Патент ссср 428596

 

@чтен-,-;,;., о и и Ёл - н- - и-в

428596

Союз Советских

Социалистических изоьеятения

К AATEHlV

Реснублни (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 26.07.68 (21) 1262629/1398990/23-4 (32) Приоритет (31) {51) М. Кл. С 07с 63/00

С 07д 5/42

С 070 63/20

С 076 27/56

Государственный комитет

Совета Министров СССР

А0 делам изобретений и открытий (33) Опубликовано 15.05.74. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 07.05.75 (53) УДК 547.581:547. .728.1:547. .735:547.752 (088.8) {72) Авторы изобретения

Иностранцы

Янош Зергени (Венгерская Народная Республика) и Эрнст Хабихт (Швейцария) (71) 3 аявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРО ЦИКЛ И Ч ЕСКИ Х

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1 2 сн, 6

R- C — СО

25

СН вЂ” А с

R- СН- СО

cooR

Изобретение относится к способу получения новых соединений — гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 у, X COOH где R — низший алкил; Х вЂ” атом кислорода, серы, ими»о- или метилиминогруппа; Y — атом водорода, фтора, хлора, брома или метил и

Z) и Z2 — атом водорода, фтора, хлора, брома, низшая алкил- или алкоксигруппа, или их солей, которые находят применение в качестве биологически активных веществ в производстве фармацевтических препаратов.

Способ основан на широко известных в органическом синтезе реакциях омыления аминок»слот и эфиров.

Предлагаемый способ получения соединен»й формулы 1 заключается в том, что соед»»ение формулы 11 где R, — низший алкил или бензил, R,, Х. У, Z, и Z2 имеют вышеуказанные значения и А— остаток вторичной ам»»огруппы, подвергают одновременному омыле»»ю эфирной группы и

5 отщеплению вторичной ам»»огруп<пы с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами. Омыление происходит, например, пр» непродолжительном»атревании данного соединения в водно-щелоч1о,ном растворе в присутствии неорганических оснований, таких как тидроокиси или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов. Исходные соединения формулы II мож.но .получать путем этерификации соответствующей ка рбоно вой кислоты низшими спиртами или бензиловым спиртом обычными приемами в мягких условиях, при которых не распадается вторичная ами»огруппа.

Указанные соединения можно также получать, исходя из»изшего алкплового или бе»зилового эфира соответствующей гетероциклической карбоновой кислоты, ацилироваиием по реакции Фриделя — Крафтса,в положение 5 хлорантидридом алифатической карбоновой кислоты.

Полученный таким образом 5-алканоилэфир при действии параформальдегида и вторичного амина переводят в соответствующее производное соединение Манниха.

428596

СН вЂ” A

R- СН- CO

П р и и е р. А. Рал чавля1от 7,2 г метилового эфира 3,6-димети.l-5-бутирилбензофуран-2-.карбсновой кислоты и 3,3 г гидрохлорида диметиламина. Полученный таким образом расплав перемешивают в течение 2 час при тем перапуре 140 С. Получающийся по истечении указанного пр межутка времени раоплав, представляющий собой сырой 3,6-диметил-5-(2диметиламинометплбутнрил) -бензофуран - 2карбоновой кислоты метиловый эфир-гидрохлорид кипятят с раствором, состоящим из

80 мл 1 н. раствора едкого натра и 80 мл этилового спирта в течение 10 мин с обратным холодильником, затем реакцио1шую смесь разбавляют 300 мл ледяной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Выпавший в результате подкисления концентрированной соляноп кислотой осадок отфильтровывают и .после высушивания в,вак ууме очищают посредством хроматографирования на силикагеле. Получают 3,6-диметил-5(2 — метиленбутирил) -бензофуран - 2-карбоновую кислоту, после перекристаллизации из смеси растворителей, состоящей нз бензола и геке а на, т.,пл. рави а 152 — 154 С.

Б. Применяющий:я в качестве исходного соединения метиловый эфир 3,6-диметил-5бутирилбензофуран-2-,карбоновой кислоты получают следующим образом.

