Всесоюзная iпатектно^техн;1"е:нйп!

 

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Х ПАТЕНТУ

33!546

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимьш от патента N,Ч. Кл. С 07с 169/02

Заявлено 03. I I.1969 (№ 1302885/23-4)

Приоритет 05.111.1968, Х А 2117/68, Австрия

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 07.111.1972. Бюллетень ¹ 9

Дата опубликования описания I.Х11.1972

Автор изобретения

Иностранец

Геца lllpaMM (Австрия) Иностранная фирма

«Эстеррайхише Штикштоффверке АГ» (Австрия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

НЕНАСЫЩЕННЫХ АМИНОСТЕРОИДОВ

СН, 15 сн сн

25! — С вЂ” СН,; !

А — С=О, C=NOH, Изобретение относится к способу получения новых ненасыщенных аминостероидов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Как сами соединения, так и способ их получения являются новыми.

Предлагаемый способ получения ненасыщенных аминостероидов формулы! ! где Х вЂ” Y — С вЂ” С̈́— С=СН или !

ХРл, NR»,.Í ..Н

С, С, С ила С Н, О, OR ОВ где R и R" имеют одинаковые илп различные значения и представляют собой атом водорода, алкил и ill ацильпый .стагок алпф»тической, аралифатической илп ароматической карбоновой кислоты, причем, если А имеет значения С= — О плп C=NOH и группа Х-- т насыщена, между С и C-„двойная связь, заключается в том, что 122,23 — ненасыщенные аминостероиды формулы где Х вЂ” т и А имеют перечисленные выше значения, нагревают при 150 †2 С в среде инертного газа или в вакууме, причем исходное соединение применяют в твердом пли

30 расплавленном состоянии, соответственно

331546

65 непрерывной сублимацией или отгонкой продукта реакции с выделением целевого ilpoдукта известными приемами.

1емпература, которая выбирается для проведения реакции, не является критической, если она незначительно превышает 250 С.

Она определяет только скоросгь реакции, гык что продолжительность »агре J»»!i!i должна повышаться с понижением iемнеры уры, Как правило, температура должна быгь 100 —230 "С, чтобы обеспечнгь IJo.äîä5101ее время реакции и получить чистые прод) кты. Iotttiit:ратура реакции изменяется нзм пением структуры применяемого продукта. 1 ермооор »00! кы >1ож T 11ро!!звод1!тьс5! нагреванием твердого нро;1укгы до тем!1е101! !) р как ниже, тык и выше точки п,1»в.!ен!!51. 3»ГЕМ Ilp0;i)Kт рЕаКцИИ Может ОЧИщатi CJJ Нососдуюптей возгонкой пли дис!и. !35!цие!!.

Осоое1шо целесообразно связывать получение li очистку целевого продукты, причем, образующееся Л 20122 — соедпне!ше непрерывно удаляется нз реакционной смеси. ! о можс г осуществлять я при нагревании до .омпер»тур ниже точки IIJI»IJ ICIIIIH»e !!pep! I JJ tto Ji возгонкой, при нагревании выше точки плавления непрерывной дистилляцией. ,!(Ля обеспечения нужной степени очистки продукта рекомендуется работать при отсутствии кислорода. Это достигается тем, что работают или в вакууме или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота.

Тогда полученные таким Il) Jåì продукты настолько чистые, что дальнейшие операции очистки являются излишними.

11рименяемые в качестве исходного матриала новые Л22123 — ненасыщенные аминостероиды получают, если соответствующие

Л22/! 1-и!!ониевые соли обрабатывают щелочными агентами в присутствии смеси из воды и смешиваемого с водой органического растворителя. Л22J!s-имониевая соль может оыть изготовлена, если соответствую1цие 221Х-насышенные стероиды, например демиссидин и соландин, подвергают дегидрированшо обраooTK0II 1зтУтны»и со 15I tIJI JI li3 IJOJI) ч»101це!!с5!

csiIeci1 изомеров отделяют тру I!!Op»cmopiit I)

Ь 22, A-,I:tiOJJIIåâ)tþ соль фракционной кристаллизациейй из мет»пола от ILI I op»cl.âoðliмои 167Х-пмонпевой соли, Структура пол)ченных coen!i!le!I!lit доказана данными мысе спекгрометрического анализа и данными спектра ядерного магнитного резонанса.

Пр и мер 1. 1 г 5а-соланид-22, 23-ен-З(1-ола расплавляют в трубке с шаровым расширением при вакууме 10 — м,!! подогреванпем в воздушной бане до 210 С, При этой терuJJ«еской обработке непрерывно оггоняегся образующийся 5а-соланнд-20, 22-ен-3(з-ол. Отor нанная жидкость затвердевает в сборнике в бесцветный крис аллизат. После полной отгонки получают 5а-соланид-20, 22-ен-3(>-ол с выходом 95% от теории.

