Патент ссср 403157

 

ОПИСАНИЕ 403)57

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 20.VI I.1971 (№ 1685171/23-4) М. Кл. С 07с 61/36

С 07с 61/32

Приоритет 21 VII.1970, ¹ 63694/70, Япония

Госудврственныи комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и аткоытий

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень Ле 42

Дата опубликования описания З.IV.1974

УДК 547.458.82(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Масаки Хаяси и Кацухико Кимура (Япония) Иностранная фирма

«ОНО Фармасьютикал КО., ЛТД» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕПТИЛОВОГО ЭФИРА м-ГОМОПРОСТАГЛАНДИHA е|

И1 (PH),P + СН (СН,),COOH (П) 15

ОН

ОН

Н, ->20

ОН

Н

С,О, -эг

1

ОТНР

НО

ОН

Изобретение относи|ся к способу получения нового простагландинового производного— гептилового эфира ||-гомопростагландипа еь являющегося физиологически активным соединением.

Известен способ получения метилового или этилового эфира 9р, 11а, 15-тригидроксипростаноата гидрированием 9-оксо-11а, 15-гидроксипрост-13-транс-еновой кислоты с последующим метилированием диазометаном или диазоэтаном.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают гептиловый эфир а-гомопростагландина е| в результате гидролиза

9 - оксо - 11а - 15а - дитетрагидропиранилоксии-гомо-13-транс-простеновой кислоты с последующей этерификацией диазогептаном, либо наоборот этерификацией с последующим гидролизом. Целевой гептиловый эфир со-гомопростагландина е| (или иначе гептиловый эфир а-гомо-РСОА|) выделяют известными приемами.

Гептиловый эфир а-гомо-Рбе| является новым соединением и имеет следующее строение

Гептиловый эфир 0)-гомо-PGc, можно получить по приведенным ниже реакциям

403157

О

COOH

ОН

АСОН+ Н,О

БО он в1гс7Нн (® со,, О л он+ н о

ОТНР

" /"

0ТНР Я) НО отНР

Я) 1Ч а, Н14

Гептиловый эфир а-гомо-P Gei.

Так, соединение I I I можно получить реакцией Виттига, взаимодействием 2-оксо-3-окси6-син(3 -(с) - тетрагидропиранилокси - 1-трансноненил) - 7 - антитетрагидропиранилокси-цисбицикло- (3,3,0) -октана (I) с 4-карбогидроксин-бутилидентрифенилфосфораном (11) .

Реакцию можно вести в соответствующем растворителе (предпочтительно в диметилсульфоксиде). цля завершения реакции целесообразно соединение II загружать с избытком против двойного молярного количества. Продукт III, содержащий двойную связь в иис-положении, образуется стереоспецифически.

Затем продукт III подвергают избирательному восстановлению и получают соединение IV.

Так, например, соединение IV можно получить избирательным восстановлением соединения

III при помощи 1 моль водорода над катализатором (5% Pd/Ñ).

Затем окисляют при помощи трехокиси хрома оксигруппу в положении С=9 соединения

IV и получают соединение V Исходя из которого можно любым из следующих способов получить целевой гептиловый эфир о-гомо-PGe<, т. е. соединение VIII. Так соединение V подвергают гидролизу в мягких условиях, например в водном растворе уксусной кислоты, и получают о-гомо-PGe> (VI), который этерифиi,èðóþò диазогептаном и получают целевое соединение VIII. Можно также соединение V сначала этерифицировать диазогептаном. Получают соединение VII, которое затем подвергают мягкому гидролизу (например, в водном растворе уксусной кислоты) и получают целевое соединение VIII, то есть соединение V можно подвергать гидролизу и этерификации в любом порядке и получать соединение X III.

Пример 1. а-Оксо-11п, 15и-дитетрагидропиранилокси-ж-гомо-5-цис, 13-транс-простадие30 t овая кислота (111).

Суспензию 494 мг гидрида натрия (50% чистоты) B 5 мл диметилсульфоксида нагревают до 75 С при перемешивании. После прекращенпя выделения газообразного водорода (приЗ5 мерно через 1 час) прекращают нагрев и реакционной смеси дают охладиться, Затем реакционная смесь вновь краснеет при добавлении

2,43 г 4 - карбогидрокси-и — бутилтрифенилфосфонийбромида в 5 мл диметилсульфоксида.

40 После 10 мин перемешивания вносят 1,015 г соединения 1 в 6 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают еще 2 час. Реакционную смесь затем выливают в 75 мл ледяной воды и экстрагируют смесью эфира и этилацетата для

45 удаления нейтральных и щелочных веществ.

Экстракт подкисляют насыщенным раствором щавелевой кислоты и вновь экстрагируют смесью пентана и эфира. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом нат50 рия и упаривают под вакуумом. 0,926 r остатка хроматографируют на колонке, состоящей из 20 г силикагеля, Соединение III элюируют системой циклогексан:этилацетат (4:1). Соединение 11 представляет собой светло-желтое

55 масло. Выход 883 мг. Rf при тонкослойном хроматографировании на силикагеле в системе метилепхлорид: метанол (19: 1) равен 0,31.

Инфракрасное поглощение 3450 см- (оксигруппы), 2980 см, 2850 см —, 2400 см — (карбо

60 ксильные группы) 1705 см — (карбоксильная группа), 1470 — 144 см — (тетрагидропираниловый эфир).

Пример 2. 9-а-Оксо- l la, 15а-дитетрагидропиранилоксп -в-гомо-13-транс — простеновая

65 кислота (IV).

403157

Суспендируют 49,8 мг 10%-ного палладия па угле в 25 мл метанола и через суспензию пропускают водород в течение 10 мин.

