Способ получения производных имидазолидинона

 

ОПИСА ИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

348002

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 08.1Х.1970 (Pk 1476783123-4) М. Кл. С 07d 49/30

С 07d 51 70

С 07d 41/00

Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.865.7(088.8) Опубликовано 1ОХ111.1972. Бюллетень № 24

Дата опубликования описания 25.Х.1972

Авторы чзобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер и Эрих Шмид (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ> (Шве йцар ия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИНОНА

Г Ч1 но-(сн ) — ы y — R, 0

R2 В3

1

СН -сн-GH -N

1 2 ° -н сн;

2 R3

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые превосходят по фармаколопическим свойствам ближайшие аналогичные соединения подобного действия, Известно применение в органической химии сложных эфиров сульфокислот в качестве сильных алкилирующих агентов азотсодержащих соединений, в частности, вторичных аминов, одним из которых является пиперазин и его производные.

Предложен основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных им идазолидипона общей формулы

Х"„Л

Н-СН2 М «У-(С1» ) N сн где m — 2 или 3, R> — метил, этил, R>, Rs водород или вместе дополнительная связь, и их солей, заключающийся в том, что реакцпонноспособный сложный эфир соединения общей формулы где m, R> имеют вышеуказанные значен ия, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R2, Rq имеют вышеуказанные значения, или с производным соединения формулы III, содержащим щелочной металл, в присутствии

25 основного конденсирующего агента, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его солей.

В качестве реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы II используют галогениды (хлориды или бромиды), а также сложные эфиры сульфоновой кислоты, например, сложный эфир метансульфоновой кислоты или сложный эфир Оили P-толуолсульфоновой кислоты.

В случае применения в качестве реакционноспособного сложного эфира хлорида или бромида соединения общей формулы 11, процесс проводят в присутствии каталитического количества иодида, например, иодида натрия.

Реакцию взаимодействия реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы II с основанием. общей формулы III проводят преимущественно в присутствии растворителя и связывающего кислоту средства.

В качестве растворителя применяют углеводороды (бензол, толуол), галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры (простой эфир и диоксан), низшие алканоны (метилэтил или диэтилкетон), амиды фосфорной кислоты (триамидгексаметилфосфорной кислоты), а также избыточные третичные основания.

В качестве связывающего кислоту средства используют карбонаты щелочного металла, третичные органические основания, например, пиридин, триэтиламин и, в особенности, N,N -диизопропилэтиламин.

В случае применения вместо основания общей формулы III производного соединения формулы III, содержащего щелочной металл, например, натрий или литий, целесообразно проводить реакцию в углеводороде (бензоле, толуоле).

Пример 1. 7,8 г (0,048 моль) 1-(2-хлорэтил) - 3-метил-2-имидазолидинона и 13,3 г (0,040 моль) 5- (2-метил-3- (1-пиперазинил)пропил)-5Н-дибенз-(а, Ц - азепина кипятят с

5,5 г (0,040 моль) карбоната калия и 0,5 г (0,003 моль) йодида натрия в 100 кл диэтилкетона в течение 20 час при перемешивапии с обратным холодильником. По охлаждении отсасывают образовавшийся осадок, затем промывают его диэтилкетоном. Фильтрат освобождают под водоструйным вакуумом от растворителя, остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Затем. раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты вымывают водой и несколько раз встряхивают с 2н соляной кислотой, Соединенные солянок ислые растворы доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Раствор этого сложного эфира промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и BbIIIBpHtBBIoT под водоструйным вакуумом. Остаток (сырое основание) растворяют в 80 мл метилэтилкетона, а в раствор добавляют избыток этанолической соляной кислоты. Выделившийся дигидрохлорид отсасывают, промывают метилэтилкетоном и перекристаллизовывают из этанола-метилэтилкетона. Образуется 1- {2- (4- (3- (5Н-дибенз(b, f) -азепин-5-ил) -2- метил-пропил) - 1-пипе5

З0

65 разинил)-этил)-3-метил - 2- имидазолидинондигидрохлорид.

Т. пл. 223 †2 С.

Выход 8,9 г (42%).

