Способ получения гидрата натриевой соли 7-
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
36I570
Союз Соеетскил
Социалистическиз республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 27.Х.1969 (М 1,373910/23-4) М. Кл. С 07d 99i24
Приоритет
Комитет по делам иаооретеиий и открытий при Совете Мииистров
СССР
Опубликовано 07.XII 1972. Бюллетень № 1 за 1973
УДК 547.869.07(088.8) Дата опубликования описания 5.III.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Тадаеси Такано, Масару Курита, Хироо Никаидо, Масаси Мера, Нобукиез Кониси и Ритсуко Оку (Япония) Иностранная фирма
«Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд» (Япония) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА НАТРИЕВОЙ СОЛИ
7-(1Н-ТЕТРАЗОЛ-1-ИЛ)-АЦЕТАМИДО-.З-(5-МЕТИЛ-1„3,4ТИАДИАЗОЛ-2-ИЛТИО)-METHËÖEÔÀËÎÑnOÐAÍÎÂÎÉ
КИСЛОТЫ
Изобретение относится к способам получения новой формы производных цефалоспорановой кислоты, повышающей стабильность этих соединений при использовании в фармацевтической промышленности.
Предлагается способ получения гидрата натриевой соли 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо3- (5-метил-1,3,4 - тиадиазол-2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды.
Способ заключается в том, что натриевую соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол - 2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты подвергают обработке водным раствором спирта, например 99%-ным этанолом, с последующей сушкой полученного при этом продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды. Полученный продукт, содержащий
5 молекул воды (а-форма), обрабатывают водным раствором спирта, например этанола или метанола. В результате получают соединение, содержащее з/2 молекулы воды (Р-фор vra) .
Указанную натриевую соль желательно обрабатывать 99%-ным метанолом или 80%-ным этанолом.
Гидрат, содержащий /2 молекулы воды, можно перевести в гидрат, содержащий 5 молекул воды, путем обработки водным раствором спирта. Для этого преимущественно используют метанол с концентрацией менее 70 илн этанол с концентрацией менее 80%. Такое превращение можно осуществить также путем выдерживания р-формы в атмосфере со 100%ной влажностью. Полученные продукты в форме гидрата выделяют известным способом, например фильтрацией или центрифугирова10 нием.
Установлено, что чем ниже содержание воды в патриевой соли даного соединения, тем выше его стабильность. Были предприняты попытки понизить содержание воды в этом
15 соединении, например, обычной сушкой, нагреванием, вакуумной сушкой, суш кой при температуре ниже 0 С и другими способами, При этом установлено, что содержание воды должно составлять преимущественно менее
20 2%. Однако, если даже содержание воды в натриевой соли выше указанного предпочтительного содержания, противобактериальная активность этой соли при лечении инфекционных заболеваний не ухудшается.
25 Установлено, что а- и р-формы превращаются в их аморфные формы путем сушки способами, хорошо известными в технике.
Натриевая соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3-(5- метил - 1,3,4-тиадиазол -2-илтио)метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, применяемая в предлагаемом способе, может быть получена, например, путем взаимодействия свободной кислоты цефалоспоранового соединения с бикарбонатом натрия. В свою очередь, свободная кислота цефалоспоранового соединения может быть получена либо ацилированием 7-амино - 3- (5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2илтио)-метилцефалоспорановой :кислоты или ее соли 1Н-тетразол-1-уксусной кислотой или ее химически активным производным, либо взаимодействием 7- (1Н - тетразол-1-ил) -ацетамидоцефалоспорановой кислоты или ее соли с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, либо с солью щелочного металла этого соединения в соответствующей среде.
Пример 1. 7,35 г 7- (1Н-тетразол-1-ил)— ацетамидо - 3- (5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2-илтио) -метил-3-цефем-4-кар боновой кислоты, полученной по вышеописанному способу, вводят в раствор 1,3 г бикарбоната натрия в 15 мл воды. К указанному раствору прибавляют
70 мл 99%-ного этанола. Образовавшуюся смесь выдерживают в течение некоторого времени для осаждения кристаллического продукта, который собирают фильтрованием и промывают 20 мл 95%-ного этанола. Полученную соль (6,0 г) сушат над силикагелем при пониженном давлении один день и затем в течение одного дня подвергают действию атмосферных условий для получения а-формы.
