Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов



Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов
Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов

Владельцы патента RU 2682669:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Пермского федерального исследовательского центра Уральского отделения Российской академии наук (ПФИЦ УрО РАН) (RU)

Изобретение относится к А-секотритерпеноиду 18αН-олеананового типа. Технический результат: получено новое соединение, ингибирующее репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладающее одновременно вирулицидными свойствами. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к новым химическим соединениям класса А-секотритерпеноидов лупанового и 18αН-олеананового типа, которые проявляют цитотоксическую и противовирусную активности.

Природный тритерпеноид бетулин и его полусинтетических производные - перспективные источники для разработки новых терапевтически активных агентов [ М. Kieibus, А. Stepulak. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-11; E.E. Rufino-Palomares, A. F.J. Reyes-Zurita, K. Mokhtari, A. Herrera- P.P. Medina, Anti-cancer and anti-angiogenic properties of various natural pentacyclic triterpenoids and some of their chemical derivatives // Current Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 19. - P. 919-947; D.-M. Zhang, H.-G. Xu, L. Wang, Y.-J. Li, P.-H. Sun, X.-M. Wu, G.-J. Wang, W.-M. Chen, W.-C. Ye. Betulinic acid and its derivatives as potential antitumor agents // Medicinal Research Reviews. - 2015. - Vol.35. - №6. - P. 1127-1155; S.Y. Lee, H.H. Kim, S.U. Park. Recent studies on betulinic acid and its biological and pharmacological activity // EXCLI Journal - 2015. - Vol. 14. - P. 199-203; S.C. Jonnalagadda, P. Suman, D.C. Morgan and J.N. SeayRecent. Developments on the Synthesis and applications of betulin and betulinic acid derivatives as therapeutic agents // Studies in Natural Products Chemistry - 2017 - Vol.53. - P. 45-84; J.Pokorny, M. Urban. Click reactions in chemistry of triterpenes - advances towards development of potential therapeutics // Current Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 25. - P. 1-23; J.L. Rios, New pharmacological opportunities for betulinic acid // Planta Medica. - 2018. - Vol. 84. - P. 8-19; S. Xiao, Z. Tian, Yu. Wang, L. Si, L. Zhang, D. Zhou. Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives // Medicinal Research Reviews. - 2018. - https://doi.org/10.1002/med.21484]. В частности, химические трансформации по атомам С3 и С28 данных соединений позволяют получить производные (в том числе моно- и дифункционализированные сложноэфирные и амидные производные), эффективно ингибирующие репродукцию вирусов герпеса простого и ВИЧ-1 [Y. Wei, С.-М. Ma, D.-Y. Chen, М. Hattori. Anti-HIV-1 protease triterpenoids from Stauntonia obovatifoliola Hayata subsp. intermedia // Phytochemistry. - 2008. - Vol. 69. - P. 1875-1879; Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori. Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 3003 - 3010; Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - P. 4112-4120; E.V. Igosheva, I.A. Tolmacheva, Yu. B. Vikharev, V.V. Grishko, O.V. Savinova, E.I. Boreko, V.F. Eremin. Synthesis and biological activity of amides of 28-methoxy-28-oxo-l-cyano-2,3-seco-lup-20(29)-en-3-oic acid // Chemistry of Natural Compounds. -2012. - Vol. 48. - P. 426 - 431; I.A. Tolmacheva, E.V. Igosheva, Yu.B. Vikharev, V.V. Grishko, O.V. Savinova, E.L Boreko, V.F. Eremin Synthesis and biological activity of mono-and diamides of 2, 3-secotriterpene acids // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2013. - Vol.39. - P. 186-193; M. M. M. Poreba, S. Borska, Ju. Kulbacka, J. Saczko. Anticancer properties of ester derivatives of betulin in human metastatic melanoma cells (Me-45) // Cancer Cell International. - 2017. - Vol.17. - P. 1-7; A.V. Markov, M.A. Zenkova, E.B. Logashenko. Modulation of tumour-related signaling pathways by natural pentacyclic triterpenoids and their semisynthetic derivatives // Current Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 24. - P. 1277-1320;F. Rivas, F. J. Reyes-Zurita, A. Martinez, J.A. Lupianez, A. Parra. Diamine and PEGylated-diamine conjugates of triterpenic acids as potential anticancer agents // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 148. - P. 325-336].