Исходный продукт, 5-(2-метил-(3-(1- пиперазинил) -пропил) -5Н- д ибенз - (b, f) - азепин, получают следующим образом:

57,0 г (0,20 моль) сырого 5-(3-хлор-2-метилпропил)-5Н-дибенз-(b, jj-азепин (см. швейцарский патент 374.681, Гейги АГ) и

35,0 г (0,22 коль) этилового сложного эфира

1-пиперазинкарбоновой кислоты нагревают с

35,0 г (0,25 когь) карбоната калия и 1,0 г (0,006 моль) иодида натрия в 120 кл диметилформамида 16 час до температуры 95—

100"С. Затем растворитель отгоняют под водоструйным вакуумом. Остаток растворя от в этиловом сложном эфире уксусной кислоты, раствор этого этилового сложного эфира промывают водой и экстрагируют 2н соляной кислотой. Солянокислый экстракт доводят. концентрированным аммиаком до щелочной реакциь, а освобожденное основание в тряхиваю- ." авиловым сложным эфиром ук усной кислоты. Раствор этого этилового сложного эфира высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из

95 -го этанола; чистый этиловый сложный эфир 4- (3- (5Н- дибенз- (а, f) -азепин-5-ил) — 2метил-пропил) - пиперазин-1-карбоновой кислоты, т. пл. 90 — 92 5"С, 20 час кипятят с обратным холодильником с 32,0 г (0,56 моль)

КО1-1 в 320 кл этанола. Затем этанол отделяют под водоструйным вакуумом, а остаток растворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают малым количеством воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом, Остаток (сырое основание), перекристаллизовывают из петролейного эфира, после чего получают чистый 5-2-метил-3-jl-пиперазинил) - пропил5Н-дибенз- (b, Я -азепин.

Т. пл. 77 — 79 С.

Выход 24 г (36%).

Свободное основание переводят эфирной соляной кислотой в дигидрохлорид, т. пл.

168 — 169 С, по перекристаллизации из этанола.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 8,5 г (0,05,яоль) 1- (3-хлорпропил) -3-метил-2-имидазолидипона и 13,3 г (0,040 моль) 5-(2-метил-3-(1-пиперазинил)-пропил) - 5Н - дибенз(b, Ц -азепина получают 1-(3-(4-(3(-(5Н-дибенз-(Ь, f) азепин-5-ил) - 2-метил - пропил-)

1-пиперазинил) -пропил) -3-метил-2 - амидазолидинон, т. пл. 132 — 135 С (из этилового сложного эфира уксусной кислоты).

Т. пл. дигидрохлорида 235 — 237 С.

Выход свободного основания 9,0 г (47%).

Пример 3. Аналогично примеру 1 из

7,8 г (0,048 моль) 1- (2-хлор-этил) -3-метил-2имидазолидинона и 13,4 г (0,040 моль)

5- (-2-метил-3- (1-пиперазинил) -пропил-) 10,11дигидро-5Н-дибенз- (Ь, /) - азепина получают

348ОО2

50

60

5

1- (2- (4- (3- (10,11- дигидро-5Н - дибенз - (Ь, Цазепин-5-ил)-2-метил- пропил) - 1- пиперазинил) -этил) -З-метил-2-имидазолидинон, т. пл.

58 63 С (из простого эфира, петролейного эфира).

Т. пл. дигидрохлорида 231 — 234 С.

Выход 16,9 г (79% ) .

Используемый в качестве исходного продукта 5- (2-метил-3-(1-пиперазинил) - пропил)10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b, f) -азепин получают следующим образом:

68,5 г (0,33 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибенз(Ь, f)-азепина растворяют в 300 мл абсолютного толуола, затем при отсутствии влаги и под азотом добавляют взвесь 14,0 г (0,36 моль) амида натрия в 40 мл абсолютного толуола. Смесь 1 час нагревают при переме шивании до 85 С. Затем в течение

1 час по каплям добавляют при 50 С 71,0 г (0,37 моль) 1- (3-хлор-2-метил-пропил) - 4- метил-пиперазина в реакционную смесь, затем

20 час нагревают с обратным холодильником.

По охлаждении реакционную смесь выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты, а полученный раствор промывают водой. Затем органическую фазу вытряхивают при помощи 2н соляной кислоты.

