Способ получения оптически активныхили рацемических кислот или их эфиров15-алкил-простагландинов f

 

t i) 416939

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз советских

Социалистических

Республик

IC ПАТЕНТУ (61) Завнсимьш от патента (22) Заявлено 04.05.71 (21) 1654254/23-4 (51) М. Кл. С 07с 61/32

С 07с 69/74 (32) Приоритет 04.05.70 (31) 34518 (ЗЗ) США

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Il0 делам изобретении и открытий

Опубликовано 25.02.74. Бюллетень 1О 7

Дата опубликования описания 26.08.74 (53) УДК 547.514.481.26. .07.547.514.481. .07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Гордон Леонард Банди (США) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ

15-АЛКИЛ-ПРОСТАГЛАНДИНОВ F

0 е — С вЂ” OII

CH2 — СН

1!

СН, — — (CI< ) — С вЂ” 0К, х — с — Сн.— 7 — сн — сн, б .

Он

НО

Изобретение относится к получению новых аналогов простагландинов F(PQF) с метильным или этильным заместителем в положении

С-15, а именно оптически активных или рацемических кислот или их эфиров, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Аналоги простагландинов F(PgF) являются производными простановой кислоты, которая имеет следующее расположение атомов и 10 структуру:

Прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигу- 20 рации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.

Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в р-конфигурации, т. е. над плоскостью цикло- 25 пентанового кольца.

Известен способ получения кислот или эфиров, незамещенных в положении С-15, простагландина F общей формулы (11) где Х вЂ” СН вЂ” С14 или транс — CH=CH —;

Y u Z — СН СН2 — или Х вЂ” транс — СН=

=СН вЂ”;

Y — цис — CH=CH —;

Z — СНСН вЂ”, цис — CH=CH —;

R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что оптически активные или рацемические простагландины E подвергают восстановлению.

Простагландины Р (Р о Г), полученные цо предлагаемому способу. имеют формулу (III) 416939 — с — — с—

Л

К OH В„OH или зеркальное отобра>кение, где Х вЂ” транс — СН=СН вЂ” или — СН— — С14, à Y и 2 — СН вЂ” СН вЂ” или X — транс— — СН=СН вЂ”;

Y — цис — CH= — CH —;

Z — CH) — СН вЂ”, quc-С Н = С H —;

R — метил или этил;

Я! — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода; указывает на характер присоединения группы ОН к кольцу в и- или р-конфигурации. Полученные 15-этил- или 15-метил-простагландины, имеющие третичную гидроксильную группу при С-15, т. е. атомную группировку обладают более высокой фармакологической активностью, поэтому для получения значительного эффекта необходимо дозы простагландина намного меньшие, чем принятые для лекарств этого типа.

Предложенный способ получения соединений формулы (111) заключается в том, что оптически активные или рацсмические соединения, соответствующие формуле (IV) 0

II

СН2 Y (СН ), C — ОЯ х — с — сн,, — z— - сн — сн-!!

0 или ее зеркальному отображению, где Х, Y, Z имеют указанные значения;

А — алкил с 1 — 4 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фецил, фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора или хлора или алкилом с числом атомов углерода 1 — 4;

R3 — алкил с числом атомов углерода 1 — 8 или Si — lAlq, указывает на характер присоединения гр> ппы lA 3 S! О к кольцу В (х или P-Koll фигур ации, подвергают взаимодействию с соединением формулы R i !gX, где X — хлор, бром, иод, с последующим гидролизом полученных при этом соединений и выделением целевого продукта известными способами.

Согласно данному способу, для получения исходного соединения формулы (I V) применяют кислоту или эфир простагландина

F (PgF), незамещенного в положении С-15, т. е. соединения согласно формуле (III), где

К вЂ” водород, которые окисляют 2,3-дихлор5,6-дициан-1,4-бензохиноном, активированным двуокисью марганца или перекисью никеля.

Полученные при этом 15-оксо-кислоты или эфиры превращают в силановые производные с применением известных способов и силилирующих агентов.

Вследс!вие этого обе гидроксильные группы (PgF) превращаются в группы — Π— Si— — (А) з, причем для достижения этого используется достаточное количество силилиру!ощего агента.

Ес. !!! I)c с!г!!ру!Оп!и м !« ill LLTÂoì >!Вл!1е! ся 1 ооксокислоты, го излишек силилирующего агенты и увеличение времени обработки также превращает группу — СООН в СОΠ— Si— — (А) 3.

Дисилированцые или трисилированные промежуточные продукты подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы R>MgX в известных условиях.

