Способ получения сложных эфиров сульфоксида з-формил-7- ациламино-аз-цефалоспорановой кислоты 12

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

I»>428608

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 24.08.71 (21) 1710701/23-4 (32) Приаритет— (31) (51) М. Кл. C07d 99/24

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР

Il0 делам изобретений и открытий (зз) Опубликовано 15.05.74. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 07.05.75 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Дж. Алан Веббер (C IUA) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

СУЛЬФОКСИДА 3-ФОРМИЛ-7-АЦИЛАМИНО-ЛзЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЪ|

| 2 в,;(сн,) -х-с-c=o

В И

0

BHN

Ф N СНО соон, Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формил-7-ациламиноцефалоспорино в, которые могут найти применение в синтезе цефалоспорановых антибиотиков и в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сложных эфиров 3-формил-7-ациламино-Л -цефалоспорановой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир 3-оксиметил-7-ациламино-Л -цефалоспорановой кислоты подвергают окислению окисляющим агентом, выбранным из группы, содержащей двуокись марганца или трехокись хрома. Продукты выделяют известным способом. 15

Однако полученные соединения очень нестойки, поэтому низок выход и трудно их использовать при проведении химических реакций. Предлагается способ получения более 2О стойких к дейспвию химических реагентов, например оснований, сложных эфиров сульфоксида 3-формил-7-ациламино-Л -цефалоспорановой кислоты общей формулы где К вЂ” алканоилгруппа с 1 — 6 углеродными атомами, ацил, общей формулы в которой т — целое число от 0 до 4, Х вЂ” атом кислорода, серы или простая связь, К, Кз — аминогруппа, защищенная бензилоксикарбонил-или трет-бутоксикарбонилгруппой, или енамин метилацетоацетата, R4 — тиенил, фенил или фенил, замещен.ный галогеном, оисигруппой, метилом, этилом, метоксилом, этоксилом, нитро- или цианогруппой, трифторметилом, причем фенил может иметь один или несколько указанных заместителей, RI — трет- алкил с 5 — 7 углеродными атомами, трет-алкинил с 5 — 7 углеродными атомами, трет-àл кенил с 5 — 7 углеродными атомами, 2,2,2-трихлорэтил, оензил, метоксибензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометил.

Способ заключается в том, что соответствующий сложный эфир сульфоксида 3-оксиметил-7-ациламино-Л -цефалоспорановой кислоты подвергают окислению окисляющим агентом, выбранным из группы, содержащей

428608 трехокпсь хрома, окись марганца, дихлордицианохинолин, перекись никеля. Однако предпочтительно использовать трехокпсь хрома, в водной серной кислоте (Реактив Джонса).

Можно также использовать трехокись хрома в уксусной кислоте или в N,N-диметил-формамиде..Процесс можно осуществлять в интервале от температуры замерзания до 50 С, в почти безводной органической жидкой среде.

При этом целесообразно реакционную смесь взбалтывать или перемешивать, чтобы реакция проходила более полно и за более короткий срок. Для завершения реакции обычно достаточно от 10 мин до 12 час. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1. Трет-бутиловый эфир 1оульфоксида 3-формил-7-феноксиацетамидоЛ -цефалоспорановой кислоты.

В охлаждаемый раствор 800 мг трет-бутилового эфира 1-сульфоксида 3-оксиметил-7феноксиацетамидо-Л -цефалоспорановой кислоты в 200 мл ацетона приливают 3 мл реактива Джонса (26,72 г СгОз, 1ОО мл HzSO4).

После десятиминутного перемеши вания при охлаждении реакционную смесь упаривают до небольшого объема, разбавляют этилацетатом и дважды промывают, насыщенным распвором хлористого натрия, дважды насыщенным раствором бикарооната натрия, затем еще раз раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, а потом фильтруют, упаривают и получают 776 мг соломенно-,желтой пены. Продукт хроматографируют на силикагеле, содержащем 15О/о воды, Элюирование прсводят бензолом с 10О/о этилацетата и.по лучают вещество, кристаллизующееся из эфира, т. пл. 147 †1 . ИК-спектр, УФ-спектр

P max 298 (е = 262 00), 37 5 (с = 7600) ) a ЯМРспектр соответствуют структуре соединения, указанного в заголовке.

