Способ получения замещенных 11-аминоалкил-9,10- этеноантраценов

 

366601

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

М. Кл. С 07с 87/00

Заявлено 03.1У.1969 (№ 1318596/1479822/23-4) Приоритет 03.1V.1968, ¹ 718363 и 23.1.1969, ¹ 793610, США

Опубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Ъ Д1х 547.865.3.07(088.Ь) Дата опубликования описания 25.Й .1973

Автор изобретения

Иностранец

Чарльс Фердинанд Гюбнер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Ци ба- Гей ги А Г. » (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

11-АМИ Н ОАЛ КИЛ-9,10-3TEHOAHTPA11,ÅHÎÂ

B.< с а1К вЂ” ап

1 С

Bh1 Ph2 С

Н, р2

Зависимый от патента ¹

Изобретение относится к области синтеза производных 11-аминоалкил-9,10-этеноантраценов общей формулы где Ph, РМ вЂ” 1,2-фениленовый радикал, ай— низший алкилен или аралкилен, ат — аминогруппа, R — водород, этерифицировапная в простой или сложный эфир оксигруппа, алкил, аралкил или арил, Рт и R2 — свободная или этерифицированная в простой ил l сложный эфир окснгруппа, алкил, оксиалкил, или их производных, обладающих фармакологической активностью и используемых в медицине в качестве фармацевтических препаратов, обладающих антидепересси вными свойствами.

Известен способ получения фармакологически активных соединений 9-аминоалкил-9,10дигидро-9,10-этано- (1,2) - антраценов взаимодействием соответствующих 9-аминоалкилантпаценов с этиленом по,реакции Дильса-Альдера. Однако сведения о получении замешен- . ных 11-аминоалкил-9,10-этаноантраценов оощей формулы отсутствуют.

По предлагаемому способу соединения общей формулы получают взаимодействием

9-R1-10-R>-антрацена с соединением формулы

R — С=С вЂ” ай — ат, где R, R„R>, alk, am имеют выше указанные значения, по реакции

Дильса-Альдера, преимущественно при повышенной тем пературе и давлении. Полученные соединения .выделяют в виде свободных оснований илп, при желании, переводят в соли, ацильные производные, Л -окиси или четвертичные аммониевые совдиненпя известными способами, и,,при желании, полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изомеры известным способом.

При,мер 1. Смесь из 16 г антрацена, 5 г пропаргиламина и 50 лтл толуола m течение

15 час нагревают в плавильной камере до

215 . Реакционную смесь затем фильтруют, фильтрат вымывают водой и экстрагируют нормальной соляной кислотой. Экстракт концентрируют, полученный осадок отфи IbTpoBblвают, растворяют i3 Bole и до водят раствор водным раствором аммиака до основной реакции. Полученный осадок отфнлbTðolBывают.

366601

С вЂ” СН2 — NH2

10

С вЂ” СН2 М(СНд)2

ЫО2

КО2 ЛО2

30 — I:H2 И (СН,), СН5804 — СН2- СН2-ЫФН5)2

0Н

О

-CH2 N(CH>)> HBI" с т. пл. 195 — 197 .

Образуется 11-аминометил-9,10-этеноантрацен структурной формулы с т. пл. 161 — 163 . Продукт растворяют в минимальном количестве этанола и раствор доводят до кислой реакции соляной кислотой.

Образуется соответствующий тидрохлорид с т. пл. 216 — 218 . Аналогичным способом получают 11-диметиламинометил-9,10-этеноантрацен, т.:пл. 118 — 120, гидрохлорид которого плавится выше 270 ; 11-диметиламино-метил12-гидроксиметил-9,10- этеноантрацен - гидрохлорид, т. пл. 251 — 253, и 11-диметиламинометил-12-фенил-9,10-этеноантрацен — гидрохлорид, т. пл. 253 — 255 .

Пример 2. Смесь из 1 г 11-диметиламино-метил-9,10-этеноантрацена, 1 мл метилсульфата и 25 мл ацетона кипятят 2 час с обратным холодильником. По охлаждении реакционную смесь отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из этанолэтилацетата.

Образуется 11-триметил-аммоний-метил-9,10этеноа нтрацен-метасульфат структурной формулы с т. пл. 190 .

Hip и м ер 3. В раствор из 1 г 11-диметиламино-метил-9,10-этеноа нтрацена и 10 мл хлористого метилена добавляют по каплям прп комнатной температу|ре, п ри перемешивании, раствор 1,2 г 3-хлорпероензойной кислоты в

25 мл хлористого метилена. При перемешиван ии через 2 час получают отрицательную реа кцию на йод с крахмалом. В реакционную смесь добавляют затем 0,25 г пе ркислоты в

5 мл хлористого метилена, перемешивают в течение IHî÷è при комнатной температуре, вымывают водным раствором бикарбоната натрия,,высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола, раствор доводят до кислой реакции бромистоводородной ки слотой в изоп ропаноле и полученный осадок перекристаллизовывают из ивоне опанолаа. Образуется 11-диметилами но-метил-9,10этеноа нтрацен-N-окись-гидробромид структурной формулы

4

Пример 4. 1 г 11-диметиламино-метил9,10-этеноантрацена добавляют в смесь из

7,7 мл концентрированной серной кислоты и

0,8 мл концентрированной азотной кислоты при перемешивании; смесь напревают в течение 1 час до 60 . Реакционную смесь:выливают затем на лед, доводят концентрированным водным раствором гидроокиси натрия до основной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Образуется 1,3,6,8-тетранитро11-диметиламиио -метил - 9,10 - эте ноантрацен структурной формулы