Последующий гидролиз полученных при этом продуктов также проводится известным способом в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, для получения однородной гидролизной реакционной смеси.

Температура реакции определяет время, необходимое для гидролиза. При 25"C гидролиз обычно заканчивае"ся через 2 †час, причем предпочтительно проводить его в атмосфере инертного газа.

Находящиеся в смеси изомеры 15-S- и 15R-конфигурации отделяются от побочных продуктов и друг oi друга хроматографией на силикагеле.

По предложенному способу полученные кисло!ы 15-э-ил- или 15-метил-простагландинов

F могут быть переведены в желательные соли известным способом.

По данному способу полученные кислоты

15-этил- пли 15-метил-прос!агландинов F переведены путем окисления подкисленной хромовой кислотой в ацетоне при — 10 до — 50 С в кислоты или эфиры 15-метил- или 15-этилпростагландина E (PgE).

Пример 1. 15-Оксо-PgFr;. 463 мг 2,3-дихлор-5,6-дициапо-1,4-бензохинона добавляют к

600 мг раствора PgF!. в 30 мл диоксана.

Смесь в течении 24 час перемешивают под азотом при 50 С, охлаждают и фильтруют.

Отфильтрованныи твердый остаток промывают дихлорэтаном, выпаривают объединенные фильтраты и промывают под уменьшенным давлением, получая 650 мг твердого остатка, который после хроматографируют через 150 r силикагеля, элюируя его 50 /О-ным этилацетатом в Скеллизольве В (смесь изомерных гексанов). После выпаривания элюата получили

545 мг 15-оксо-PgF!., имелись полосы поглощения его по спектру при 3400, 2660, 1700, 1660, 1620, 1460, 1410, 1375, 1285, 1250, 1185, 1120, 1070 и 980 с: - .

Пример 2. 15-0:со-PbFip 1,0 г 2,3-дихлор5,6-дициан-1,4-бензохпнона добавляют к раствору 1,3 r РдГ!р в 80 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 24 час при 50 С под азотом, охлаждают при 20 и фильтруют.

Отфильтрованпыи твердый осадок промывают дихлорэтаном. Фильтраты объединяют, упаривают под уменьшенным давлением, получая

1,6 r твердого остатка, который хроматографпруют через 400 г силикагеля, используя для

416939

65 эл1оирования 750/О -ный раствор этилацетата в Скеллизольве В. После упарива 1ия элюата получают 1,15 г 15-оксо-PgF«„,. ИК-спектр имеет полосы поглощения при 3380, 2660, 1720, 1705, 1665, 1630, 1460, 1405, 1370, 1325, 1285, 1235, 1190, 1080, 1040 и 980 см- .

Пример 3. 15-Оксо-PgF2,. Следующей процедурой после проделанных в соответствии с примером 1, Рр).= 2. окисляется в 15-оксоР1-.Г2., ViK-спектр поглощения имеет полосы при 3400, 2660, 1705, 1660, 1625, 1405, 1375, 1320, 1290, 1245, 1215 †11, 1115, 1075, 1050 и 980 см — .

П ример 4. 15-Оксо-PgF2 . Полученный в соответствии с методом примера 1 Р Р2- окисляют в 15-оксо-РдР2;. ИК-спектр поглощения имеет полосы при 3380, 3010, 2650, 1705, 1655, 1625, 1320, 1295, 1245 †12, 1190 †10, 1040 и 980 см

Пример 5. 15-Оксо-PgFa, РдРз„полученный в соответствии с методом примера 1, окисляют в 15-оксо-РдГз

Пример 6. !5-Оксо-РдРзз. Полученный в соответствии методом примера 1 PgF3» окисля1от в 15-Оксо-РgFз»

В соответствии с примером 1 метиловый, этиловый, трет-бутиловый, 2-этилгексиловый эфиры, P gFI<> P gFIj3> PgF2n» P gF2.,» P gF33 каждый в отдельности окисляют в соответствующее 15-оксо-производное.

В соответствии с примером 1 рацемические формы, PgF!g» PpFI), РЯ72ч» РЯГ2з РЯРзя

РдРз» и их метиловые, этиловые, трстоутиловые и 2-этилгексановые эфиры при окислении каждого в отдельности или в виде рацсмической смеси образует 15-оксо-соединения.

Пример 7. Дигидро-15-оксо-PgFI,... Дигидро-РдР1„окисляют в дигидро-15-оксо-PgFI, в присутствии энзима из свиного легкого — 15гидроксипростагландин дети рогеназы

В соответствии с методикой примера 7, дигидро-РдР1З окисляется в дигидро-15-оксоPgFI;.