Вычислено, /о. С 55,20; Н 5,11; N 6.45.

Найдено, o... .С 55,56; Н 5,37; N 6,18.

Пример 2. Бензгидриловый эфир 1сульфоксида 3-формил-7-",2 - (2"-тиенил) -ацетамидо)-Л -цефалоспорансвой кислоты.

В перемешиваемый при 4 С раствор, содержащий 134 мг бензгидрпловото эфира

1-сульфоксида 3-оксиметил-7-(2 - (2"-тиенил)ацетамидо1-Л -цефалоспорановой кислоты в смеси 40 мл сухого ацетона и 1 мл сухого диметилформамида, приливают 0,28 мл реактива Джонса. Через 1 мин при 4 С реакционную смесь заливают изопропанолом и,выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора поваренной соли, затем отделяют органический слой. Водный слой вновь эистрагируют и объединенные этилацетатные слои промывают насыщеннным .водным раствором поваренной соли, сушат (над сульфатом магния), фильтруют, ynaipmaaror:под вакуумом; получают 2 мг аморфного твердого вещества, которое по своим ЯМР, ИК и УФ-спектрам соответствует продукту, указанному в заголовке. ИК-полосы при 5,6, 5, 6,06 и 6,08 мкм.!

Зо

6О

УФ: Xnrax 310 нм (в 800 0). ЯМР: альдегидный протон при 9,65 6.

Пример 3. Трет-бутиловый эфир 1сульфоксида 7-(2"-трет-бутоксикароониламино) - фенилацетамидо-3 - формил - Л - цефалоспорановой кислоты.

В перемешиваемый при комнатной .температуре ра створ 134 мг трет-бутилового эфира 1-сульфоксида 7-(2"-трет-бутоксикарбониламино) - фенила цетамкдо-3-оисиметил - Лз-цефалоспораноеой кислоты в 20 мл сухого ацетона приливают 0,28 мл реактива Дхконса.

После минутного перемешивания при ко мнатной температуре реакцию прекращают при помощи изопропанола и реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натрия, От.деляют органический слой, а водный слой вновь экстрагируют. Ооъединенные этилацетатные слои промывают насыщенным раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь насыщенным водным .pacrIBopOM поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 133 мг желтого аморфного твердого, вещества, ИК, УФ и ЯМР-спектры подтверждают структуру соединения, указанного в заголовке, ИК-карбонил при

5,6 мкм и широкая полоса от 5,85 до 6,1 мкм.

УФ: Евах = 298 (в= 8400) . ЯМР: альдегидный протон при 9,736.

IH р и м е р 4. Бензгидриловый эфир 1сульфоксида 6-ацетамидо-3-формил-Л - цефалоспорановой кислоты. ,В перемешиваемый при комнатной температуре раствор 420 мг бензгидрилового эфира

1-сульфоксида 7-ацетамидо-3-оксиметил-Л -цефалоспорановой кислоты (полученный растворением при слабом нагревании указанного соединения,в смеси 40 мл сухого ацетона и

20 мл диметилформамида) приливают 1,12 мл реактива Джонса. После десятиминутного перемешивания при комнатной температуре приливают .изопропанол и реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и насыщенного

:водного раствора поваренной соли. Отделяют органический слой, а водный слой вновь экстрагируют. Объединенные этилацетатные слои промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и вно вь насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 336 мг аморфного твердого вещества, ЯМР, ИК и

УФ-спектры соответствуют структуре указанного в заголовке соединения. ИК-карбопилы при 5,6, 5,82, 5,98 и 6,05 мкм. УФ: 3. 338 нм (е= 11,210). ЯМР: альдегидный протон при

9,65 6.

Пример 5. п-Метоксибензиловый эфир 1сульфоксида 3-формил - 7 - феноксиацетамидоЛ -цефалоспорановой кислоты.

В охлажденный, раствор 60 мг и-метоксибензилового эфира 1-сульфоксида 3-оксиме428608 тил-7-феноксиацетамидо — Л - цефалоспорановой кислоты в 20лл ацетона приливают шесть капель реактива Д жонса (26,72 мл трехокиси хрома, 100 ял серной кислоты). После 5 лин на холоду упаривают в ротационном испарителе, приливают этилацетат, органический слой промывают один раз раствором хлористото натрия, дважды раствором бикарбоната натрия, еще раз раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упари вают, получают 56 лг аморфного твердого вещества, ИК, УФ и ЯМР-спектры находятся в соответствии со структурой указанного в заголовке соединения.

