Способ получения кристаллических трис-

 

ОП ИСАНИЕ 384228

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

M. Кл. С 07с 61 00

Заявлено 31.V.1971 (¹ 1664093J23 4)

Приоритет О1 VI. 1970, № 4!2458, США осударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.595.2.07(088.8) Опубликовано 23.Ч.1973. Бюллетень № 24

Дата опубликования описания 4.Х.1973

Автор изобретения

Иностранец

Вальтер Морозович (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзи Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ТРИС(ОКСИМЕТИЛ)-АМИНОМЕТАНОВЫХ СОЛЕЙ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ РбЕ2 ИЛИ PGFg.

СООН

НО Н

Данное изобретение относится к новому способу получения не описанных в литературе солей простагландинов, в частности кристаллических трис- (оксиметил) -аминометановых солей простагландинов PGEg или PGF „.

Известен способ получения щелочноземельных,или аминосолей простагландинов, заключающийся в том, что соответствующий простагландин обрабатывают основанием, например карбонатом натрия, или амином с выделением целевого продукта известными приемами.

Однако соли, полученные по известному способу, не всегда отличаются достаточной раст.воримостью в воде, растворителях, а также стабильностью, что затрудняет .их применение в фармакалогии.

С целью, получения продукта, обладающего повышенной растворимостью в воде, растворителях, а также стабильностью, предложен способ получения кристаллических трис- (оксиметил) -аминометановых солей простагландинов

PGEg или Р(ЪР,, заключающийся в том, что раствор простагландинов общей формулы в полярном .растворителе подвергают взаимодействию с раствором трис-(оксиметил)-аминометана,в воде или в полярном органическом .растворителе при температуре от — 20 до

s +85 С с последующим выделением целевого продукта известными, приемами.

В предложенном способе желательно использовать эквивалентное количество простагландина и трис-(оксиметил) -аминометана, 10 так как последний почти нерастворим в таком полярном растворителе, как ацетонитриле, и в случае его избытка он будет, выпадать в осадок и загрязнять полученную соль.

При использовании количества амина мень15 ше эквивалентного часть простагландина остается в ацетонитриле непрореагированной, так как солеобразование и кристаллизация ,происходят в смеси ацетонитрила .и воды.

Важно, чтобы пропорция ацетонитрила и во20 ды соответствовала максимальному количеству соли, кристаллизуемой из смеси растворителя. Должно использоваться достаточное количество воды для образования и перенесения гомогенного раствора трис-(оксиметил) -ами25 нометана в ацетонитрильный раствор простагландина. Но использование воды,в количествах существенно больших, чем максимальное количество, будет требовать использования избыточных количеств ацетонитрила. Для

З0 каждого объема воды должно использо384228 ваться от 100 до 200 объемов ацетонитрила.

Использование существенно меньших количеств ацетонитрила будет приводить к тому, что в смеси ацетонитрила и воды будет,излишне удерживаться целевая соль. Использование больших количеств ацетонитрила излишне и неэкономично. Подходящее и соответствующее количество, воды 3 мл на 1 г трис-(оксиметил)-аминометана, но |не менее, потому что растворимость амина в воде около 0,5 г на

1 мл лри 25 С. Использование больших количеств воды требует избыточного количества ацетонитрила.

Причем,в случае использования в .количестве одного из,исходных, веществ раствора трис(оксиметил)-аминометана в полярном органическом растворителе процесс ведут при добавлении в реакционную смесь менее полярного органического растворителя.

В качестве полярного органического растворителя можно использовать такие водосмешивающиеся растворители, как диметилсульфоксид, диметилформамид, тетраметилмочевина, сульфолан, метанол, а в качестве менее полярного органического растворителя, смешивающегося с этими полярными растворителями применяют такие, как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, дихлорметан, метилпропилкетон, диэтиловый эфир, хлороформ.

Желательно в качестве другого исходного вещества;использовать простагландин РОЕ2 и процесс вести сначала,при +20 — 30 С, затем охлаждая до — 20 — 0 С и опять при +20 — 30 С.

Если же в предлагаемом способе используют водный раствор трис-(оксиметил)-аминометана, то процесс ведут сначала при 65—

85 С, а затем при охлаждении до 20 — 30 С.

Причем, лучше водный раствор амина медленно при энергичном перемешивании добавлять к горячему раствору,простагландина.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают или центрифугируют, промывают менее полярным растворителем, высушивают.

В случае необходимости перекристаллизации полученные соли можно растворять в воде (от 1 до 3 мл на 1 г соли) при добавлении этого раствора,к нагретому до 65 — 85 С полярному растворителю с последующим охлаждением до 20 — 30 С. Кроме того, при перекристаллизации полученные соли можно растворять в полярном растворителе .при добавлении менее полярного растворителя при температуре от — 20 до 40 С.

Полученные кристаллические соли негигроскопичны, быстро и полностью растворяются в воде и обычных растворителях.