В соответствии с методикой примера 7, метиловый, этиловый, третбутиловый и 2-этилгексиловый эфиры дигидро-PgFI, и дигидроPgFI; окисляются каждый в отдельности в соответствующие 15-оксо-соединения.

В соответствии с примером 7. рацемат дигидро-Р(Р1:, дигидро-PgFI; и их метиловый, этиловый, третбутиловыи и 2-этплгексиловый эфиры Окисляются в соответствующие !5-оксосоединения.

Пример 8. Трис-(триметилсилил) -производное 15-оксо-PgFI,. Смесь 11 мл гексаметилдисимилазона и 2,2 мл тпиметилхлорсилаIIa прибавлгпот к раствору 545 мг 15-оксоРгГ1, в 55 мл 1етрагидрофурапа. Эту снес ° персмешива1от в тече. ие 16 час прп 25 С по азотом. а затем фи.зьтруют. ФИ.1ьтра г выпар 1ваю! Иод пош1женным даглением.

К остатку -1ооавляют 50 i л ксилола и смесь выпаривают при 60 под пониженнь1.1 давле".чем. Такое дооавленпе ксилола и выпаривание проводят двазкды, Готовый остаток пред5

50 ставляет собой трис- (триметнлсилил) -произво,.нсе 15-оксо-PgFI-,; ИК-спектр имеет полосы при 1365, !?50 н 1180 см

П р и M е р 9. Трис-(1риметнлсилил)-производное 15-оксо-PgFI-,. В соответствии с !IpIIмером 8, 15-оксо-PgFI- превращается в трис(триметплсилпл) -производное. ИК-спектр имеет полосы при 1725, 1680, 1635, 1375, 1250, 1180, 1065, 980, 840 и 750 см — .

П р и м с р 10. Трис-(триметилсилил)-производное 15-оксо-PgF2:. В соответствии с примером 8, 15-оксо-PgF2, превращают в трис(триметилсилил) -производное. ИК-спектр имеет полосы при 1725, 1680, 1635, 125Р, 845 см

П р и и е р 11, Трис- (триметилсилил) -производное 15-оксо-РдГ2» В соответствии с примером 8, 15-оксо-PgF2; переводят в трис-(триметилсилил) -производное. ИК-спектр имеет полосы 1725, 1680, 1635, 1250 и 865 см — .

Пример 12. Трис- (триметилсилил)-производное 15-оксо-РдРз,. В соответствии с примером 8, 15-оксо-РдРзз превращают в трис(триметилсилил) -производное.

Пример 13. Трис- (триметилсилил) -производное 15-оксо-РдРз, В соответствии с примером 8, 15-оксо-РдРзз превращают в трис(триметилсилил) -производное.

П р и M c р 14. Трис-(триметилсилил)-производное дигидро-15-оксо-РО1 1,. В соответствии с примером 8, дигидро-15-оксо-PgFI. переводят в трис- (триметилсилил) -производное.

Пример 14а. Трис-(триметилсилил)-произво зное дигидро-15-оксо-Ро Р1з. В соответствии с примером 8, дигндро-15-оксо-РдР1з npei pBUIBIoT в трис- (триметилсилил) -производное.

В соответствии с примером 8, метиловый, э. иловый, третбутиловый, 2-этилгексиловый эфиоы 15-оксо-PpFI-., 15-оксо-РдГ12,, 15-оксоРрF2, 15-ОКСО-Р Г2з, 15-Оксо-РgFa„15-ОксоРдГз, дигидро-15-оксо-P gFI и дигидро-15-оксо-РаГ1з каждый в отдельности переводят в соответствующее бис- (триметилсилил) -производное.

В соответствии с примером 8, рацематы 15оксо-P gFI„! 5-оксо-P gFI., 15-оксо-P p F 2:, 15оксо-P gF;,, 15-оксо-РдГз-,, 15-оксо-Роуз.-, дигидро-!5-оксо-PgFI, дигндро-15-оксо-PgFI1 и метиловы1», этиловы11, третбутиловый и 2-этилгекспловый эйиры каждого из них переводят в триметилсилил-производные, кислоты в трис-производные, а эфиры — в бис-произвотные.