Он имеет следующие физические константы.

Точка текучести 197 — 199 "С. (а)" =+172 (абсолютный диэтиловый эфир) .

Коэфф!щне т удержания 0,63 (бензол: ме га!!Ол — --10; 1, Окись алlо tlJIJIJIH 6) .

Он имеет Jlltt(lp»Kpclcll) 10 полосу сlгектра lip JI

1668 ся!

i1рименяемый в качестве исходного матерli1ла 5а-cOJIынид-22, 23-ен-3(5-ол может быть получен, ес.!н сначала осу!цесгBJIHtoT реакци!о дем!!сспдины в растворе уксусной кислоты

»цегатом рг) ги при !емперытуре к!щения, пpH 1ем !!Осле Осыждеllия и Выделения вердо гo ацег31» ртути нз фнльтрата, à t акже Ilocле удыленн5! 00 1!11ков рту! ных солен сероводородом oclllKд310т посредс1 воя хлорной Kiicлогы смесь изомерных имониевых перхлорытов. Из этой смеси 5а-солапид-22/1Ч-ен-фол-церхлорыт может быть получен фракци0IIIioJJ KpHcTdллизацией из метанола, причем он осаждается в первых кристаллических фрыкцн5!х. Реакцией гидроокисн натрия в смеси воды: ыцетона 3: 1 получают 5-солаJill,I - 22,23-еll-З(!-0JJ с величиной коэффициен-! ы уд!.piK»IIH51 0,05 (бензол: метанол= — 10; 1, Л12ОзЬ), которыи имеет харак!ерную инфракрасную полосу clieKTpa при 1663 см — 1.

11ð и м ер 2. 5 г 5а-соланид-22,23-ен-ф-ола расплавляют в вакуум-перегонной установке нагреванием на масляной бане. 11ри вакууме

8 10 — мм температура постепенно повышает ся с 220 до 250 С. Отгоняемый продукт, который состоит из сырого 5а-соланид-20,22-ен38-ола, затвердевает в сборнике в твердую, почти бесцветную кристаллическую массу.

Выход 60% от теории.

Точка текучести 185 — 189 С. (а) =+164 (бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол: метанол = — 10: 1, окись алюминия G), Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1668 см — !.

Пример 3. 1 г 5а-соланид-22,23-ен-3(-ола расплавляют в вакуум-перегонной установке нагреванием в нагревательной бане до 195 С.

Прежде всего, воздух в перегонной установке вытесняется азотом. Затем выдерживают расплав в течение 15 л!ин (195 С) при одновременном пропусканип азота через перегонную установку. Б заключение температура повышае!ся до 205 С и после прерывания промывки азотом при вакууме 8.10 — л!м отгоняют 5а-соланид-20,22-ен-3(1-ол. Дистиллят сразу затвердевает в сборнике в кристаллическую массу, имеющую слабую желтоватую окраску.

Точка текучести 197 — 199 С, (а) р! — — +172 (абсолютный диэп!ловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол:метанол = 10: 1, ок11сь алюминия G).

Он имеет 1;нфракрасную полосу спектра при 1668 см — 1, 331546

Зо

,„,)g + 120

5

Пример 4. 2,0 г 5я-соланид-22, 23-ен-3(1ола, высушенного до постоянного веса íà j пятиокисью фосфора, нагревают в вакуумном сублиматоре, который погружен в нагревательную баню. Температура нагревательной бани поддерживается 185 С. При гакууме

10 — 4,ям образующийся 5а-соланид-20, 22-енЗр-ол постепенно возгоняется. Как только введенное основание подверглось сублимации до минимального остатка, получают 5с„-сочан..д20, 22-ен-Зр-ол с выходом 93% от теории в форме иглообразного бесцветного кристаллизата.

Точка текучести 197 — 199 С. (o.) =+172 (абсолютный диэтнловый эфир) .

Коэффициент удержания 0,63 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия G) .

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 см — .

Пример 5. 10 г 5с -cолaнид-22,23-ен-З ола нагревают в вакуумном сублиматоре на масляной бане до 180 С. Одновременно откачивается воздух до давления 10 †я,я и в аппаратуру для возгонки впускают умеренный поток водорода. 5а-соланпд-20,22-ен-ЗВол подвергают медленной сублимации и осаждают на поверхностях конденсации в форме бесцветных иголок. Через 5 час получают

8,8 г сублимата с нежно-розовым оттенком, который соответствует выходу 88% от теории.

