Способ получения 5 -бром-6 -фтор-прегнен16-ол-3 -она -20 или его 3-эфиров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ пп 412761

Союз Советских

Социалистических

Ресаублик (61) Зависимое от авт. свидетельстза (22) Заявлено 16.03.72 (21) !760393/23-4 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

Дата опубликования описания 01.08.75 (51) М. Кл. С 07с 169/30

Государственный комитет

Совета Министров СССР йо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (7i) Заявитель

Г. С. Гриненко, Н. В. Самсонова и Г. С. Хейфиц

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5а-БРОМ-6р-ФТОР- ", П Р Е Г Н Е Н-16-ОЛ-3Р-О НА-20 !

Изобретение относится к способу получения новых бромфторированных стероидов прегнанового ряда, а именно 5а-бром-бр-фтор-прегнен-16-ол-3Р-она-20 или его ацетата, используемых в синтезе высокоактивных фторированных гестагенов и кортикостероидов.

Известен способ получения 6-фтор-Л"-стероидов, заключающийся в том, что фторирование Л -двойной связи проводят после предварительной защиты Л"-двойной связи и последующей ее регенерации, что усложняет процесс введения фтора к углеродному атому

С вЂ” 6 в соединения, содержащие Л"-20-кетогруппировку.

Однако бромфторирование и дегидропрегненолона или его ацетата ранее не проводилось.

Предлагаемый способ получения 5а-бромбр-фторпрегнен-16-ол-3Р-она-20 или его ацетата позволяет проводить бромфторирование

Л -двойной связи Л "-дегидропрегненолона без предварительной защиты Л"-двойной связи.

Способ получения 5а-бром-6Р-фторпрегнен16-ол-3Р-она-20 или его 3-эфиров заключается в том, что Л "-дегидропрегненолон или его

3-ацетат бромфторируют по Л -двойной связи с помощью эквимолекулярного количества дибромантина и концентрированной фтористоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Сущность предлагаемого метода заключается в том, что в разработанных условиях при действии концентрированной фтористоводородной кислоты (70% ) и эквимолекулярного количества дибромдиметилгидантоина в растворе хлористого метилена преимущественно от — 50 до — 40 С реакция протекает строго избирательно,по Л -двойной связи и заканчивается через 30 — 40 мин. При этом не наблю-!

О даются побочные реакции: присоединение брома и фтора по Л"-двойной связи, а также образования Л ""-прегнадиенов; о чем свидетельствуют данные УФ- и ЯМР-спектров элементарного анализа. Так, технический продукт !

5 реакции, выделенный с количественным выходом, имеет в УФ-спектре максимум поглощения при 240 нм и Е 9300, характерный для

Л"-20-кетогруппировки, аналитический образец имеет при 240 нм Е 9800. Таким образом, 20 по величине коэффициента молекулярной экстинкции технический продукт представляет собой вещество 93%-ной чистоты.

Проведение прямого бромфторирования де25 гидропрегненолона открывает новые перспективы в синтезе фторированных стероидов и позволяет значительно упростить технологию получения синалара.

Примеры иллюстрируют осуществление

30 предлагаемого способа.

412761

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред О. Гуменюк

Корректоры: В. Петрова и О. Данишева

Редактор О. Стенина

Заказ 1666/1 Изд. № 388 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

При мер 1. К суспензии 14,9 г дегидропрегненолона в 149 мл хлористого метилена, охлажденного до — 45 С, прибавляют при перемешивании 14 мл 70%-ного водного раствора фтористого водорода и 7,45 r 1,3-дибром-5,5диметилгидантоина. Через 40 мин реакционную массу нейтрализуют водным раствором аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, обрабатывают 1 г активированного угля и фильтруют. После отгонки хлористого метилена в вакууме получают 19,5r 5а-бром-6Р-фторпрегнен-lб-ол-Зр-она-20, Яу 0,74 (Silufol, гексан — этилацетат 1: 1, на хромотограмме отсутствует пятно исходного с Я1 0,53 (УФ-спектр:

Хма 240 нм, Е 9100 (в спирте).

Найдено, : Br 20,64.

Сз НзоОзВгР.

Вычислено, о/о, Br 19,33.

После кристаллизации из ацетона и метанола аналитический образец имеет т. пл. 177—

180 С в разложением, (а)р — 43,5 (1 в хлороформе), Хма 240 нм Е 9800, ИК-спектр (см — ): 3470 (ОН), 1650 (СОС=С), 1580 (С=С) 1455, 1375, 1235, 1065, 1040, 1010, 575.

Спектр ЯМР (СЭС1з, бм.д,): 0,86 (18 — СНз), 1,24 119 н у = 3,5 гц (дублет 19 — СНз); 2,23 (СОСНз); 4,32 (3 — Н); 4,54 и 5,04. 1ер н=

=49 гц (6 — Н) 6,66 (16 — Н).

Найдено, : С 61,11; Н 7,17; Br 19,17.

C»H3oO2ÂrF.

Вычислено, /о. С 61,61; Н 7,32; Br 19,33.

П р и м ер 2. К раствору 3 r ацетата дигидропрегненолона в 30 мл хлористого метилена, охлажденному до — 40 С, прибавляют 2,8 мл

70%-ной фтористоводородной кислоты и 1,5 г дибромантина. Через 30 мин реакционную массу обрабатывают,;как описано в примере 1. После отгонки растворителя и;кристаллизации остатка из метилового спирта получают 1,72 r ацетата 5а-бром-6Р-фторпрегнен16-ол-ЗР-она-20, с т. пл. 183 — 185 С, (и)п — 47,6 (0,5% в хлороформе); аймаке 240 нм Е 9900;

ИК-спектр (см ): 1740, 1660, 1578, 1230, 1025.

Спектр ЯМР (СРС1з, бм,д,): 0,88 (18 — СНз);

1,28 У зн у=3,5 гц (дублет 19 — СНз); 2,01

15 (ОСОСНз); 223 (СОСНз), 476 и 525, Уен — y=49 гц (6 — Н) 5,25 (3 — Н); 6,88 (16 — Н).

Найдено, /о. С 61,30; Н 7,29; Br 17,20.

СззНззОз В г1=.

20 Вычислено, /о . С 60,66; Н 7,09; Br 17,55.

Способ получения 5а-бром-6Р-фторпрегнен25 16-ол-ЗР-она-20 или его Ç-эфиров, о т л и ч а юшийся тем, что Л "-дегидропрегненолон или

его 3-ацетат бромфторируют по Л -двойной связи с помощью эквимолекулярного количества дибромантина и концентрированной фто30 ристоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.