В соответствии с при.:1ером 8, но используя подходящп ; реагснт вместо гексаметилдисилазапа и трп.1етплхлорс11лана, получают трис(трис!1енилciiлил) - и трис- (триоензилсилил)производные =-Сксо-РГ1„15-оксо-PgF!;, 15оксо-Р1Р2, 15-OI .co-P gF2», 15-оксо-Р(.Гз,, 15оксо -Р р 1- зз», дигидрс -15-оксо-Р gF I., дигидро15-о ;СО-PqFI-, и рапематы кажзой из этих кислот, а т"..I :êc:;..с-триметилсплил и бис-(трнбензилсплил) -произво.. ые соответствующих ме;иловых, эт1ловых -петбугнловых, ?-этил1

416939

10 гексиловых эфиров каждой из этих оптически активных и рацемических кислот.

П р и м ер 15. 15-Метил-PgF!„и 15-метил15-(R)-PgF!, 0,55 мл тримолярного эфирного раствора метилмагнийбромида прибавляют при перемешивании к раствору 850 мг трис(триметилсилил) -производного 15-оксо-PgF!, в 25 мл диэтилового эфира при 25 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин при 25 С, после чего добавляют 0,2 мл раствора метилмагнийбромида и продолжают перемешивание еще 30 мин.

Реакционную смесь вливают в 75 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при 0 С. После нескольких минут перемешивания смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания диэтилового эфира получается желтое масло (910 мг), которое растворяют в 45 мл этанола. Этот раствор разбавляют 30 мл воды и смесь перемешивают в течение 4 час при 25 С. Этанол из раствора упаривают под уменьшенным давлением, а водный остаток насыщают хлоридом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфато» натрия и упаривают под умен-шенным давлением, получая 640 мг смеси 15-метил-PgFt,„и

15-метил-15 (R)-PgF!.. ИК-спектры поглощают при 3280, 2600 и 1710 см

Смесь 15 метил-PgFt. и 15-метил-15(R)РдР1„растворяют в 50 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0 С. Избыток диазометана, растворенного в диэтиловом эфире, добавляют к раствору и смесь выдерживают в течение

5 мин при 0 С и 5 мин при 25 С. Раствор упаривают в токе азота, а остаток хроматографируют через 550 г нейтрального силикагеля, используя в качестве элюата 75%-ный этилацетат в Скеллизольве В. После упаривания элюироваппых фракций получают 127 мг метилового эфира 15-метил-15(R)-PgF!,, 150 мг смеси метиловых эфиров 15-метил-15(R)-PgFi, и

15-метил-PgF!, и 228 мг метилового эфира 15метил-РрР,. Последний кристаллизуется при стоянии с т. пл, 72 — 75 С, массовый спектр имеет пики при 366, 348, 317, 313 и 294.

Водный раствор гидроокиси калия (45%, 0,9 мл) добавляют в атмосфере азота к раствору мстилnnnt о эфира 15-метил-РдГ1, (228»t ) в смеси 6,8 мл метанола и 2,2 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при 25 С и разбавляют несколькими обт-.емами воды. Водный раствор экстрагир ют этиларетатом, подкисляют 3 н. соляной кислотой, насыщают хлоридом натрия и снова повторякл экстракцию этилацетатом. Последний этилацетатный экстракт присоединяют, промывают водой и насыщенным раствором х: о11ида натрия, высушивают оезводным сульфато» натрия и упарнвают под умень псцным давлением. Кристаллический остаток пе15

65 рекристаллизовывают из смеси этилацетата и

Скеллизальва В и получают 15-метил-PgFt„c т. пл. 81 — 83 . ИКспектр имеет полосы поглощения при 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 и 915 см

ЯМР-спектр имеет при 5,5 и 4,4 — 3,6 (мультиплет) б; масс-спектр имеет пики при 643, 587 и 568.

В соответствии с описанной процедурой метиловый эфир 15-мстил-15(R) -PgF!,„омыляют в 15-метил-15 (R) -P gF t;.. ИК-спектр имеет полосы поглощения при 3380, 2650, 1710, 1460, 1410, 1375, 1275 †12, 1125, 1075, 1040 и

975 см — . ЯМР-спектр в диметилформамиде имеет спектры при 5,50 и 4,40 — 4,30 (мультиплет); масс-спектры имеют максимумы при

352, 334, 316 и 263.

Пример 16. 15-Метил-PgF» и 15-метил15(R)-PgFt . 0,67 мл 3 М эфирного раствора метилмагнийбромида прибавляют при перемешивании к раствору 910 мг трис-(триметилоилил)-производного 15-оксо-PgFi-; в 25 мл диэтилового эфира при 25 С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 25 С, после чего прибавляют 0,3 мл раствора метилмагнийбромида и продолжают перемешивание 15 мин.