Найдено, %: С 29,78; Н 4,12; N 19,66; $16,84;
Na 4,03; НзО 15,75.
С14Н4зИз04$зМа 5НзО.
Вычислено, %: С 29,68; Н 4,08; N 19,78;
S 16,98; Na 4,06; НзО 15,90.>маис (НзО) в УФ-области: 272 ммк (Ei ; 234).
Пример 2. 20 г натриевой соли 7- (1Нтетразол - 1-ил) - ацетамидо - 3-(5-метил-1,3,4тиадиазол) -2-илтио — метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде а-формы, полученной в примере 1, перекристаллизовывают из 100 мл
99%-ного метанола. Раствор энергично перемешивают. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, сушат над силикагелем при пониженном давлении один день и подвергают действию атмосферных условий для получения 8-формы.
Найдено, %: С 33,65; Н 3,04; М 22,29;
S 19,29; H O 5,27.
С«НгзМз04$зХ а /зНзО.
Вычислено, %: С 33,39; Н 3,20; N 22,26;
-S 19,10; Na 4,57; НзО 5,40. макс (НзО) в УФ-области: 272 ммк (Ег",, 5,27).
Пример 3. 5 г натриевой соли Р-формы перекристаллизовывают из 80%-ного этанола, получая при этом 4 г соли в а-форме.
Прим е р 4. Р-Форму соли превращают в а-форму путем выдержки в атмосфере со
100%-ной влажностью.
Пример 5. Соль в а-форме, полученную
3411570
4 по примеру 1, сушат вымораживанием. Высушенная соль содержит 6,86% воды.
Результаты испытания стабильности соли при различных температурах даны в табл. 1.
5 Таблица 1
Температура, С
Время хранения Процент потерь
28
47
3,5 час
6 час
9 час
100
20 час
40 час
60 час
800
27
44
15
31
41
50 час
100 час
150 час
5 дней
10 дней
15 дней
26
33
20
15 дней
1 месяц
1,5 месяца
16
Пример 6. Соль в Р-форме, полученную по примеру 2, сушат при пониженном давлении. Высушенная соль содержит 5,5% воды.
Результаты испытания стабильности соли при различных температурах приведены в табл. 2.
Таблица 2
Процент потерь
Температура, С
Время хранения
11
14
100
5 час
10 час
15 час
22
33
50 час
100 час
150 час
19
26
100 час
200 час
300 час
45
10 дней
21 день
19
1 месяц
3 месяца
50
Пример 7. Соль в Р-форме, полученную по примеру 2, помещают в коричневую ампулу и высушивают в вакууме (1 мм рт. ст.) при
100 С в течение 20 мин, после чего ампулу запаивают. Высушенная соль содержит 1,2% воды. Перед каждым определением активности
60 ампулу открывают, после чего подвергают действию температур, приведенных в табл. 3, в течение указанных периодов времени.
Результаты испытания стабильности соли при ее хранении в запаянной ампуле даны в
65 табл. 3.
961570
Таблица 3
Время хранения, Процент потерь
Температура, С
100
150
400
Предмет изобретения
Составитель С. Полякова
Редактор 3. Горбунова Техред T. Миронова Корректоры: E. Давыдкина и В. Петрова
Заказ 389/16 Изд. № 34 Тираж 404 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
1. Способ получения гидрата натриевой соли 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3- (5-метил1,3,4 - тиадиазол — 2-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды, отличающийся тем, что натриевую соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол - 2-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты обрабатывают водным раствором спирта, например этанола, с последующей сушкой полученного при этом продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды, полученный при этом продукт, содержащий 5 молекул воды, снова последовательно обрабатывают водным раствором спирта, например эта10 иола, метанола, подвергают сушке, выдерживают при температуре окружающей среды и снова сушат известными приемами.
2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что натриевую соль указанного соединения обра15 батывают этанолом, имеющим концентрацию
99%.
3. Способ по п, 1, отличающийся тем, что натриевую соль, содержащую 5 молекул воды, обрабатывают метанолом, имеющим концент20 рацию 99%.
4, Способ по п, 1, отличающийся тем, что натриевую соль, содержащую 5 или з/в молекул воды, сушат до содержания воды в продукте менее 7%.
