Способ получения 5-фторурацила

 

О П И С А Н И Е 232975

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Сова Советскттх

Социалистических

Респуолик

Зависимое от авт. свидетельства г0—

Заявлено 01.Х1.1967 (№ 1194140/23-4) Кл. 12р, 7 01 с присоединением заявки ¹

МПК С 071

Комитет по делам иаооретений и открытий при Совете Министров

СССР

Приоритет

УД K 547.854.4 116.07 (088.8) Опубликовано 18.X11 1968. Бюллетень М 2 за 1969 r.

Дата опублпковагптл описания 13Л .1969

Авторы изобретения

P К. Глушков, Е. Г. Сочилин и Б. А. Ивин

Ленинградский технологический институт имени Ленсовета

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА

Известен способ получения 5-фторурацила, заключающийся в конденсации этилфторацстата с метилформиатом с применением в качестве конденсирующего агента алкоголлта натрия или калия. 5

Полученное натриевое или калиевое производное этил-а-фторформилацетата обрабатывают этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натрия при температуре 60 — 70 С с последующим кислотным гидролизом 2-этил- 10 тио-4-окси-5-фторпиримидина и,выделенисм

5-фторурацила известными приемами. Выход

25 — 30% в расчетс на этилфторацетат.

Для упрощения процесса и повышения вы- 1s хода целевого продукта предлагается препаративный способ получения 5-фторурацила, основанный,на использовании тех же исходных веществ, но отличающийся модификацией некоторых промежуточных стадий. В качестве 20 конденсирующего агента длл получения иатриевого производного этил-а-фторформилацетата применяют гидрид натрия, и .процесс ведут в безводном петролейном эфире при температуре 30 — 35 С, а в качестве гидролизую- 25 щего агента при получении 5-фторурацила используют 30%-ную перекись водорода в спиртовой среде при температуре 90"С в течение

1 — 1,5 час, Выход 5-фторурацила 45 — 50%, считая íа исходный этилфторацстат. 30

Пример. Ха-п р о и з в о д и о е э т и л-аф т о р ф о р м ил а ц е т а т а. К суспснзии

41 г (1,74 г ноль) гидрида натрия в 500 ль1 безводного петролейного эфира при псремешивании добавляют 110 г (1,80 г ноль) мстилформиата и затем медленно по каплям

167 г (1,60 г ° лопь) этилфторацетата. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 30 — 35=С. Смесь оставляют на ночь, пстролсйный эфир декантируют, а твердый остаток высушивают в вакууме при комнатной температуре. Выход 220 г (97%). Полученный продукт используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

2Этилтио-4-о к си -5- ф то р ци р и м ид и,н. К раствору 18,7 г (0,81 г лтоль) мета lлического натрия,в 250 лл безводного метанола при перемешивании добавляют 150,7 г (0,81 г л1оль) гидробромида этилизотиомочсвины, растворенной в 100 лл метанола и

115 г (0,81 г ноль) натриевого производного этил-а-фторформилацетата, растворенного в

200 лл метанола. Полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и затем нагревают при

60 — 70 С в течение 45 мин. Метанол отгоняюг в вакууме, остаток растворяют в тсплой воде (около 100 лтд), и осветлснный активированным углем раствор подкисллют концентрированной соля ной кислотой до рН 3. Выпавший

232975

Предмет изобретения

Составитель Л. Малышева

Редактор Л. Г. Герасимова Гехред Л. К. Малова Корректор Е. Г. Кочаиова

Заказ 487 !5 Тираж 440 Подписное

ЦНИИПИ Комитега по делам нзооретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 при этом осадок отфильтровывают, промывают водой:и высушивают в вакууме. Выход

110 кг (78%), белое кристаллическое вещество с т. пл. 193 С (разложение), т. пл. 195 С после перекристаллизации из толуола.

Найдено, % С 41,50; Н 4,26; F 10,78; N 15,94;

S 18,29.

С,НГХ,OS.

Вычислено, %: С 41,38; Н 4,05; F 10,91;

N 16,08; S 18,41.

5-Ф т о р у р а ц и л. К горячему раствору 7 г (0,04 г моль) 2-этилтио-4-окси-5-фторпиримидина в 15 мл этанола,при перемешивании добавляют 30 мл (0,264 г- моль) 30%-ной перекиси,водорода, и смесь нагревают при 90 С в течение 1 — 1,5 час. Выпавший после окончания реакции белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, небольшим количеством спирта, затем тщательно эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе. Полученный продукт не содержит серы. Выход

2,88 г (55,5%); т. пл. 281 — 282; 282 — 283 С после перекристаллизации из водного этапола.

Найдено, %: С 36,34; Н 2,30; F 14,69;

N 21,63, С4НаЕ МвОв.

Вычислено, %: С 36,93; Н 2,32; F 14,60;

N 21,54.

Способ получения 5-фторурацила конденсацией этилфторацетата с метилформиатом в

10 присутствии конденсирующего агента, обработкой полученного .при этом натриевого про,изводного этил-а-фторформилацетата этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натрия при температуре 60 — 70 С, гидролизом

15 выделенного 2-этилтио-4-окси-5-фторпиримидина с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта,,в качестве кон20 денсирующего агента применяют гидрид натрия, и процесс ведут в безводном петролейном эфире,при температуре 30 — 35 С, а в качестве гидролизующего агента используют

30%-ную перекись водорода в спиртовой сре25 де при температуре -90 С в течение 1—

1,5 час.