикаменты, не снижает фармакологические эффекты лекарственных препаратов. Сольватация лекарственных препаратов достигается за счет межмолекулярных взаимодействий путем образования гидрофобных и водородных связей при этом усиливается фармакологическая активность лекарственных веществ. Использование диметилсульфоксида также позволило авторам получить более концентрированный раствор DIM по сравнению с прототипом (по прототипу - 18%, в данном изобретении - 18-23%).

Раствор DIM используется для заполнения желатиновых капсул с содержанием действующего вещества в капсуле от 0.10 до 0,15 г при следующем соотношении компонентов г/к:

3,3'-дииндолилметан 0.1-0.15
диметилсульфоксид 0.0005-0.001
Полисорбат 80 0.45-0.50
(твин 80)

Максимальная биодоступность и стабильность нового состава препарата при хранении достигается за счет подобранного состава веществ, взятых в определенных количествах.

Важными свойствами новой лекарственной формы DIM являются:

- высокая биодоступность действующего вещества

- стабильность при хранении,

- доступное дешевое сырье,

- экологическая безопасность,

- удобство в применении.

Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в получении препарата, по качеству отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, имеющего срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающего высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обеспечивает удобство при приеме и хранении.

Реализация заявляемого изобретения иллюстрируется конкретными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

К 450 г твина 80 добавляют 0.5 г диметилсульфоксида и перемешивают в течение 5 минут. Затем к полученному раствору постепенно добавляют порциями при перемешивании 100 г DIM и продолжают перемешивание в течение 1.5-2 часов до получения раствора. Готовый продукт капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы.

Таким образом получают желатиновые капсулы, содержащие, г/капс.:

3,3'-дииндолилметан 0,10
диметилсульфоксид 0,0005
твин-80 0,45

Пример 2

К 500 г твина 80 добавляют 1.0 г диметилсульфоксида и перемешивают в течение 5 минут. Затем к полученному раствору постепенно добавляют порциями при перемешивании 150 г (DIM) и продолжают перемешивание в течение 1.5-2 часов до получения раствора. Готовый продукт капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы.

Таким образом получают желатиновые капсулы, содержащие, г/капс.:

3,31-дииндолилметан 0,15
Диметилсульфоксид 0,001
твин-80 0,50

Пример 3

Полученная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана содержащая:

0.1 г 3,3'-дииндолилметана в капсуле (условно состав 1)

0.15 г 3,3'-дииндолилметана в капсуле (условно состав 2)

хранилась при комнатной температуре при отсутствии света в течение 24 месяцев. Результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, новая лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана практически не претерпевает изменений при хранении в течение 2-х лет в указанных условиях.

Изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 представлена структурная формула 3,3'- дииндолилметана.

1. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевой активностью, представляющий собой раствор действующего вещества 3,3'-дииндолилметана в полисорбате, применяемый в виде капсул и отличающийся тем, что содержит диметилсульфоксид в качестве добавки при следующем соотношении компонентов г/капсулу:

3,3'-дииндолилметан 0,10-0,15
диметилсульфоксид 0,0005-0,001
Полисорбат 80 0,45-0,50

2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что он расфасован в твердые желатиновые капсулы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IVa-2), или к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или дейтерированным аналогам. В формуле (IVa-2) радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого субъекту со снижением или отсутствием N-миристоилтрансферазы 2 (NMT2) вводят эффективное количество ингибитора NMT.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения рака. Способы, фармацевтические композиции, применения, изделие, продукт и терапевтическая комбинация по изобретению касаются лечения рака введением ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола.

Изобретение относится к солям формул 1-5, которые могут быть применены в медицине. Предложены новые соли на основе бетулиновой кислоты, обладающие цитотоксичностью с улучшенной селективностью в отношении клеток аденокарциомы предстательной железы.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению слитого белка, состоящего из иммунорегуляторного белка гандермы и человеческого сывороточного альбумина (HSA), и может быть использовано в медицине для лечения лейкопении и как противоопухолевое средство.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, способные к специфичному связыванию с PD-L1.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретение относится к области биомедицины, к мультимодальным противораковым препаратам для персонализированной медицины, в частности к цианопорфиразиновому свободному основанию и его применению в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.

Изобретение относится к конкретным соединениям, являющимся производными 5-азаиндазола, которые указаны в формуле изобретения. Эти соединения полезны для ингибирования киназы Pim и для лечения заболеваний, таких как рак, опосредованных киназой Pim.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу лечения или предотвращения раковых заболеваний, ассоциированных с экспрессией CLDN18.2, что может быть использовано в медицине.

Предложены варианты применения очищенной популяции способных к прорастанию бактериальных спор для лечения или предотвращения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного симптома дисбиоза ЖКТ, связанного с Clostridium difficile, включая рецидивирующую инфекцию С.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для коррекции когнитивных и неврологических нарушений, вызванных острыми повреждениями мозгового кровообращения, содержащей 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида и фармацевтически приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: фармацевтическая композиция для лечения гипертриглицеридемии и смешанных дислипидемий, содержащая ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 50 до 60%; DHA (докозагексаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 17 до 23%; DPA (докозапентаеновую кислоту, 22:5 n-3) в массовом процентном количестве от 1 до 8%, где по меньшей мере 90% по массе полиненасыщенной кислоты в композиции присутствует в форме свободной кислоты; стандартная лекарственная форма – капсула для перорального введения указанной композиции и способы лечения гипертриглицеридемии с её использованием (варианты).

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам для лечения диабета II типа. Сущность изобретения заключается в создании твердой лекарственной формы антидиабетического препарата на основе N-замещенного производного амринона-ингибитора киназы гликогенсинтазы 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида 1, содержащей активное вещество 1 и наполнители в соотношении, указанном в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а более конкретно к фармацевтической композиции для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. Фармацевтическая композиция содержит ингибитор протеазы ВИЧ, представляющий собой ритонавир, и алюмометасиликат магния в массовом соотношении 1:(0,5–1,5).

Изобретение относится к новому комбинированному лекарственному препарату, для использования в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащему в качестве одного из трех активных компонентов элсульфавирин натрия.
Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая микроэмульсионная композиция для лечения диареи, включающая рацекадотрил, полиоксил 35 касторовое масло в комбинации с глицерил моно-/дикаприлатом в качестве поверхностно-активного вещества, триглицериды каприловой/каприновой кислот 70:30 в качестве липида и воду.

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии. Предложено применение буспирона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения функционального головокружения, в частности персистирующего постурального перцептивного головокружения (PPPD), постуральной фобической неустойчивости (PPV), хронического субъективного головокружения (CSD), и фармацевтическая композиция того же назначения, включающая буспирон или указанную соль.

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ предотвращения туберкулеза оральным периодическим введением инактивированных микобактерий, причём интервал между дозами не превышает 5 дней, количество доз не менее 5.

Изобретение относится к медицинской фармакологии, в частности к улучшенным водным фармацевтическим композициям рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα (адалимумаба) и способу их получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается пероральной лекарственной формы 3,3-дииндолилметана для использования в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы. Лекарственный препарат включает 3,3-дииндолилметан, Полисорбат 80 и диметилсульфоксид в указанных в формуле изобретения количествах. Полученный раствор капсулируют, используя твердые желатиновые капсулы. Диметилсульфоксид ускоряет процесс растворения 3,3-дииндолилметана и обеспечивает получение более концентрированных растворов препарата. Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в получении препарата, по качеству отвечающего требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, имеющего срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающего высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обеспечивает удобство при приеме и хранении. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Наверх