Реакционную смесь смешивают со льдом и прибавляют 75 мл насыщенного водното раствора хлорида аммония. После нескольких минут перемешивания смесь повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают безводным сульфатом натрия. После упаривания эфира под уменьшенным давлением получают окрашенное вязкое масло, которое растворяют в 30 мл этанола. Этот раствор разбавляют 20 мл воды и перемешивают в течение 3 час при 25 С. Этанол выпаривают под уменьшенным давлением, а водный раствор разбавляют равным объемом насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом.

Объединенный экстракт промывают насыщепным водным раствором хлорида натрия, сушат оезводным сульфатом натри и гыпаривают под уменьшенным давлением, по учая

700 мг кристаллической смеси 15-мстил-PgFt и 15-метил-15(R) -РдГ . После трехкратной перекристаллизации этой смеси из этнлацетата, содержащего сле лы метанола, получают

15-метил-PgFt с т. пл. 164 — 164,5 . ИК-спектр имеет полосы при 3250, 3160, 2700. 1710, !330, 1315, 1305, 1085, 1035 и 970 см †. ЯМР-спектр в диметилформалиде имеет пики ппи 5,53 (дублет), 5,10 — 3,6 (мультиплет) и 1,2 (син лет); масс-спектр имеет пики при 370, 352 и 334.

15-Метил-15 (R) -РдРтз получают перекристаллизацией маточника.

Пример 17. 15-Метил-РдР2, и 15-метил1 5 (R ) Р д 2с.

В соответствии с примером 15, 500 мг трис(триметилсилил) -производного 15-оксо-P gF2-, переводят сначала в смесь 15-метил-РдГг. и

15-метил-15 (R) -PgF2;, п затем в смесь соответствующих метиловых эфиров, 520 мг смеси метиловых эфиров хроматографируют через 500 г нейтрального силикагеля, элюируя последовательно 2 л 20 /о-ного, 6 л 40,(о-ного и 8 л 50О/о-ного этилацетата в Скеллизольве

В. Соответственно отбирают определенные порции элюата из колонны.

Элюирование ведут 4 л 50 /о -ного и 4 л

60 /о-ного этилацетата в Скеллизольве В, а затем 4 л 75 /о-ного этилацетата, отбирая 500 мл фракции. Затем продолжают элюирование 5 л

75 /о-ного этилацетата и 6 л 100 /о-ного, отбирая 200 мл фракции. Фракции элюата 29 — 35 собирают вместе и упаривают, получая 109 мг

15-метил-15 (R) -Рд1,", метилового эфира.

Фракции элюата 39 — 67 собирают вместе и выпаривают, получая 155 мг 15-метил-РдР, метилового эфира.

В соответствии с опытом 15, метнловый эфир 15-метил-PgFz„омыляют, получая 15метил-PgFz., ИК-спектр имеет полосы при

3260, 2600, 1710, 1365, 1235, 1040 и 970 см †.

ЯМР-спектр в дейтерохлороформе имеет пики при 5,82, 5,65 — 5,15 (мультиплет) и 4,2 — 3,8 б; масс-спектр имеет максимумы при 360, 332, 311.

В соответствии с примером 15, метиловый эфир 15-метил-15 (К) -PgFg, омыляют в 15метил-15 (R) -P gFg,. ИК-спектр 3260, 2600, 1710, 1235, 1040, 970 см . ЯМР-спектр в дейтерохлороформе имеет пики при 6,15 (синглет); 4,20 — 3,8 (мультиплет) и 0,9 (триплет).

Пример 18. 15-Метил-РдР и 15-метил15 (R) -РЯГ2з.

В соответствии с примером 15, 5,1 г трис(метилсилил) -производного 15-оксо-PgFz; взаимодействуют с 8 мл 3 М раствора метилмагний бромида в диэтиловом эфире. Полученный продукт гидролизуют, образуя 4,37 г смеси

15-метил-PgFg:, и 15-метил-15 (R)-РдГ -, в воде темного масла. Кристаллизацией нз смеси метанола и этилацетата и перекристаллизацией полученных кристаллов из смеси тех же растворителей получают 15-метил-PgF ;, с т. пл. 134 — 134,5 С. ИК-спектр имеет полосы поглощения при 3250, 3180, 2720, 1710, 1345, 1305, 1235, 1085, 1050, 970 и 920 см-, ЯМРспектр в диметилсульфоксиде имеет пики при

5,46 (дублет); 5,0 — 4,0 и 3,3 (мультиплет) 6; масс-спектр имеет пики при 368, 350, 332, 313, 297, 378 и 205.