Наиболее близкие аналоги описываемых соединений по структуре -метиловый эфир 3-О-сукцинил-1 -циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, метиловый эфир 3-O-3',3'-диметилсукцинил-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, метиловый эфир 3-O-3',3'-диметилглутарил-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, которые обладают способностью подавлять репродукцию ВГП-1 в диапазонах концентраций от МПК до 1/4 МПК со снижением титра вируса, достигающим более 2,2 lg ТЦИД50/мл [И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.В. Игошева, Е.И. Бореко, В.Ф. Еремин, И.И. Кучеров, О.В. Савинова. Лупановые А-секотритерпеноиды, проявляющие противовирусную активность // Патент РФ №2470003, опубл. 20.12.2012, бюл. №35] и метиловые эфиры 3-метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой и 3-(бромметилен)-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислот, проявляющие цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НЕр-2, НСТ 116, MS, RD ТЕ 32 и А549 [А.В. Конышева, В.О. Небогатиков, И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.Ю. Рыбалкина, А.Ф. Карамышева. Метиловые эфиры 3-метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой и 3-(бромметилен)-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислот, проявляющие цитотоксическую активность // Патент РФ №2632002, опубликован 2.10.2017, бюл. №28].

Задача изобретения - синтез новых тритерпеновых производных для расширения спектра противоопухолевых и противовирусных агентов.

1. Для решения поставленной задачи синтезированы 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноиды общей формулы:

2. Соединение по п. 1, где проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома) и при этом слаботоксично в отношении нераковых клеток почки эмбриона человека линии HEK 293.

3. Соединение по п. 1, где проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома) и при этом малотоксично в отношении нераковых клеток почки эмбриона человека линии HEK 293.

4. Соединение по п. 1, где ингибирует репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладает одновременно вирулицидными свойствами.

Синтезированы соединения общей формулы, где , (соединение I), где (соединение II) и , (соединение III).

Полученные соединения представляют собой бесцветные мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в хлороформе, дихлорметане, четыреххлористом углероде, этиловом спирте, бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде, плохо растворимые в гексане и не растворимые в воде.

Структура соединений I-III подтверждена методами ИК и ЯМР спектроскопии. Спектральные характеристики соединений I-III приведены в таблице. Спектры ЯМР 1Н и 13С ЯМР (δ, м.д.; J, Гц) для растворов соединений I-III в CDCl3 записывали на спектрометре Bruker AVANCE II (Германия) при рабочей частоте прибора 400 и 100 МГц соответственно. В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан. ИК спектры (v, см-1) регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре IFS 66/S Bruker (Германия) в тонкой пленке, полученной испарением раствора вещества в СНО3 на поверхности стекла NaCl. Пороговое значение температуры в точке плавления определяли на приборе OptiMelt МРА100 (США) со скоростью 1°С в мин. Величину удельного оптического вращения измеряли для растворов соединений в СНСl3 на поляриметре 341 модели Perkin-Elmer (США) при длине волны 589 нм. Качественный контроль реакции проводили методом ТСХ на пластинах «Sorbfil» (Россия). Обнаружение веществ осуществляли обработкой пластин 5% H2SO4 и последующим прогреванием при 95-100°С в течение 2-3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки «Macherey-nagel» (60-200 μm), в качестве элюента - смесь петролейный эфир-этилацетат в соотношение 7:1. Величины Rf определяли в системе петролейный эфир-этилацетат 1:1.

В исследованиях in vitro выявлена цитотоксическая активность соединения I в отношении линий опухолевых клеток НСТ 116, MS и RD ТЕ32.

В исследованиях in vitro выявлена цитотоксическая активность соединения II в отношении линий опухолевых клеток НСТ 116 и RD ТЕ32.

Соединение III in vitro проявляет ингибирующую активность в отношении репродукции ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладает одновременно вирулицидными свойствами.

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках информации не обнаружено.

Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примерами 1-5 и результатами исследований, приведенными в таблицах 1-3.

Пример 1. Получение метилового эфира 3-(ацетилокси)метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты (соединение I). 0.3 г (5.1 ммоль) Метилового эфира 3-бромметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты [A.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, LA. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0.03 мл (5.1 ммоль) уксусной кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток K2СО3. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2СО3 отделяли фильтрованием, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение I очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Выход 53%; Rf 0.46; т.пл. 141.1°С (гексан-этилацетат), (с 0.5, СНCl3).