Дан ное изобретение иллюстрируется примерами.

П р,и м е,р 1. Кристаллическая трис- (оксиметил)- аминометановая соль P GF2 „

Раствор трис- (оксиметил) - аминометана (1,645 г) в 3,0 мл воды при 60 С доба.вляют при интенсивном перемешивании к раствору

PGFz. (5,00 г) в 700 мл ацетонитрила, который

15 гю

so

65 доводят до точки кипения. Смесь затем охлаждают до 55 С, помещая сосуд в холодную воду, а затем до 25 С,при обычных условиях. В точке помутнения (около 50 С) стенки, сосуда (стеклянного) ниже поверхности жидкости интенсивно потирают стеклянной палочкой. Затем смесь выдерживают при 25 С в течение

12 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают под азотом, промывают на фильтре 50 мл ацетонитр ила, затем сушат, пропуская азот, нагретый до 50 С, через слой кристаллов на фильтре 1 час, Полное высушивание проводится в печи 70 С в течение 2 час. Получают

5,965 г трис-(оксиметил)-ами нометановой соли PGF2, в кристаллической форме; т.,пл.

100 †1 С.

Следуя методике примера 1, но используя несколько кристаллов продукта примера I вместо поскребывания стеклянной палочкой получают ту же самую соль в свободнотекучей кристаллической форме с той же самой температурой плавления.

П,р,и м е р 2. Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометановая соль PGEq

Следуя методике примера 1, но используя

PGEg вместо PGFg..получают свободнотекучие кристаллы трис- (оксиметил) -аминометаHOBOH COJIH Р(Е2.

Пример 3. Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометановая соль P GE .

Раствор трис- (оксиметил) - аминометана (36,5 мг) в 0,4 мл диметилсульфоксида добавляют к раствору PGE2 (116 мг) в 1 мл ацетонитрила при 25 С, Затем постепенно добавляют к этой смеси с перемешиванием 3 мл ацетонитрила. В этой точке смесь:немного мутнеет. Затем добавляют дополнительное количество ацетонитрила (15 мл) с перемешиванием, и смесь охлаждают до 0 С, а далее медленно нагревают до 25 С. Хлопьевидный: осадок свободнотекучих кристаллов отделяют от.раствора,при фильтрации- под давлением- азота, промывают на фильтре ацетонитрилом,и высушивают пропусканием азота через солей: кристаллов при 25 С в течение 15 мин, Полное высушивание проводят при пониженном давлении при 30 С в течение 24 час Получают 80 мг трис-(оксиметил)-аминометановой: соли PGEq в кристаллической форме; Rt. 0,3—

TLG EtOAC+3 о/о НОАС

Следуя методике примера 3, но используя индивидуально диметилформамид, метанол, тетраметилмочевину вместо диметилсульфоксида получены те же самые свободнотекучие кристаллы соли. Также следуя методике при:мера 3, но используя индивидуально метилпро пил кетон, диэтило вый афир, хлороформ:,, дихлорметан, бути ронитрил вместо а цетокитрила получены те же самые свободнотекучие кристаллы соли.

Пример 4. Свободнотекучая кристалличе ская трис-(оксиметил)-аминометановая соль.

Трис-(оксиметил)-аминометан (48,4 мг) добавляют с перемешиванием к раствору PGEq (140,8 мг) в 0,8 мл диметилформамида. По384228

20 00H

Н QH

/н OH, Н0 где Х=О, Составитель М. Меркулова

Редактор А. Герасимова Техред Е. Борисова Корректор Л. Новожилова

Заказ 2642/IO Изд. № 1676 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 степенно к полученному раствору с перемешиванием добавляют 150 мл ацетонитрила при 25 С. Смесь выдерживают при 25 С в течение 24 час под азотом. Образующиеся кристаллы отделяют, промывают, сушат,как описано в примере3. Получают 50мг трис-(оксиметил) -аминометановой соли PGE> в кристаллической форме; т.,пл. 94,2 — 95 С.

Следуя методике примера 4, но используя сульфалан .вместо диметилформамида, полу- 10 чают те же самые кристаллы соли.

Предмет изобретения

1. Способ получения кристаллических трис(оксиметил) -аминометановых солей проста- 15 гландинов РСтЕ2 или РОРз„отличающийся тем, что,раствор простагландина общей формулы

Х в полярном растворителе подвергают взаимодействию с,раствором трис- (оксиметил) -аминометаиа .в воде или полярном органическом растворителе при температуре от — 20 до

+85 С с последующим выделением целевого ,продукта, известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, использования раствора трис-(оксиметил)-аминометана в полярном органическом растворителе процесс ведут при добавлении менее полярного, растворителя, например ацетонитрила.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае использования раствора трис(оксиметил) -аминометана .в полярном органическом растворителе процесс ведут при температуре от — 20 до +40 С.

4 Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс ведут при использовании эквивалентных количеств раствора простагландина и трис- (оксиметил) -аминометана.