15-Метил-15(R) -PgFzp получают из маточника после кристаллизации и перекристаллизации 15-метил-P gFg;..

П р и и ер 19. 15-Метил-PgFa, и 15-метил15{R! -Рр Гз .

В соответствии с примером 15, трис-{тримстилсилнл)-производное 15-оксо-РдРз обраоаTbIBBIoT метилмагнийбромидом. Прсдукт гпдролизуют, получая смесь 15-метил-РрГз: и 1мезил-15(R)-PgFз.... Эту смесь преврашают в смеси соответствующих метиловых эфиров, которые разделяют хроматографически н Омы10

15 го

Зо

В соответсзвнн с примером !5, ттc-(фенилсилпл) - и -one- (трнбензнлснлил) -производные

15-оксо-PgF> . 5-оксо-PgF>., 15-оксо-PgFz„

l 55- оксо-РОГ:, 15-оксо-РОГ в, 15-оксо-P g Fa;;, п "n тр0-1)-оксо-1э Гi., и !игндpo-15-ОксоРдГ -, и нх рапематы каждой onïèåñêè акляют, получая 15-метил-PgFa, и 15-метил-15(R)-PgFa-.. Смесь кислот можно приготовить в соответствии с примером 16.

Пример 20. 15-Метил-PgFa; и 15-метил15(R) -РЯГз1.

В соответствии с примером 15, трас-триметилсилил)-производное 15-оксо-Рд).=зз взаимодействует с метилмагнийбромидом, Полученный продукт гидролизуют, получая смесь 15метил-PgFa и 15-метил-15(R) -PgF3;, Эту смесь превращают в смесь соответствующих метиловых эфиров, которые разделяют хроматографически и омыляют в соответствии с примером 15. Смесь кислот выделяют как описано в примере 16.

П р и и е р 21. Дигидро-15-метил-PgFq, и дигидро-15-метил-15 (R) -Рд).=,.

В соответствии с примером 15, трис-триметилсилил-производное днгпдро-15-оксо-PgFi„ обрабатывают метнлмагнпйбромидом. Полученный продукт гидролизуют, образуя смесь дигидро-15-метил-PgFi, и дигндро-15-метил15 (R) -P gF I,. Эту смесь преврашают в смесь соответствующих метиловых эфиров, которую разделяют хроматографически и омыляют в соответствии с примером 15. Смесь кислот выделяют в соответствии с примером 16.

Пример 22. Дпгидро-15-метил-РОРр и днгидро-15-метил- 5 (R) - P gF>;.

В соответствии с примером 15, трис-(триметилсилил)-производное дигидро-15-оксо-PgF>, обрабатывают метилмагнийбромидом. Полученное вешество гидролизуют, образуя смесь дигидро-15-метил-РgF>; н дигидро-15-метил15(R)-PgF>;. Эту смесь превращают в смесь соответствуюших метиловых эфиров, разделяют их хроматографически и омыляют в соответствии с примером 15.

Смесь кислот выделяют как описано в примере !6.

В соответствии с процедурой опыта 15, »етил, этил, третбутпл, 2-этилгексиловые эфиры бис- (триметилсилил) -производных 15-оксоPgF>„, 15-оксо-PgFI-,, 15-оксо-PgFg„15-оксоPgFzq) 15-оксо-РОГз,-, 15-оксо-Рд).= з, дигидро15-оксо-PgFi, и дпгидро-15-оксо-PgF> каждый в отдельности преврашают в соответствующие 15-метил- илн 15-метил-15(R)-эфиры.

В соответствии с примером 15, рацематы триметилсилиловых производных 15-оксоPgF>„15-оксо-РдР ;, 15-оксо-Р Р,, 15-оксоР Р :„15-оксо-PgFa„15-оксо-РдРзз, дигидро15-оксо-PgFi, днгидро-15-оксо-PgFi< н их метиловые, этиловые, третбутнловь е, 2-метплгексиловые эфиры, трис-производные кислот н бис-производные эфиров, преврашают в соответствующие 15-мстил- и 15-метил-15(R)-кис",oò илп эфир.

П 6939

65 тивпоп кислоты, я также бис- (трифснилсилил)- и бис-(трибензилсилил)-производны сответствующпх метиловых, этпловь х, трстбутпловых H 2-этплгексиловых эфиров кягждой из оптически активных кислот и и . л т и их рацематы превращ lloT в соответствуloLLLHc 15-метил- и

l5-метил-!5(!х)-кислоту или эфир.