Пример 2. Получение метилового эфира 3-(2'-ацетилоксибензоилокси)метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты (соединение II). 0.3 г (5.1 ммоль) Метилового эфира 3-бромметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты [A.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, LA. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0.09 г (5.4 ммоль) ацетилсалициловой кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток К2С03. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2СО3 отделяли фильтрованием, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение II очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Бесцветные кристаллы. Выход 55%; Rf 0.46; т.пл. 108.7°С (гексан-этилацетат), (с 0.5, СНCl3).

Пример 3. Получение 3-(2'-ацетилоксибензоилокси)метил-3-оксо-1-циано-19β,28-эпокси-2,3-секо-2-нор-18αH-олеан-3-она (соединение III). 0.3 г (5.4 ммоль) 3-бромметил-1-циано-19Рβ,28-эпокси-2,3-секо-2-нор-18аН-олеан-3-она [A.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, LA. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0,10 г (5.4 ммоль) ацетилсалициловой кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток К2С03. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2СO3 отделяли путем фильтрования, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение III очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Выход 58%; Rf 0.44; т.пл. 197.6°С (гексан-этилацетат), (с 0.5, СНCl3).

Пример 4. Исследование цитотоксической активности соединений I и II в отношении опухолевых клеток линий НЕр-2 (карцинома гортани), НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома), А549 (немелкоклеточная карцинома легкого), MCF-7 (рак молочной железы) и линии неопухолевых клеток HEK293.

Клетки выращивали при температуре 37°С во влажной стерильной атмосфере 5% CO2 в CO2-инкубаторе Isotemp Barnstead (США) в соответствующих средах: для НЕр-2, RD ТЕ 32, А549, MCF-7 и HEK 293 использовали DMEM, для MS и НСТ 116 - RPMI 1640. В культуральные среды добавляли 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и 1% гентамицина. В эксперименте клетки высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 1×104 клеток/100 мкл. После 24 ч инкубации к монослою клеток добавляли исследуемые соединения в концентрации от 10-6 до 10-4 М в виде раствора в ДМСО. В качестве контроля использовали лунки с добавлением 0,1% ДМСО. Через 72 ч инкубации в лунки вносили по 20 мкл МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид, Alfa Aesar, UK) в концентрации 5 мг/мл, после чего планшеты инкубировали дополнительно 4 ч. Затем среду сливали, кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО. Оптическую плотность растворов измеряли при 544 нм с помощью планшетного спектрофотометра FLUOstar Optima (BMG Labtech, GmbH).

В качестве количественных показателей цитотоксичности по кривой «доза - эффект» рассчитывали концентрации тестируемого соединения, которые вызывают гибель 50% клеток в культуре (IC50). Индекс селективности соединений рассчитывали по формуле: ИС=IC50 соединения для клеточной линии HEK 293 / IC50 соединения для линии опухолевых клеток. Результаты представлены в виде среднего значения трех независимых экспериментов. В качестве препарата сравнения использовали доксорубицин.

Результаты исследования цитотоксической активности соединений I и II представлены в таблице 2.

Пример 5. Исследование противовирусной активности соединения III. Использовали вирусы герпеса простого 1 и 2 типа (ВГП-1 и ВГП-2), вирусингибирующие свойства соединений изучали в экспериментах на культуре клеток рабдомиосаркомы человека (RD). Монослойную культуру клеток, выращенную во флаконах, отмывали от ростовой среды, инфицировали 0,01-0,001 ТЦИД50/клетка вирусов путем нанесения разведения вируссодержащей суспензии в объеме 0,1 мл на 1 ч при 37°С. Затем жидкость удаляли и клетки покрывали средой поддержки (среда DMEM), содержащей различные концентрации исследуемого вещества. После 72 ч инкубации при 37°С регистрировали морфологические изменения монослоя клеток (цитопатический эффект вируса, увеличение х80). Титр вируса в присутствии исследуемого вещества и в контроле рассчитывали в lg ТЦИД50 (50% тканевая цитопатогенная инфицирующая доза). Критерием противовирусного действия считали наличие различий титра вируса в сравнении с контролем. На основании полученных данных вычисляли концентрации 50 и 90% подавления размножения вируса в присутствии изучаемого вещества (ЕС50 и ЕС90). Отношения максимальная переносимая концентрация (МПК)/ЕС50 и МПК/ЕС90 использовали в качестве величин, свидетельствующих о широте диапазона активных нетоксичных концентраций вещества. МПК определяли как максимальную концентрацию вещества, не оказывающую влияния на морфологию неокрашенной культуры клеток.