10,4 г 3,6-диметил-5-бутирилбензофурап-2карбоновой кислоты вносят порциями в течение 30 мин в кипящую с|успензяю 7 г карбоната калия в 80 мл ацетона и одновременио к реакционной смеси прикапывают из,капельной воронки раствор 5 мл диметилсульфата в

30 мл ацетона; после чего реакционную смесь продолжают перемецгивать еще в течение 3 час при температуре кипения. Затем реакционную

civIecb охлаждают, выпавший в результате охлаждения осадок отфильтровывают и:промывают 50 мл ацетона. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и упаривают. Остаток после упа ривания пере <р исталлизовывают из смеси растворителей, .состоящей из четыреххлористого углерода и гептана. Получают метиловый эфир 3,6-диметил-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, т. пл. 101 — 105 С.

В. 3,6-диметил-5-бутирилбензофуран-2-карбоно вую кислоту получают из 3,6-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты взаимодейсввием с хлорангидридом масляной кислоты в среде нитробензола. Полученное соединение после перекристаллизации из смеси растворителей, состоящей из беязола и этилового эфира уксусной кислоты, имеет т.,пл. 185 — 187 С.

Аналогично получаются следующие соединения:

5-(2-метиленбутирял) — бензофуран-2-карбоновая кислота, т. пл. 128 — 129 С;

4-хлор- (2-метиленбутирил) -.индол-2-карбоновая .кислота, т. пл. 191 †1 С; .3,4-дихлор-,5-(2-метиленбутирил) - индол-2карбоновая кислота, т. пл. 210 †2 С;

1-метил - 3,4-дихлор-5-(2-метиленбутирил)индол-2-карбоновая кислота, т. пл. 163 †1 С;

4С

4-метил-5-(2-метиленбутнрил) - бензофуран2-карбоновая кислота, т. пл. 159 †1 С;

4-метил - 5 - (2-метиленс утирпл) - индол-2карбоновая кислота, т. пл. 194 †1 С;

1,4-дигметил-5-(2-метпленбутирил)- индол-2карбоновая,кислота, т. пл. 180 †1" С;

6-метил-5-(2-метиленбутирил)- бензофуран2-карбоновая кислота, т..пл. 141 †1 С;

4,6-,äèìåòèë-5-(2-метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновая кислота, т. пл. 208 †2 С;

4-хлор-5-(2-метиленбутирнл)-бензтиофен-2карболовая кислота, т. пл. 239 †2 С;

6-метил-5-(2-метиленпропионил) - бензофуран-2-карболовая кислота, т. пл. 185 в 186 С;

6 -метил-5-(2-метиленвалероил) - бензофуран-2-карбоновая кислота, т. пл. 160 †1 С;

6-метил-5-(2-метилен-3-метилбутирил)- бензофураи-2-карбоновая кислота, т, пл. 153—

154 С;

6 - метокси-5- (2-метиленпропионил) - бензофурая-2 карбоновая кислота, т. пл. 169—

170 С;

6- метокси-5-(2-метиленбутирил) - бензофуран-2-,карбоновая кислота, т. пл. 153 — 154 С;

6 - этокси-5- (2 -:метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновая кислота, т. пл. 143 — 144 С;

6 - этил-5- (2-метиленбутирил) - бензофуран2-карбоновая кислота, т. пл. 121 †1 С;

6-хлор-5-(2-метиленбутирил) - бензофуран2-карбоповая исло,а, т. пл. 18 †1 С;

4-хлор-5- (2 метиленбутирил) - бензофура н2-карбоновая кислота, т.:пл, 156 — 158 С.

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 где R — низавший алкил; Х вЂ” атом кислорода, серы, имино- или метилиминогруппа;

Y — атом водорода, фтора, хлора, брома или метил и Z, и Z> — атом водорода, фтора, хлора, брома, низшая алкил- или алкоксипр уппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

Zг Х СООТГ где R, Х, Y, Zl и Z2 имеют вышеуказанные значения, R, — низший алкил или бензил и

А — остаток вторичной аминогруппы, подвертают одновременном у отщеплению аминогруппы и омылению сложноэфир ной группы с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.