Затем вносят 410 мг соединения III в виде раствора в 5 мл метанола и продолжают пропускать водород с целью каталитического восстановления при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 1 час. Затем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом и получают

375 мг соединения IV в виде бесцветного маслянистого вещества. К части продукта приливают 0,1 н. соляной кислоты и смесь гидролизуют 2 мин при 75 С, затем гидролизованное соединение подвергают тонкослойной хроматографии на силикагеле, пропитанном азотнокислым серебром, используя верхний слой указанной ниже смеси растворителей в качестве проявителя (этилацетат: изооктан: уксусная кислота:вода= 100:30:20:100), Rf равен 0,5.

Р(исходного соединения П1 равен 0,4 при обработке аналогичным методом.

Пример 3. 9-Оксо-11а, 15а-дитетрагидропиранилокси-н-гомо-13-транс-простеновая кислота (V).

10,7 мл раствора трехокиси хрома, полученного растворением 1,6 r безводной трехокиси хрома, 7,72 г кристаллического сульфата марганца и 1,78 мл серной кислоты в воде с доведением объема раствора до 40 мл, приливают к раствору 330 мг соединения IV в 10,7 мл эфира. Смесь энергично перемешивают в течение 2,5 час при 0 — 5 С. Затем приливают

35 мл эфира и эфирный слой насыщают сульфатом натрия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли. Раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, получают соединение V в виде светло-желтого масла. Выход

320 мг, Rf при тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе метиленхлорид:метанол (20:1) равно 0,40, Rf исходного соединения IV равно 0,31.

Пример 4. н-Гомо-PGe< (VI).

К 320 мг соединения V приливают 9 мл

65%-ной уксусной кислоты и 0,9 мл тетрагидрофурана, реакционную смесь нагревают до

37 — 39 С и перемешивают в течение 6 час. Затем приливают 7 мл этанола и реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором хлористого патра, сушат над сульфатом натрия и вновь упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографированию в колонке из 7 r силикагеля о-ГомоРбвд элюируют смесью циклогексан:этилацетат (1:1). Получают 135 мг и-гомо-Рбе в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл.

109 С. При тонкослойном хроматографировании на пропитанном азотнокислым серебром силикагеле и использовании верхнего слоя системы растворителей этилацетат: уксусная кислота:изооктан: метанол: вола (110:10:10:

:15:100), Rf равен 0,56. ИК-спектр: 3400, 2950, 2850, 2400, 1740 и 1705 см — .

Пример 5. Гептиловый эфир а-гомо-PGe> (VI I I) .

При добавлении свежеприготовленного эфирного раствора диазогептана к 91,5 мг соединения \:1 происходит сильное пенообразовапие. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 30 мпн при комнатной температуре после прекращения пенообразования. По окончании реакции эфир и избыток диазогептана отгоняют под вакуумом. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь растворителей: циклогексан и этилацетат) и получают 101,5 мг гептилового эфира в-гомо-PGe> в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход

87,7%. В ИК-спектре имеются полосы поглощения 3400, 2950, 2850, 1735, 1710, 1450, 1180 и 975 см

Вычислено, %. С 72,06; Н 10,80.

С28Н5005.

Найдено, %: С 71,94; Н 10,89.

Пример 6. Гептиловый эфир 9-оксо-I ln15а - дитетрагидропирапилоксп - со - гомо - 13транс-простеповой кислоты (VII) .

Свежеприготовленный раствор с избытком диазогептана приливают к 102 мг соединения

V и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток счищают хроматографией на спликагеле в колонке, используя в качестве элюирующего растворителя систему циклогексан — этилацетат.

Целевой продукт элюируют смесью циклогексана и этилацетата (2:1). Получают 98 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества; ИК-поглощение при 2930, 2850, 1735, 1455, 1130 1020, 970 см — .

П р и it е р 7. Гептиловый эфир со-гомо-PGex (Ч111) .

К раствору 95 мг соединения VII в 0,3 мл тетрагидрофурапа приливают 3 мл 65%-ной уксусной кислоты, и смесь нагревают при 37—

39 С и перемешивании в течение 4 час в атмосфере азота. По окончании реакции приливают

5 мл этанола и реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографированнем на колонке спликагеля (система циклогексан — этилацетат), получают 49 мг гептилового эфира а-гомо-PGe> (VIII) в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход

70%; ИК-поглощение: 3400, 2950, 2850, 1735, 1710, 1450, 1180, 975 см .

Найдено, %: С 72,17; Н 10,84.

С.;Н; О;.

Вычислено, %. .С 72,06; Н 10,80.

Как указывалось, гептиловый эфир о-гомоРбе представляет собой бесцветное маслянистое вещество, оно растворпмо в спирте, ацетоне и эфире, но слабо растворимо в воде. Rf npu чонкослойном «роматографнровании равно

0,52.

403157 соон

О

10

НО

ОН

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред Т. Миронова Ко р ректо р М. Л ейзер м ан

Заказ 784/7 Изд. № 1038 Тираж 523 Подписное

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пластинка ТСХ: 254 (фирмы Мерк).

Проявитель — этилацетат: уксусная кислота:изооктан:вода (90:20:50:100).

Цветной реактив — фосфомолибдат.

Предмет изобретения

Способ получения гептилового эфира оз-гомопростагландина в> формулы: отличающийся тем, что 9-оксо-11п-15а-дитетрагидропиранилокси-со-гомо- И-транс - простеновую кислоту формулы подвергают гидролизу и этерификации B .любой последовательности и целевой продукт выделяют известными приемами.