При проведении исследований вирусингибирующей активности в отношении репродукции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1, штамм ВИЧ-1zmb) использовали перевиваемые суспензионные культуры Т-лимфобластоидных линий клеток человека МТ-4 и CEMss. Для поддержки их жизнедеятельности использовали среду RPMI-1640. Исследование выполняли в 96-луночных панелях. Инфицирование культур клеток проводили 106 lg вируса. Инфицированную культуру клеток инкубировали в атмосфере 5% CO2 при 37°С в течение 72 ч. После завершения инкубации учет результатов осуществляли посредством добавления в лунки панели реагента МТТ (3-(4,5-диметил-тиазол-2)-2,5-дифенол-тетразолиум-бромида) в концентрации 7,5 мкг/мл. После выдерживания при 37°С в течение 3 ч надосадок из лунок удаляли, образовавшийся формазановый продукт растворяли в диметилсульфоксиде, затем проводили измерение интенсивности развившегося окрашивания на спектрофотометре при длине волны 550/630 нм. На основе полученных значений определяли процент жизнеспособных клеток, вычисляли ЕС50 вирусингибирующего действия исследуемого вещества и соотношение МПК/ЕС50, характеризующее широту спектра его нетоксических эффективных концентраций.

О вирулицидных свойствах соединения судили по остаточной инфекционности ВГП-1 после контакта. Суспензию исследуемого вещества объединяли с неразведенной суспензией вируса и выдерживали при комнатной температуре в течение заданного времени. После завершения экспозиции готовили последовательные десятикратные разведения смеси на поддерживающей среде и инфицировали ими выращенную монослойную культуру клеток (во флаконах или в лунках планшет). После инкубации регистрировали морфологические изменения монослоя клеток и вычисляли титр вируса. Критерием наличия вирулицидного действия считали различие в титре вируса в сравнении с группой без экспозиции (точка «0»). Вычисляли время достижения 50 и 90% вирулицидного действия (ЕТ50 и ЕТ90 соответственно).

Исследование вирулицидной активности в отношении ВИЧ-1 проводили в 96-луночных панелях с использованием перевиваемых суспензионных Т-лимфобластоидных линий клеток человека МТ-4 и CEMss, поддерживающей среды RPMI-1640 в последовательности, изложенной выше в примере для вируса герпеса простого. После экспозиции вируссодержащей суспензии с разведениями исследуемого соединения готовили ряд серийных разведений этой смеси и инфицировали ими заранее подготовленные культуры однотипных клеток. Определение процента жизнеспособных клеток проводили с помощью формазанового теста в МТТ-варианте.

Полученные данные свидетельствуют о практически одинаковой вирусингибирующей активности соединения III в отношении ВГП-1 и ВГП-2 (таблица 3), несмотря на их неодинаковую чувствительность к действию ацикловира: ВГП-1 чувствителен (ЕС50 ацикловира 2,9 (3,2÷2,7) мкМ); ВГП-2 устойчив (ЕС50 163,0 (174,5 ч-151,9) мкМ). Ингибирующие свойства в отношении репродукции ВИЧ-1 были слабыми - в пределах концентраций 15,5-154,8 мкМ.

При исследовании вирулицидных свойств соединения III снижение титра ВГП-1 за 60 мин экспозиции достигло 2,18 lg ТЦИД50/мл, значения ЕТ50 и ЕТ90 вирулицидного действия составили 6,4 и 13,7 мин соответственно. Вычисленные значения ЕС50 и ЕС90 вирулицидного действия соединения при 60 мин экспозиции были равны 1,6 и 49,7 мкМ, при 30 мин экспозиции - 264,4 и 587,3 мкМ соответственно. Вирулицидные свойства соединения в отношении ВИЧ-1 были наиболее высокими: показатель жизнеспособности клеток МТ-4 и CEMss при 5-30 мин экспозиции составил ≥60%, ЕТ50=0,03 мин, ЕС50<154,8 мкМ.