Пример 5. Смесь из 10 г гидрохлорида

5-диметплами но-2-пентиновой,кислоты, 10 г а нтрацена и 100 мл диметилформамида перемешивают в течение 10 дней при 140 . По охлаждении реакционную смесь выливают в воду, смесь нейтрализуют аммиаком, полученный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Образуется 11-(2-д|иметиламиноэтил) -12-карбокси - 9,10 - этеноантрацен структурной формулы

5 г 11- (2-диметиламиноэтил) -12-карбокси9,10-этеноантрацена,растворяют в 50 мл хинолина, добавляют 1 г порошковой меди и нагревают смесь, до окончания выделения двуок иси углерода, до 185 — 190 . Полученный из реакционной смеси путем перегонки с водяным паром дистиллят э кстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола, раствор доводят до;кислой реакции бромистым водородом в изопропаноле. Образуется 11-(2диметиламиноэтил)-9,10 - этеноантраценгидробромид, плавящпйся при 245 — 246 и идентичный с полученным согласно примеру 2 соединением.

Исходное вещество получают следующим оор азом.

Полученный пз 12,4 г этилбромида в 50 мл диэтплового эфира реактивов Гриньяра добавляют по частям, при перемешивании в смесь из 20 г Л -З-бутинил-,диметиламина и 100 мл диэтилового эфира. Смесь оставляют стоять в течение 12 час и вводят при перемешивании и охлаждении двуокись углерода в течение

366601

R

1-- С dlK — апА

С R

1 - 2

Составите.чь 3. Комова

Техред Г. Дворина

Корректор Е. Сапунова

Редактор А, Батыгин

Заказ 1093/5 Изд. ¹ 235 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 такого времени, пока характерная для органических металлических соединений реакция

Гилмана не становится отрицательной. В реакционную смесь затем осторожно добавляют

100 ил 10%-ного водного раствора хлористого аммония и органический слой экстрагпруют нормальной соляной кислотой. Экстракт выпаривают под заниженным давлением. Образуется гидрохлорид 5-диметиламино-2-пентиновой кислоты, который можно применять без дальнейшей очистки.

Пример 6. Ilo описанным в приведенных примерах методам получают следующие соединения: 2-хлор-9-оксиметил-11-пирролидинометил-9,10-этеноантрацен-пидрохлорид; 1,5-дихлор-10,11-ди-(оксиметил) - 12 - морфолинометил-9,10-этеноантрацен - гидрохлорид; 9-оксиметил-10-хлор-11 - (4 - метилпиперазино) - метил-9,10-этеноантрацен-дигидрохлорид; 11-метиламинометил-9,10-этеноантрацен - гидробромид, т. пл. 235" (разложения); 11-(2-диметиламиноэтил) -9,10-этеноантрацен - гидробромид, т. пл. 245 — 246 ; соответствующий гидрохлорид плавится .при 221 — 222, 11-диэтиламинометил-9,10-этеноантрацен-пидрохлорид, т. пл.

245 — 249, 11-пирролидинîMåòèë-9,10-этеноантрацен-гидрохлорид, т. пл. выше 270, 11-(2диметиламинобензил) - 9,10 - этеноантраценгидробромид, т. пл. 238 — 240, 11-(2-метиламиноэтил) -9,10 - этеноантрацен - гидробромид, который в ИК-спектре имеет полосы при 730, 2425, 2745 и 3400 слс —, 11-(2-аминоэтил)9,10- этеноантрацен - гидрохлорид, который в

ИК-спектре имеет полосы при 750, 2590, 2690 и 2720 сн — ; смесь 1: 1 1- и 4-хлор-!1-диметилами нометил-9,10-этеноантрацен, который плавится,при 255 — 259, эта смесь разлагается путем хроматографии,на силикагеле при применении гексана: бензола: диэтиламина (85:

: 5: 10); смесь 1: 1 2- и 3-хлор-11-диметил-аминометил-9,10-этеноантрацен, т. пл. 243 — 244 .

Эта смесь разлагается на компоненты в такой же системе, каждую употребляют и в предыдущем; 11-(1-диметпламиноэтил) -9,10-этеноантр а цен-гидр охлорид, т. пл. 270 — 272, 11- (3-диметпламинопроппл) -9,10 - этеноантрацен, который в ИК-спектре имеет полосы при

3069, 3019, 1454, 1148, 748 и 741 сл1- . и

Предмет изобретения

Способ получеHnÿ замещенных 11-аминоалкил-9,10-этеноантраценов общей формулы где Р/г, и Ph, — 1,2-фениленовый радикал, аИ вЂ” низший алкилеH пли аралкилен, ат—

25 а миногр уппа, R — водор од, этери фицированная в простой илп сложный эфир оксигруппа, à7кил, аралкил, арил, карбокси- или оксиалиил, R, и R> — водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир

30 окспгруппа, алкпл, оксиалкил, илп их п роизводных, отличающийся тем, что 9-R>-10-R2-антрацен подвергают взаимодействию с соединением формулы Я вЂ” С=С вЂ” аИ вЂ” am, где R, Ri, R, аИ и шп имеют вышеуказанные значения, 35 с последующим выделением целевого продукта известнымп методами в виде свобод ного соединения, ацильного производного, Л -окиси, соли пли четвертичного аммониевого соединения.