В соответствии с примером !5, но используя этплмагцийбромид вместо метилмагнийброi IIII, трис- (триметилсилил) -, трис- (трифепилсилил) - и т ис-() - рис- (триоензилсилил) -производные

15-оксо-PgFI„!5-оксо-РдЕи, 15-оксо-PgFz„

15-оксо-Рпдг;, 15-оксо-PgFa;, 15-оксо-PgFa-;, дигидро-15-оксо-РgFI„, дигидро-15-оксо-PgFlq активноп и рацематы каждой из оптически а Г кислот, я также бис- (тримстплсилил) -. биспроизводные метилового. этилового б

H 2-3THJII! I

-этил-15 (R) -кислоту или эфир.

Пример 23. 15-Мегил-PgE;.

Раствор 95 мг 15-метил-PgF; в 40 мл ацетоиа охлаждают до — 10 С. Реагент Джонса р р 21 г хромового ангидрича (0,1 мл) acTI o a

0 мл во ы !7

0 д, 7 мл концентрированной серной

) кислоты, и е Вя р д рительно охлажденного до

ОС об ны. После вы е

О, д авляют при энергичном пе е, мин методом тонкослойной хроматографии показано, что реакция прош, О / ( ла на рО/о (силикагель — уксусная кислота: метанол: хлороформ =5: 5: 90) . После добавления еще

0,06 мл реактива Джр ° а Дж:-нся в охлажденную — 10 С. Затем хол смесь перемешивают с це ",, течени 5 — атем холодн. и изопропиловый спирт (! мл) оба с м8си ..) д вл лот к холодной реакци . После 5-миг: вы ер:кки смесь ф ру р з тонкии слой цеолита. Фильтрат ривают в вак г льтрат упавакууме, а остаток смешивают с поваренной насьгщенным водным раствором соли. Смесь повторно экстрагируют т этилацеэкстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлор р я, сушат над безводным сульфатом натОстаток хроматографируют на 20 r нейтральпользуя в качестве элюата ного силикагеля испо

50! -ный этилацетат в Скеллизольве В.

После упариваиия получают 29 мг 15-метилРдГ; масс-спектр имеет максимумы при 350

П о и;г е р 24. 5-Метил-P gE2.

Раствор 300 мг 15-метил-PgEàç в 100 мл я: стопа охлажда от до 3" П б

Л мл реагента Джонса при энергичном neIo» топкосло II!oi хроматографии (см. „рпмег 23) г х "

7г- ()/ . ) показано, что реакция проходи р дит с о. Дооавляют еще 0,1 мл реактива в течение общего времени 45 мин. Затем

;,оо lRляют 1 мл изопропилового с гирта в холод1 ую реакционную смесь и дают ей

12 нагреться;Io 0 С и фнлыру от через неолит.

Фильтрат упаривают прп уменьшенном давлении, а остаток растворяют в дихлорэтапе.

Рас1вор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сугпат безводным сульфато.,:: натрия и упаривают прп уменьшенном давлении. Каждые 50 мг остатка

«роматографировали (в тощ ом слое) плаг тинку 20+20 см (тол цпна слоя нейтралки»го силикагсля — 000 м км), пропуска» дважды через систему рас:ворителсй А-1Х.

Удаляют участки силикагеля, содержащие сухой продукт, объединяют и помещают в верхшою часть колонки из нейтрального силика геля, через колонку пропускаю г смесь

10/о-ного метанола с этилацетатом. При упаривании элюта получают 15-метил-PgEJ. ИКспектр поглощения имеет цикл при 3400, 2650, 1725, 1600, 1460, 1380, 1280, 1250, 1150, 1125 и 1075 см †. Масс-спектр имеет пики при 366, 348, 330 и 259.

Пример 25. 15-Метил-РдЕз, В соответствии с процедурой 24 15-метил-РдЕз, окисляют в 15-метил-PgE3.

Пример 26. Дигидро-15-метил-P gE I. В соответствии с примером 24 окисляют дигидро15-метил-PgFI в дигидро-15-метил-PgEI.

Пример 27. 15-Метил-15(R)-PgEI. В соответствии с примером 24, окисляют 15-MeTHë15(R) -РдРг- в 15-метил-15 (1х) -PgEI.

Пример 28. 15-Метил-15(R) -PgE2. В соответствии с примером 24, окисляют 15-метил15(R)-PgE zs в 15-метил-15(Я)-РдЕг.

Пример 29. 15-Метил-15 (R) -PgE;. В соответствии с примером 24, окисляют 15-метил-15(R) -РдЕзз в 15-метил-!5(R)-PgEs.