Полученные вещества могут быть использованы для разработки противоопухолевых (соединение I, II) и противовирусных (соединение III) средств.

1. А-секотритерпеноид 18αН-олеананового типа формулы:

2. Соединение по п. 1, ингибирующее репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладающее одновременно вирулицидными свойствами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5.

Изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим противораковой активностью, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения рака с их использованием.

Изобретение относится к соединению CL168, представленному общей структурной формулой I, где R представляет собой кислород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для предупреждения и лечения опухолевых и иммунологических заболеваний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их солям и стереоизомерам, а также к их применению для лечения глазных заболеваний, таких как диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна и других заболеваний сетчатки и желтого пятна. В общей формуле (I)     , , или , R1 и R2 взятые вместе являются группой формулы (II), R3 представляет атом водорода или F и R4 представляет F; R1, R2, R3 и R4 присоединены к 17, 16, 6 и 9 углеродным атомам стероидной структуры в положении α или β; R представляет (III) или (IV), остальные значения радикалов указаны в описании.

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного 20-гидроксиэкдизона, конъюгированного с короткоцепочечным аналогом витамина E, перспективного для медицины и фармакологии, а именно к способу получения конъюгата 20-гидроксиэкдизона путем его взаимодействия с (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом в этилацетате при комнатной температуре в присутствии кислотного катализатора (TsOH или ФМК) в течение 24 ч, с последующим дебензилированием полученного промежуточного конъюгата в растворе этанола в присутствии катализатора Pd-C.

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного диацетонида 20-гидроксиэкдизона с перегруппированной 18-метальной группой, ранее неизвестного.

Изобретение относится к соединению формулы (VIII): Q-линкер-липид (VIII), в которой Q представляет собой (i) , где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (ii) , где X обозначает S+, C, S+=O, N+H или P=O; X1 обозначает –CH-, -CH2- или -CH2O-; X2 представляет собой C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (iii) , где X1 представляет собой (CH2)n; X2 представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2; (iv) , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или (v) , где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию.

Изобретение описывает соединения-пролекарства, имеющие общую структуру: Активный агент - (кислота)-(линкер) - SO2NR1R2: где R1 представляет собой Н, С1-С12алкил или С1-С12алкилС6-С10арил; hAr представляет собой С6-С10арил или 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; R2 представляет собой Н или С1-С12алкил; R1 и R2 могут быть объединены с образованием 3-7-членного кольца, содержащего до одного гетероатома; каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н или С1-С12алкил; X и Y представляют собой Н; Z представляет собой О; и активный агент представляет собой андроген, эстроген или прогестин.

Изобретение относится к соединению формулы (I-a1) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I-a1) Z представляет собой группу формул (iv) (iv); L3 представляет собой C1-C6алкилен; R3b представляет собой водород; R3a представляет собой C1-C6алкил; -OR3b находится в бета-положении и R3a находится в альфа-положении; каждый из R2, R11a и R11b представляет собой водород; R6a представляет собой водород; Y представляет собой -O-; RZ5 представляет собой водород; каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или C1-C6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I-g) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбирают из (C1-C4 алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C1-C4 алкил)C(O) и HO(C1-C4 алкил)C(O); R2 является H; R3 является H; Rb означает метил; R8 является H; - - - означает необязательную дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C16-C17, при условии, что, если присутствует, R1 не является =O или спирооксираном.

Изобретение относится к A-секотритерпеноидам общей формулы: где R=Н или Br. Технический результат: получены новые А-секотритерпеноиды лупанового типа обладающие цитотоксической активностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему основную структуру 7 бета-гидроксихолестерола в которой А представляет собой группу -(R1)n, в которой R1 представляет собой аминокислотный остаток глицина или аланина, присоединенный его С-концом, и n=1 или 2, причем R1 являются одинаковыми или разными и N-конец указанной аминокислоты замещен группой -C(O)-R2, в которой R2 представляет собой бензилоксигруппу, или группу -(R1)n, в которой R1 представляет собой остаток аминокислоты глицина или аланина, n=1 или 2 и N-конец указанной аминокислоты замещен бензилоксикарбонилом; или группу -C(O)-R6, в которой R6 представляет собой пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома кислорода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним неразветвленным или разветвленным C1-С6алкилом; В представляет собой группу -C(O)-R7, в которой R7 представляет собой C1-С6алкил, неразветвленный или разветвленный; или R7 представляет собой OR8, где R8 означает C1-С6алкил, неразветвленный или разветвленный.