Точка текучести 197 — 199 С. (а) =+172 (абсолютный диэтиловый эфир) .

Коэффициент удержания 0,62 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия G) .

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 сл — >.

Пример 6. 100 г 5сс-соланид-22,23-ен-3l5ола B вакуумном сублиматоре после вытеснения воздуха водородом доводят до 185 С.

Благодаря термической обработке очень быстро образуется 5п-соланид-20, 22-ен-3Р-ол, который при вакууме 8 10 — з л,н при сохранении температуры 185 С постепенно подвергают сублимации. В конце концов получают

92,7 г бесцветного крупнокристаллического сублимата, соответствующего выходу 92,7% от теории.

Точка текучести 197 — 199 C. (аЯ =-+172 (абсолютный диэтиловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол: метанол=10:1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 ся->. .Пример 7. 4,5 г 5, 22,23-соланидиен-36ола отгоняют в вакуум-перегончой установке пои давлении 5-10 - ".я,н ..агреванисм до

175 С, мелкокристаллическое основание плавится. B результате дальнейшего нагревания на бане до 230 С 5,22,23-соланидиен-Зр-ол превращается под действием тепла в 5,20,22соланидиен-Зр-ол и последний одновременно чистят дистилляцией. Получают 4,35 г бес10

55 цветного затвердевшего кр.>сталлпческог . продукта.

Выход 96.5% от теории.

Тачка текучести 198 — 204 С. (n) -=+110 (бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол: метанол == 10: 1, окись алюминия 6) .

Он имеет инфракрасного поло-i. nou

16?О с,я — >.

5,2?.?3-Сола:гндисн-3"-ni . .сядет по".ó÷ÿò:.ся аналогичным образом (как в примере 1) для изготовления 5-.-соланид-22 23-ен-Зл-ола.

Величина коэффициента удержания 0,05 (бензол: метанол=10: 1, окись алюминия 6).

Пример 8, 350 г 5, 22, 23-соланпдиен-38ола, высушенного до постоянного веса над пятиокисью фосфора, нагревают в вакуумном сублиматоре до 185 С. При вакууме 2.10 — л .я и прп сохранении постоянной температуры подвергают равномерной возгонке 5, 20, 22соланидиен-ЗР-ол. Как только 5, 22, 23-соланидиен-Зр-ол полностью превратился в целевой продукт и подвергся возгонке, получают

300 яг мелкокристаллического сублимата

5, 20, 22-соланпдиен-Зр-ола.

Точка текучести 202 — 204 С. (a. ". ==+110 (бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1670 сл- .

Пример 9. Аналогично примеру 6 получают из 46 г 5.22, 23-соланидиен-38-ола при сохранении тех же условий реакции 38,5 г

5, 20, 22-соланидпен-Зр-ола.

Точка текучести 202 — 206 С. (я) D ==+110 (бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия G) .

Он имеет инфракрасную пслосу спектра при

1670 с.я — >.

При мер 10. 1,7 г ЗР-ацетокси-5сс-соланид22,?3-ена нагревают в вакуумном сублиматоре до 185 С. Сначала воздух в сублиматоре вытесняют водородом. В результате нагреьания до 185 С 38-ацетокси-5 -соланид-22, 23-ен плавится и претерпевает при этом перегруппировку в Зр-ацетокси-5я-соланид-20, 2?-ен

Откачивают воздуx до давления 2 10 — - ля и отгоняют полученный ЗР-ацетокси-5а-соланпд20, 22-ен. Получают 1,45 г имеющего слабый желтый оттенок затвердевшего кристаллического дпстиллята, который состоит нз 36-ацетоксп-5 -соланид-20, 22-ена, соответствующего выходу 85,3% от теории.

Точ к а текучести 170 — 175 С. (бензол).

Коэффициент удержания 0.84 (бен"-.î÷: метанол=10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1673 сл — <.

331546

СН

55 где Х вЂ” Y

60! — С вЂ” CH„ !

A — С=О, C=NOH, 7

Примененный в качестве исходного материала 3()-ацетокси-5а-соланид-22, 23-ен аналогично 5а-соланид-22, 23-ен-Зр-олу (пример 1) получают при применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидроокиси натрия для перегруппировки в 122/23соединение. Он имеет величину коэффициента удержания 0,20 (бензол: метанол=-10: 1, окись алюминия 6).