Пример 30. Дигидро-15(R) -PgEI. В соответствии с примером 24, окисляют дигидроl 5-метил-15 (К) -РдРп в дигидро-15-метил15(R) -PgEl.

В соответствии с примером 24, окисляют

15-метил-P gFI., 15-метил-15 (R) -P gF I„!5-метил-PgFa,, 15-метил-15(R) -PgF „15-метилРдЕз., 15-метил-15(R) -РдЕз., дигидро-15-ме. тил-P gFI, и дигидро-15-метил-15 (R) -P gF I. â соответствующие P gE-соединения.

В соответствии с примером 24, окисляют метиловый, этиловый, третбутиловый, 2-этилгексиловый эфиры 15-метил-PgFI„!5-метилPgFl>, 15-метил-! 5(R) -PgFI„!5-метил-15(R)PgFI;, 15-метил-PgFz,, 15-метил-РдЕгз, 15-метил-15(R) -РдЕг„!5(R) -PgFzp, 15метил-РдГз-„15-метил-РдРзз, 15-метил-15 (R)—

РдГз,, 15-метил-15 (К) -РдРзз, дигггдро-15-метил-РдР „дигидро-15-метил -Рр Е I дигидро15-метил-15(R) -PgFI,, дигидро-! 5-метил15(R) -PgFI;, в соответствггоший l.=-метилPgF- или 15-метил-15(R)-PgF-эфп;рьь

В соответствии с примером 24, рапематы

15-метил-PgFI» 15-метил-P gFI l 5-метил-15 (R) -P gFI „15-метил-15(R) -РдРг-, 15-метилРЯЕг, 15-метил-Ранг,„15-метил-15(R) -РрРг., 15-метил-15(R)-РдРгь 15-ме1ил-РдЕз, !5-метил-PgFa-,, 15-метил-15(К) -PgF3„15-метил15(R) -РдЕз;,, дигидро-15-метил-РдЕ „дигид41093!!

I!

СН вЂ” — (СН,), — C — uR

Ж)з- Si-0

Х вЂ” С вЂ” СН, — Z — СН. — СН !!

0 !! .СН,— Z -(Снз1, — С вЂ” 0R, 20

Х вЂ” С вЂ” СНа — Š— СН вЂ” СН бк а э

В 0Н

Составитель М. Меркулова

Редактор Н. Джарагетти Текред T. Миронова Корректор М. Леизерман

Заказ 1462/6 Изд. № 568 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ро-15-метил-15(К) -PgF „è метиловые, этиловые, третбутиловые и 2-этилгексиловые эфиры каждой из этих рацемических кислот окисляют в соответствующие рацематы 15-метил-PgE или 15-метил-15(R)-PgE-кислоты или эфиры.

В соответствии с примером 24, окисля|от 15этил-Рр Г1... 15-этил-Ро Гi;;, 15-этил-15 (К)—

1 р1 „15-этил-15(К)-РдЕ1», 15-этил-PgFz„15этил-РрГг,, 15-этил-15(R) -PgFz„, 15-этил-15 (R) -РдГг, 15-этил-РдГз„15-этил-РдРз-,, 15- 10 этил-15 (R) -PgFa., 15-этил-15 (R) -P gF3;, дигидро-15-этил-P gF<,.

Предмет изобретения

Способ получения оптически активных или 15 рацемических кислот или их эфиров 15-алкилпростагландинов F, соответствующих формуле или ее зеркальному отображению, где Х вЂ” СН вЂ” СНг — или транс — СН =

=C1 —, à Y u Z — СНг — СНг — или Х вЂ” 30 — транс — CH = CH —;

Y — цис — CH=CH —;

Z — СНг — СНг —, г1ис — СН=СН вЂ”; указывает на характер присоединения гпуппы OH к кольцу в а- или р-конфигура- 35 ции;

К- — а с ил!Iëè этил;

R> во ород или алкин с 1 — 4 атомами углерода; о т л и ч а и шийся телt, что оптически активные или рацемические соединения, соответствуя)и1и» Фо!зму 10 или ее зеркальному отображению, где Х, Y, Z имеют указанные значения;

А — алкил с 1 — 4 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора или хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода;

R3 — алкил с 1 — 8 атомами углерода или

Si — !А!з, указывает на характер присоединения группы (А)з — Sl — О к кольцу в а- или Р-кон. фигурации, подвергают взаимодействию с соединением формулы КгмдХ, где Х вЂ” хлор, бром, йод;

Кг — метил или этил, с последующим гидролизом полученных при этом соединений и выделением конечного дукта известными способами.