Ниже приводятся другие соединения, которые можно получить описанными способами: трет- IcHTHJIQBbIH эфир сульфоксида 3-формил-7-фенилацетамидо-Л - цефалоспорановой кислоты;

2,2,2-трихлорэтиловый эфир оульфоксида

3-формил-7-фенилизопропионамидо-Л - цефалоспорановой кислоты; п-нитробензиловый эфир сульфоксида 3формил-7-фенилкаптоацетамидо - Л - цефалоспорановой кислоты; бензгидриловый эфир сульфоксида 3-формил-7-фенилбутаноиламидо-Л - цефалоспорановой кислоты; п-метоксибензиловый эфир сульфоксида 3формил-7- бензилоксиацетамидо - Л - цефалоспора овой кислоты; фталимидометиловый эфир сульфоксида 3формил - 7 - (4 -.нитрофенилацетамидо) -Л -цефалоспорановой кислоты; сукцинпм.идометиловый эфир сульфоксида

3-формил-7- (3 — хлорфенил-трет-бутаноиламидо) -Л -цефалоспорановой кислоты; бензгидриловый "-ф р сульфоксида 3-формил-7-(3-а - (оензилоксикарбониламино) -а- (3 оксифенил) -ацетамидо)-Л вЂ” цефалоспорановой кислоты; трет-бутиловый эфир сульфоксида 3формил-7-(Р-а- (трет-оутоксикарбониламино) а-фенилацетамидо)-b, -цефалоспорановой кислоты; бензгидриловыf(эфир сульфоксида 3-формил-7-гексаноиламидо-Л - цефалоспорановой кислоты;

2,2,2-трихлорэтиловый эфир сульфоксида

3-формил-7- (4 -цианофенилацетамидо) - Л -цефалоспсрановой кислоты; трет-пептиловый эфир сульфоисида 3-формил-7 - (4 - трифторметилфеноксиацетамидо)Л -цефалоспорановой кислоты; трет-гексиловый эфир сульфоксида 3-формил-6- (3 -метоксифепилпропио :ÿ"мидо) - Л -цефалоспорановой кислоты; п-нитробензиловый эфир сульфоксида 3формил-7-(3 -оксифенилацетамидо) — Лз-цефалоспорановой кислоты; трет-бутиловый эфир сульфоксида З-.формил-7-(2 - (2"-метоксикарбонил-1 - метилвиниламино) - 2 -,фенилацетамидо)-Л -цефалоспорановой кислоты.

5 (Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров сульфоксида 3 - формил-7-ациламино-Л -цефа1О лоспорановой кислоты общей формулы

О

Ф N Сно

СООВ, 20 где R — алканоил с 1 — 6 углеродными атомами, ацил обшей формулы

P — - (CH ) — Х вЂ” С-C=O

2 3 где m — целое число от 0 до 4.

Х вЂ” атом кислорода, серы .или простая связь, Rg, Rg — аминогрулпа, защищенная бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, или енамин метилацетоацетата, R4 — тиенил, фенил или фенил, замещенный галогеном, оксигруппой, метилом, этилом, метоксилом, этоксилом, нитро-, цианогруппой, трифторметилом, причем фенил может быть замешен одним илп несколькими указанными заместителями, R> — трет-алкил, трет-алкинил, трет-алке40 нил, которые содержат от 5 до 7 углеродных атомов, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, метоксибензил, фенацил, фталимпдометил, сукциним идо метил, отличающийся тем, что сложный эфир сульфоксида 3-оксиметил-7-ациламиноцефало45 спорановой кислоты подвергают окислению окисляющим агентом, .выоранным из группы, содержащей трехокись «рома, окись марганца, дихлордицианохинолин, перекись никеля, с последующим, выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличаюи„ийся тем, что окисление ведут в почти безводной жидкой органической среде.

3. Способ го пп. 1 и 2, отличающийся тем, что окисление ведут в интервале от температуры кристаллизации смеси до 50 С.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что окислителем служит трехокись хрома в водном растворе серной кислоты.