Изобретение относится к способу получения улипристала ацетата, содержащему следующие этапы: где R представляет собой гидроксильную защитную группу, выбранную из -СН(СН3)-OR1, где R1 выбран из С1-С10 алкильного радикала, а пунктирные линии в формуле V представляют собой расположение двойных связей в 5(10), 9(11) или 4(5), 9(10); и включающему стадии: a) использование 3,3-(этилендиоксил)-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона формулы II в качестве исходного материала и использование спиртов как растворителя реакции в присутствии реагента циана, чтобы подготовить соединение 3,3-(этилендиокси)-17β-циано-7α-гидроксил-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы III в слабой кислой среде при температуре от -10°С до комнатной температуры; b) получение соединения формулы IV с помощью реакции соединения формулы III и гидроксильной защитной группы реагента в кислотной среде в растворителе; c) взаимодействие соединения формулы IV с реагентом метилирования и гидролиз соединения формулы IV в кислотной среде после реакции метилирования с получением 5(10), 9(11)-диен-3,20-диона, или 4(5), 9(10)-диенен-3,20-диона формулы V, или их смеси; d) взаимодействие соединения формулы V с этиленгликолем путем катализа р-толуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата или триэтилортоформиата при комнатной температуре в дихлорметане с выходом соединения 3,3-(этилен-диокси)-17α-гидрокси-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы VI; e) эпоксидирование соединения формулы VI пероксидом водорода с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиоксил)-17α-гидроксил-5,10-эпокси-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VII; f) проведение дополнительной реакции между соединением формулы VII и 4-(N,N-диметил амидоген) фенилмагнийбромидом реактива Гриньяра с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5α-17α-дигидрокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VIII; g) гидролиз соединения формулы VIII в кислотных условиях с получением 17α-гидрокси-11β-[4(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-диен-3,20-диона формулы IX и h) ацетилирование соединения формулы IX с уксусной кислотой, хлорной кислотой, уксусным ангидридом при температуре 0-10°С, в присутствии дихлорметана с получением соединения улипристала ацетата формулы I.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5.

Изобретение относится к устойчивым при хранении антимикробным композициям. Композиция включают носитель и церагениновое соединение, суспендированное в носителе.

Изобретение относится к рацемическому 2,17β-дисульфамоилокси-3-метокси-8α-эстра-1,3,5(10)-триену, ингибирующему пролиферацию опухолевых клеток рака молочной железы MCF-7. 1 пр. .

Изобретение относится к новым бифункциональным CTI-CTI и CBI-CTI димерам формулы F1-L1-T-L2-F2, каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D: (Кольцевая система А) (Кольцевая система В) (Кольцевая система С) (Кольцевая система D),где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, -C1-С20алкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, галогена, гидроксила, алкокси, -NH2, групп -NH(C1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арила и -С6-С14гетероарила, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из -C1-С10алкила, -C1-С10алкокси, -галогена, -C1-С10алкилтио, -трифторметила, -NH2, групп -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклила, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R; каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1; каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2; каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н или -C1-С5алкил для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2; каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или для каждой кольцевой системы, в которой имеется X; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н, групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозила, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н, -С1-С20алкила, -С1-С8гетероалкила, -С6-С14арила, аралкила, -C1-С10гетероциклила, -С3-С8карбоциклила и группы -С1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R; каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и -С1-С8алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой прямую связь; Т выбран из -С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, которые полезны для лечения пролиферативных заболеваний, где димеры по изобретению могут функционировать как автономные лекарственные средства, полезные нагрузки в конъюгатах антитело-лекарственное средство (ADC) и соединениях линкер-полезная нагрузка.

Изобретение относится к А-секотритерпеноиду 18αН-олеананового типа. Технический результат: получено новое соединение, ингибирующее репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладающее одновременно вирулицидными свойствами. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

Наверх