Патент ссср 403156
О П И С А Н И Е 403I56
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Реслублик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 29.VII.1969 (№ 1353832/1444492/23-4)
Приоритет 29ХП.1968, ¹ 748167, США
М. Кл. С 07с 61/32
С 07с 69/74
Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень ¹ 42
УДК 547.42.07(088.8) Дата опубликования описания З.IV.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Джон Эдвард Пайк и Вильям Пол Шнейдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Дзе Апджон Ко» (Соединенные Штаты Америки) 3 аявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф, Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина Ф, (ПГФ|„и
ПГФ тп) ПГФ т, имеет следующее строение (формула I) СПОК
С00Н
НО
10
ПГФ1. имеет следующее строение (формула II) Н
СООН
ООЦ
Н
В формулах 1, II, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.
Толстые сплошные связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в Р-конфигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий
2 кольца. ПГФ . н ПГФ р являются производными простановой кислоты, которая имеет следующес строение и нумерацию атомов (формула 111)
Химическое название простановой кислоты:
7-((2р-октил)-циклопент-1а-пл)-гептановая кислота.
Соединения с формулой 111, но с боковой
15 цепью, оканчивающейся карбоксилом в Р-конфигурации, называются 8-изопростановыми кислотами и имеют следующую формулу IV
25 Химическое название изопростановой кислоты: 7-{(2р-октил)-цнклопепт-1Р-ил)-гептановая кислота.
Полученные предлагаемым способом аналоги простаглапдипа Ф, имеют следующую фор30 мулу V
403156. (Сн,) z- cooa.„
С= С- СНОН-(сн,) — СН, I I г р
Н Н
НО где m — целое число 1 — 6, P — 0 — 7, R1 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, Z — этилеп, замешенный одним или двумя атомами фтора, метилом или этилом или одним алкилом с 3 — 4 атомами углерода.
Синтезированные аналоги простагландинов
Ф по сравнению с естественным простагландином обладают улучшенными свойствами.
Соединение формулы V получают путем восстановления карбоната гидроксисоединений общей формулы (,C Н ) —, Х вЂ” СООТГ
С=С- СНОН-(CH) — Сн., НО
Ь
Н Н где К, m, Z, р имеют указанные значения, боргидридом натрия. Целевой продукт выделяют известными приемами.
Предлагаемым способом получают все сочетания а- и р-соединений.
Соединения, имеющие а-связь в цепи с карбоксильной группой и Р-связь для других цепей, являются наиболее ценными.
Пример 1. Метиловый эфир 2,2-диметилпростагландипа Ф, и метиловый эфир 2,2-диметилпростагландипа Фр.
Раствор 100 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е> в 5 мл изопропанола охладили до 0 С на ледяной бане и добавили раствор 50 мг боргидрида натрия в 1 мл воды.
Смесь перемешивали в течение 2,5 час на бане с тающим льдом, а затем обработали ацетоном при перемешивании в течение 10 мин;
После нейтрализации разбавленной уксусной кислотой смесь сконцентрировали при пониженном давлении до удаления большей части изопропанола и ацетона. Остаток разбавили
10 мл воды и экстрагировали 15 мл этилацетата. Полученный экстракт высушили над сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении до получения 100 мл остатка.
Эту процедуру повторили с 600 мл метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е, B качестве исходного продукта и получили 600 мг сырого продукта. Анализом установлено (силикагель, проявленный этилацетатом, и пятна проявлены реактивом ванилип-фосфорная кислота), что оба продукта идентичны. Эти продукты объединили (700 мг) и хроматографировали с помощью 70 г силикагеля, увлажненного смесью этилацетата и циклогексана
Предмет изобретения
Способ получения аналогов простагландина
Ф -, общей формулы
50 Н
-(CH) X COOK
С=С- СНОН.— (CH7) — СН
I Р
Н Н
НО где m — целое число 1 — 6, р — 0 — 7, R — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, Z — этилен, замещенный одним или двумя атомами фтора, метилом или этилом или одним алкилом с 3 — 4 атомами углерод а, отличающийся тем, что соединения общей формулы
65 (2:1). Колонку элюировали 500 мл этилацетаза, 500 мл 1%-ного, 500 мл 3%-ного и 500 мл
10%-ного метанола в этилацетате, отбирая
25-миллилитровые фракции. Фракции 32 — 34 упарили и объединили; получили 170 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф „ с т. пл. 54 — 60 С; пики масс-спектра при 398, 380, 362, 327 и 308.
Фракции 51 — 65 упарили и объединили; по10 Н Н 290»r метилового эфира 2,2-диметилпростагландипа . Фр с т. пл. 69 — 74 С; пики масс-спектра 398, 380, 362, 327 и 308.
Пример 2. 2,2-Диметилпростагландин
Ф .
15 Раствор 200 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ., в 5 мл метанола смешали с 2,8 мл 45%-ного водного раствора гидроокиси калия и смесь выдержали при температуре 25 С в атмосфере азота в течение при20 мерно 20 час. Анализом установлено, что реакция была доведена до конца. Эту смесь разбавили 30 мл воды и экстрагировали 15 мл этилацетата. Водный раствор подкислили разбавленной холодной соляной кислотой и экстраги25 ровали двумя порциями по 25 мл этилацетата.
Полученные экстракты объединили, промыли три раза водой, высушили над сульфатом натрия и упарили; получили 182 мг кристаллического остатка, который перекристаллизовали
30 из смеси эфира и пентана и получили 142 мг
2,2-диметилпростагландина Ф, т. пл. 102—
106 С; пики масс-спектра 384, 366, 348 и 294.
Пример 3. 2,2-Диметилпростагландин
Ф,.
35 В соответствии с процедурой примера 2, но при применении метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф i, вместо метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф - получили 2,2-диметилпростагландин Ф, с т. пл.
40 108 — 112 С.
403156 сн,) z- соов., НО
Составитель М. Меркулова
Редактор Л. Новожилова Техред T. Миронова Корректор Т. Хворова
Заказ 781/6 Изд. кз 1038 Тираж 523 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
c=c- снов-(сщ; сн, 1
Н Н где К,, п1, Z, р имеют указанные значения, восстанавлива.от боргидридом натрия и целевой продукт выделяют известными приемами.