Соединенные солянокислые экстракты доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание несколько раз встряхивают с этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Соединенные растворы этилового сложного эфира уксусной кислоты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме, Образуется 5- (2-метил3- (4-метил-1- пиперазинил) — пропил) - 10,11дигидро-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин.

Т. к. 167 — 168 С/0,005 мм рт. ст.

Выход 100,6 г (96,6%).

Полученное основание растворяют в

1000 мл абсолютного бензола. Этот раствор при 25 С и перемешивании по каплям добавляют в раствор 35 г бромциана в 280 мл абсолютного бензола. Затем реакционную смесь 2 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют через слой активного угля и затем выпаривают под водоструйным вакуумом, Остаток, сырой 4- (3(10,11-дигидро-5Н-дибенз- (b, /) -азепин-5-ил)2-метил-пропил) - пиперазин-1 — карбонитрил, 20 час кипятят с обратным холодильником в

1000 мл 2н соляной кислоты. По охлаждении реакционную смесь доводят концентрированным едким натром до щелочной реакции, а свободное основание экстрагируют бензолом.

Бензоловый раствор высушивают над твердой гидроокисью натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Образуется 5-(2-метил-3 - (1пиперазинил)-пропил) - 10,11-дигидро-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин.

Т. пл. 81 — 83 С.

Выход 53 г (44% ) .

Свободное основание переводят этанолической соляной кислотой в дигидрохлорид; т, пл. 268 — 270 С (из этанола) с разложением.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из

8,5 г (0,05 моль) 1- (3-хлор-пропил) -3-метил2-имидазолидинона и 12,8 г (0,038 моль) 5(2-метил-3- (1 -пиперазинил) - пропил) — 10,11дигидро-5Н-дибенз — (b, f)- азепина получают

1- (3- (4- (3 - (10,11 - дигидро-5Н - дибенз- (Ь, f)азепин-5-ил) -2-метил — пропил) - 1 - пиперазинил) -пропил) -3-метил-2-имидазолидинон - дигндрохлорид.

Т. пл. 244 — 247 С.

Выход 17,6 г (80% ) .

Пример 5. Аналогично примеру 1 из

9,2 г (0,048 л.оль) 1- (3-хлор-пропил) -3-этил2-имидазолидинона и 14,3 г (0,042 люль)

5-(2-метил-3-(1-пнперазинил) - пропил - 10,11дигидро-5Н-дпбенз-(b, f) - азепина получают

1-(3(-4(-3-(10,11 - дигидро - 5Н-дпбенз-(b, Цазеппп-5-ил)-2 - метил-пропил)-1 - пиперазинил)-прогил)-3-этил-2 — имидазолидинон - дипгдрохлорид.

T. пл. 223 †2 С.

Выход 14,3 г (64%).

Используемыf> в «ачестве исходного вещества 1- (3-хлор-пропил) -3-этил-2-имидазолидинон получают следующим образом.

60,0 г (0,52 могь) 3-этил-2-оксазолидинона и 68,1 г (0,57 моль) (3-хлор-пропил) -изоцнаната смешивают с 4,8 г хлорида лития и разогревают смесь 90 мин до 175 — 180 С. Затем реа«ционную смесь охлаждают и добавляют в нее 300 мл хлороформа. Хлороформный раствор отделяют, трижды промывают насыщенным раствором хлористого натрия по

30 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме и получают чистый

1- (3-хлор-пропил) -3-этил - 2-пмидазолидинон.

Т. к. 105 — 110 C/0,01 мм рт. ст. и р 1,4889.

Выход 91,6 г (92,5,o).

Предмет изобретения

Способ получения производных имидазолидинона общей формулы

Я Я, I 1

K".ë

10 где Кз и R3 имеют вышеуказанные значения, или с соединением формулы III, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

Составитель Т. Архипова

Редактор Л. Мазуронок Техред Л. Евдонов

Корректор E. Усова

Заказ 3563/13 Изд. № 1416 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типогоайия, пр. Сапунова, 2 где m — 2 или 3, R — метил, этил, R2 и Кз— атом водорода, или вместе дополнительная связь, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы

HO-(CHz) -N N-II

Г 1

m ° 1 Ц

О где m, R> имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы

-Hz-СН-CH,- „Н

СН3