Пример 11. 3,85 г 3 -ацетокси-5а-соланид-22,23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре до 170 С, причем, сначала воздух вытесняют водородом. В результате термической обработки происходит превращение З -ацетокси-5а-соланид-22, 23-ена в З -ацетокси-5асоланид-20,22-ен. Откачивают воздух до давления 2.10- ил и производят возгонку Зр-ацетокси-5а-соланид-20,22-ена, которыи получают с выходом 87% от теории.

Точка текучести 169 — -173 С. (а)о =+125 (бензол).

Коэффициент удержания 0,84 (бензол: метанол =- 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракра; íóþ полосу при

1673 см- .

П р и м " р 12. 200 лг Зр-ацетокси-5, 22, 23соланидиена сначала нагревают в вакуумном суолиматоре II!II! вакууме 8 10 лл до 170 C.

При медленном повышении температуры до

185 С возгоняется образующийся Зр-ацетокси5, 20, 22-соланидиен, который получают с выходом 90% от теории как грубыи кристаллизат.

Точка текучести 184 — 186 С. (а)о =+42,4" (бензол).

Коэффициент удержания 0,86 (бензол:метанол = 10: 1, окись алюминия 6) .

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1677 сл — 1.

Применяемый в качестве исходного материала З -ацетокси-5, 22, 23-соланидиен получают аналогично 5а-соланид-22j23-ен-3!3-олу (пример 1) при применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидроокиси натрия для перегруппировки в Л22/23-соединение.

Коэффициент удержания 0,20 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия G).

Пример 13. 265 л г 5а-соланид-22, 23-ен-3она нагревают на масляной бане до 150 С в вакуумном сублиматоре пр вакууме 10 †им.

Как только вещество начинает возгоняться, повышают температуру масляной бани до

200 С и сублимируют по возможности полностью образовавшийся 5а-соланид-20, 22-ен3-он, который получают с выходом 91% от теории как бесцветный кристаллический сублимат.

Точка текучести 194 — 203 С. (а) р ==+165,8 (бензол), Коэффициент удержания 0,88 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия GF).

15 го

25 зо

8

Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1670 си-1.

Пример 14. 200 л г 5(1-соланид-22,23-ен3-она нагревают на масляной бане при вакууме 10- мм до 170 — 180 С, Образующийся при этом 5(1-соланпд-20.22-е»-Ç-он медленно сублимируют.

Его получают как мелкокристаллический сублимат с выходом 85,2% от теории, Точка текучести 180 — 183 С.,а)о — l- 192,2 (бензол).

Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия GF, бензол: ацетон: метанол=7:3:2).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1673 с,я-<.

Пример 15. 200 иг соланид-4, 22, 23-диен3-она нагревают в вакуумном сублиматоре при 10- л,и до 180 С. При этом сублимируют соланид-4, 20, 22-диен-3-он и осаждают в виде мелкокристаллического сублимата с Bblходом 85% от теории.

Точка текучести 189 — 193 С. (а)о ==+ 190,4 (бензол).

Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия GF, бензол: ацетон: метанол=-7: 3: 2).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при

1673 сл -1.

Пример 16. 250 лг 3!3-диметиламино-5асоланид-22, 23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре при 10 —,ил до 180 С. Образовавшийся при этом 3(1-диметиламино-5а-соланид-20,22-ен медленно сублимируют и осаждают как мелкокристаллический сублимат.

Выход 60% от теории.

Точка текучести 178 †1 С. (а)о = + 127,4 (бензол).

Коэффициент удержания 0,70 (окись 3;Iloминия GF, бензол: метанол=10: 1).

Предмет изобретения

1. Способ получения нен а сыще нных а миностероидов формулы! — С вЂ” С̈́— С= СН или !

331546

10 сн, Составитель Г. Жукова

Текред Л. Богданова

Редактор Д. Пинчук

Корректор 3. Таранова

3 а к а з 3933/18 Изд. № 334 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

С

Н, где К и R" имеют одинаковые плп различные значения и представляют собой атом водорода, алкил или ацильный остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, причем, если А имеет значение C=O или C=NOH и группа

Х вЂ” Y нHа8сcbыtщ еeнHа8, между С4 и Сз — двойная связь, отличающийся тем, что 422;23 — ненасыщенные аминостероиды формулы сн где Х вЂ” Y и Л имеют перечисленные выше значения, нагревают в твердом или расплавленном состоянии с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по и. 1, от,гичающийся тем, что поддерживается температура 150 — 230 С.

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающиися тем, 10 что исходное соединение вышеуказанной формулы нагревают в твердом состоянии и продукт реакции непрерывно сублимируют.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

15 исходное соединение общей формулы нагревают в расплавленном состоянии, и продукт реакции непрерывно отгоняют.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, 20 что процесс ведут в среде инертного газа или в вакууме.